Актуальность темы
«Гнойная фармакология» является малоизученной областью клинической фармации и клинической фармакологии. В частности, на фармацевтическом рынке отсутствуют лекарственные препараты, созданные исключительно для введения в гнойные среды твердых, мягких и жидких тканей, поэтому в гнойные полости вводятся те же лекарственные средства, что и в вену (Д.А. Харкевич, 2005; М. Д. Машковский, 2000; КБ. Михайлов, 2003). Закономерности локальной фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств в гнойной среде не привлекают должного внимания фармакологов и остаются нераскрытыми. В частности, до сих пор отсутствуют систематизированные представления о локальной фармкокинетике лекарственных средств в гнойных полостях с учетом таких физико-химических факторов взаимодействия, как объем, форма, пространственное расположение, температурный режим, вязкость, плотность, кислотность, осмотичность и поверхностная активность (В.Г. Кукес, 1999; АЛ. Ураков, 1997).
В связи с этим санация гнойных полостей проводится хирургами с применением обычных антисептических и химиотерапевтических средств без научно обоснованного учета физико-химических факторов их взаимодействия с гнойной средой и закономерностей «гнойной фармакокинетики». Тем не менее, именно качественные и количественные характеристики лекарственных препаратов определенных серий и производителей оказывают наиболее существенное влияние на их местную фармакокинетику и фармакодинамику при инъекции в подкожно-жировую и паранефральную клетчатку (Т.Н. Стрелкова, 2005; В. В. Ватулин, 2006), в спиномозговую, синовиальную, коньюнктивальную жидкости и кровь (АЛ. Ураков и соавт., 2004; Н. С. Стрелков и соавт., 2004). В связи с этим, исследование роли физико-химических факторов локального взаимодействия лекарственных средств с гнойной средой представляется актуальным и перспективным.
Цель работы. Выявление физико-химических факторов повышения эффективности и безопасности локального лекарственного инфильтрирования гнойных сред, разработка способов предотвращения и лечения гнойных абсцессов.
Задачи работы:
1. Изучить перечень лекарственных средств и физико-химические факторы взаимодействия, используемые при санации гнойных полостей.
2. Изучить влияние гравитации, температуры, величины объема, вязкости, кислотности (щелочности), поверхностной активности и плотности растворов лекарственных средств на процессы инфильтрирования мягких и жидких коллоидных тканей.
3. Изучить роль специфических и неспецифических постинъекционных повреждающих факторов препаратов кальция и разработать способ предотвращения постинъекционного некроза подкожно-жировой клетчатки.
4. Разработать способы лечения панариция и эмпиемы плевры.
Научная новизна результатов. Показано, что качество применяемых в детской хирургической практике растворов анестезирующих, антисептических и химиотерапевтических лекарственных средств для санации гнойных полостей не соответствует задаче эффективного инфильтрирования и удаления гнойных тканей. Выявлено, что диапазон физико-химических показателей качества используемых растворов лекарственных средств не отличается от диапазона физико-химических показателей качества растворов, вводимых в вену или в мышцу, а выбор и назначение препаратов производится хирургами без учета физико-химических показателей качества лекарств разных серий и производителей. Обнаружено отсутствие контроля продолжительности ишемии и постинъекционного медикаментозного инфильтрирования мягких тканей пальца при панариции.
В модельных условиях исследована роль неспецифических факторов взаимодействия анестезирующих, антисептических и химиотераевтических лекарственных средств с гнойными средами. Показана ведущая роль величины объема, температурного режима, гидродинамики, щелочности и поверхностной активности растворов лекарственных средств, а также формы, размеров полостей и их пространственного расположения в медикаментозном инфильтрировании гнойной среды и промывании полости от гноя.
Разработан способ медикаментозной инфильтрации пальца при панариции и способ лечения эмпиемы плевры.
В экспериментальных исследованиях на 2-х месячных поросятах, в исследования in vitro с изолированными сегментами подкожно-жировой клетчатки пациентов изучена роль специфических и неспецифических постинъекционных повреждающих факторов растворов некоторых лекарственных средств. Показано, что постинъекционный некроз клетчатки, возникающий при подкожных инъекциях растворов 10% кальция хлорида и 10% кальция глюконата, обусловлен ведущей патологической ролыо специфического фактора, а именно — повреждающей ролыо избытка л I катионов кальция (Са). Установлено, что своевременная и полная инактивация катионов кальция в клетчатке путем введения антидотов кальция, химически связывающих Са2+ с образованием нерастворимых солей, полностью предотвращает развитие постинъекционного некроза клетчатки, вызываемого подкожной инъекцией препаратов кальция.
Разработан способ предотвращения постинъекционного некроза тканей, вызываемого ошибочным введением препаратов кальция в подкожно-жировую клетчатку. Способ основан на моментальном обкалывании медикаментозного инфильтрата раствором натрия лимоннокислого.
Научно-практическая ценность работы и реализация результатов исследования. Тема диссертации является составной частью плана научно-исследовательской работы кафедры хирургических болезней детского возраста и кафедры общей и клинической фармакологии ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию с 12 октября 2004 года.
Выявление закономерностей местного инфильтрирования мягких и жидких коллоидных тканей растворами лекарственных средств с определенными показателями объема, температуры, щелочности, поверхностной активности позволило оценить практическую значимость физико-химических показателей качества лекарств, применяемых для санации гнойных полостей и предложить для эффективного промывания гнойных полостей раствор эуфиллина в роли антисептика, обладающего выраженными моющими свойствами.
Изучены закономерности медикаментозного инфильтрирования мягких тканей пальцев кисти взрослых и детей в норме и при панариции с учетом объемов растворов лекарственных средств и пальцев. Предложен вариант расчета доз растворов лекарственных средств, предназначенных для инфильтрирования мягких тканей пальца при панариции с учетом разницы объемов воспаленного и здорового пальцев обоих кистей. Для определения величины объема пальца предложен метод определения объема вытесненной воды при погружении пальца в наполненную водой мерную пробирку.
Обнаружено, что постинъекционный некроз подкожно-жировой клетчатки, возникающий при ошибочном введении в нее препаратов кальция, обусловлен специфической патологической ролыо катионов кальция, своевременная инактивация которых антидотами типа цитрата натрия предотвращает развитие некроза.
Внедрение в практику. Результаты исследований внедрены в процесс обучения студентов и врачей на кафедре хирургических болезней детского возраста и на кафедре общей и клинической фармакологии Ижевской государственной медицинской академии, используются в практической деятельности врачами ГУЗ «Республиканская детская клиническая больница УР», а также легли в основу 3-х заявок на изобретения: «Способ лечения эмпиемы плевры» (Заявка на выдачу патента РФ № 2 005 136 756/041028), «Способ медикаментозной инфильрации пальца» (Решение о выдаче патента на изобретение от 07 февраля 2007 года по заявке № 2 005 136 758/14 (41 030) и «Способ экспертизы качества лекарств» (Решение о выдаче патента на изобретение от 23 января 2007 года по заявке № 2 005 125 684/15(28 854).
Основные положении, выносимые на защиту:
1. Местное действие на подкожно жировую клетчатку растворов 10% кальция глюконата и 10% кальция хлорида при подкожных инъекциях проявляется воспалением, трансформирующимся в постинъекционный некроз, природа возникновения которого обусловлена повреждающим действием катионов кальция, поскольку своевременная инактивация катионов кальция путем перевода растворимых солей кальция в нерастворимые соли лишает препараты кальция некротизирующей активности при подкожных инъекциях.
2. Дозирование раствора лекарственного средства, применяемого для медикаментозного инфильтрирования пальца кисти при панариции, следует производить с учетом величин объемов больного и аналогичного здорового пальцев, исключая чрезмерное инфильтрирование пальца.
3. Дренирование гнойных полостей подогретыми до 42 °C щелочными и поверхностно активными растворами лекарственных средств, дополняемое контролируемым перемешиванием содержимого полости и изменением расположения ее в пространстве в процессе промывания, осуществляемого вплоть до вытекания из полости «чистого раствора», повышает эффективность промывания гнойных полостей.
Апробация работы.
Результаты работы и основные положения диссертации доложены на 1-й конференции «Качественное использование лекарств и фармаконадзор» (Казань, 12 — 14 отября 2005 г.) — «Новая технологическая платформа биомедицинских исследований (Биология, здравоохранение, фармация)» (Ростов-на-Дону, 16−17 октября 2006 г.).
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 7 работ, подано 3 заявки на выдачу патентов РФ на изобретения.
Структура и объем работы.
Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста, иллюстрирована 13 рисунками, 2 фотографиями и 12 таблицами, включает в себя обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение полученных результатов, заключение, выводы, практические рекомендации и список использованной литературы, представленный 217 источником, в том числе 108 зарубежными.
9. ВЫВОДЫ.
1. При подкожной инъекции 0,1−1 мл раствора 10% кальция хлорида или 10% кальция глюконата образуется подкожный инфильтрат, который через 1- 4 минуты воспаляется, а кожа над инфильтратом приобретает сначала ярко красное, затем багрово-синюшное окрашивание с красной каемкой по периферической окружности. Через сутки в пределах воспаленного участка образуется постинъекционный некроз.
2. Обкалывание области подкожного инфильтрата, образованного инъекцией препарата кальция, раствором 0,9% натрия хлорида или 0,25% новокаина, используемых в объеме 5−10 мл, не предотвращает развитие постинъекционного некроза и абсцесса.
3. Моментальное или краткосрочное (на протяжении первых 3 минут) обкалывание области подкожного инфильтрата, образованного инъекцией препарата кальция, пятикратным объемом раствора 5% натрия лимоннокислого предотвращает развитие постинъекционного некроза. Обкалывание пятикратным объемом раствора 5% лимоннокислого натрия области медикаментозного инфильтрата после того, как кожа над ним приобретает синюшно-багровое окрашивание, не предотвращает развитие постинъекционого некроза.
4. Медикаментозное инфильтрирование пальца кисти при панариции производится без учета таких физико-химических факторов взаимодействия, как величина объема, температурный режим, кислотность и осмотичность. Состояние мягких тканей пальца после медикаментозного инфильтрирования не контролируется.
5. «Слепое» введение с помощью одной или двух дренажных трубок и шприца в неподвижную и непрозрачную модельную полость, наполненную вязкой коллоидной средой, 400 — 1000 мл таких растворов, как 0,5% диоксидина, 0,5% фурациллина, 0,12% натрия гипохлорита, 0,9% натрия хлорида или раствора калия перманганата слабо-розового цвета при температурном режиме 24 — 26 °C, кислотности ниже величины рН 7,4 и осмотичности ниже 300 мОсм/л воды не обеспечивает полное удаление вязкой коллоидной среды из полости при однои многократном «промывании».
6. Визуализация содержимого модельной полости с вязкой коллоидной средой за счет выполнения стенок из прозрачного материала, введение в нее при температуре 42 °C 200 — 500 мл раствора 2,4% или 24% эуфиллина с показателем рН более 9,0, с осмотической активностью более 500 мОсм/л воды, а также введение в полость запаянного в стекло металлического стержня и подведение под емкость магнитной мешалки для контролируемого на глаз перемешивания содержимого при одновременном изменении положения емкости над мешалкой позволяет удалить вязкую коллоидную среду при однократном промывании.
10. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1. Для эффективного лечения эмпиемы плевры методом дренирования плевральной полости следует вводить в нее теплые щелочные поверхностно-активные вещества (например раствор 24% эуфиллина) с температурой, не превышающей 42 °C, и запаянный в стекло металлический стержень от магнитной мешалки, положение которой изменяют для равномерного перемещения металлического стержня по всей полости под контролем УЗИ вплоть до появления из выходного отверстия чистого раствора.
2. Для эффективной и безопасной медикаментозной инфильтрации пальца при панариции следует предварительно определить объемы больного и соответствующего (одноименного) здорового пальца, а лекарственное средство ввести в объеме, который бы обеспечивал увеличение объема больного пальца не более, чем на 80% по сравнению с объемом одноименного пальца здоровой кисти. Причем, лекарственное средство должно содержаться в этом объеме в дозе, необходимой для достижения требуемого фармакологического эффекта.
3. Для эффективного предотвращения постинъекционного некроза подкожно-жировой клетчатки при ошибочной инъекции препаратов кальция следует моментально обколоть область инфильтрата пятикратным объемом раствора 5% лимоннокислого натрия.
4. Появление багрово-синюшного окрашивания кожи над постинъекционным медикаментозным инфильтратом, образованным инъекцией препаратов кальция, может рассматриваться в роли индикатора наступления стадии необратимого постинъекционного воспаления, ведущего к некрозу.
