Стандартизация и контроль качества митоксантрона гидрохлорида
Диссертация
Митоксантрона гидрохлорид — современный противоопухолевый препарат, широко применяемый в онкологической практике. Митоксантрон является синтетическим аналогом антрациклиновых антибиотиков, наиболее эффективных цитостатических препаратов-интеркалаторов. Препарат обладает сходной с антрациклинами терапевтической активностью, практически не проявляет свойственной им кардиотоксичности. Митоксантрона… Читать ещё >
Содержание
- Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
- 1. 1. Синтез митоксантрона гидрохлорида
- 1. 2. Связь между химической структурой и фармакологической активностью митоксантрона
- 1. 3. Физико-химические свойства митоксантрона гидрохлорида
- 1. 4. Методы анализа препарата
- 1. 4. 1. Оптические методы анализа
- 1. 4. 1. 1. Спектрофотометрия в УФ- и видимой частях спектра
- 1. 4. 1. 2. Инфракрасная (ИК-) спектроскопия
- 1. 4. 1. 3. Спектроскопия комбинационного рассеяния рамановская спектроскопия)
- 1. 4. 2. Анализ митоксантрона методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ)
- 1. 4. 3. Фармакопейные методы анализа митоксантрона гидрохлорида
- 1. 4. 1. Оптические методы анализа
- 2. 1. Исследование ИК-спектров митоксантрона гидрохлорида
- 2. 2. Спектрофотометрический анализ митоксантрона гидрохлорида
- 2. 2. 1. Исследование поглощения водных растворов в видимой и
- 2. 2. 2. Изучение характера подчинения водных и водно-спиртовых растворов митоксантрона гидрохлорида закону Бугера-Ламберта-Бера
- 2. 2. 2. 1. Исследование водных растворов митоксантрона гидрохлорида
- 2. 2. 2. 2. Исследование растворов митоксантрона гидрохлорида, содержащих поверхностно-активные вещества (ПАВ)
- 2. 2. 2. 3. Оптические свойства водно-спиртовых растворов митоксантрона гидрохлорида
- 2. 2. 2. 4. Количественный анализ лекарственной формы методом спектрофотометрии
- 2. 2. 3. Определение прозрачности лекарственной формы
- Глава 3. АНАЛИЗ ЧИСТОТЫ СУБСТАНЦИИ МИТОКСАНТРОНА ГИДРОХЛОРИДА ХРОМАТОГРАФИЧЕСКИМИ МЕТОДАМИ
- 3. 1. 1. Разработка методики контроля чистоты препарата
- 3. 1. 2. Методики аналитического контроля технологического процесса на стадиях синтеза митоксантрона гидрохлорида
- 3. 2. 1. Анализ митоксантрона гидрохлорида методом ВЭЖХ в обращенно-фазовом режиме
- 3. 2. 2. Анализ митоксантрона гидрохлорида методом ион-парной
- 4. 1. Разработка методики титриметрического определения митоксантрона гидрохлорида в среде протогенных растворителей
- 4. 2. Количественное определение митоксантрона гидрохлорида методом обратного титрования в неводных средах
- 4. 3. Оценка результатов титриметрического анализа с использованием линейной зависимости результата определения от навески препарата
- 4. 4. Сравнение прямого и обратного метода определения митоксантрона гидрохлорида в субстанции
- 5. 1. Качественная реакция на митоксантрона гидрохлорид
- 5. 2. Полярографический анализ митоксантрона гидрохлорида
- Ph. Eur.4 European Pharmacopoeia (Европейская фармакопея, 4-е изд.)
Список литературы
- Алексеев В. Н. Качественный анализ.- М.: Мир.- 1988.- 592с.
- Алексеев В. Н. Количественный анализ. 2-е изд.- М.: Мир, 1984 — 519 с.
- Арзамасцев А.П., Багирова В. Л., Садчикова Н. П. Основные аспекты совершенствования фармакопейного анализа// Химико-фармацевтический журнал.-2000.-Том 34, № 11.- С.47−48.
- Арзамасцев А.П., Зембатова С. Е. Производные антрахинона в онкологической практике // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2001.- № 4.- С. 19−22.
- Бабаян С., Карапетян Л., Казарян 3. и др. Особенности плавления комплексов ДНК с митоксантроном при малых концентрациях // Биофизика. 1997.- т.42, № 2.- С. 367−371.
- Бабаян С., Казарян 3., Аветисян М. и др. Исследование взаимодействия противоопухолевых соединений митоксантрона и аметантрона с ДНК по характеру изменения спектра кругового дихроизма // Биофизика.-1999.-т.43, № 3 С. 422−426.
- Баранов В.И., Грибов Л. А. О возможности анализа вещества методами спектроскопии в ультрафиолетовой и видимой областях без использования образцов стандартного состава // Журнал аналитической химии. 1999.- т.54, № 4.- С.350−358.
- Баранова О.Ю., Волкова М. А. Возможности современной терапии острых нелимфобластных лейкозов взрослых // Русский медицинский журнал- 2001.- т. 9, N 22
- Берштейн И .Я., Каминский Ю. Л. Спектрофотометрический анализ в органической химии.- 2-е изд., перераб. и доп. Л.: Химия.-1986.- 200с.
- Бонд A.M. Полярографические методы в аналитической химии.: Пер. с англ.- М.: Химия.-1983.-328С.
- Браун Д., Флойд А., Сейнзбери М. Спектроскопия органических веществ: Пер. с англ.- М.: Мир.-1992.-300с.
- Вилков Л.В., Пентин Ю. Физические методы исследования в химии. М.: Химия.- 1987 г.
- Высокоэффективная тонкослойная хроматография./ Под ред. Березкина В. Г.: Пер. с англ.- М.: Мир.-1979.- 245с.
- Гойзман М.С., Арзамасцев А. П., Попов С. И., Зембатова С. Е. Количественный анализ противоопухолевого препарата митоксантрона гидрохлорида // Материалы II Российской конференции молодых ученых России. 2001.- Т.2.- Москва.- С.262−264.
- Гойзман М.С., Иванова И. П., Граник Е.М.и др. Модифицированный способ оценки результатов количественного определения лекарственных средств объемными методами // Химико-фармацевтический журнал. -1988.- т.22, № 12.- С.1497−1500.
- Гойзман М.С., Колесов С. В. // Аналитические методы контроля при разработке и производстве синтетических лекарственных препаратов.- М., 1985.- С. 63−69.
- Гордон П. Органическая химия красителей- Пер. с англ. Ю. М. Славина-Мирского- Под ред. Г. Н. Ворожцова, М.: Мир, 1987 344 с.
- Горелик М.В. Химия антрахинонов и их производных.- М.: Химия.-1983.-296 с.
- Государственная фармакопея СССР: Вып.1 Общие методы анализа / МЗ СССР.- 11-е изд., М.: Медицина, 1987.- 336с.
- Грасселли Дж., Снейвили М., Балкин Б. Применение спектроскопии комбинационного рассеяния в химии: Пер. с англ.- М.: Мир, 1984 304с.
- Грицков А. Фотометрия, спектрофотометрия и колориметрия / Александър Грицков, — София: Унив. изд-во «Св. Кл. Охридски».- 2000.- с
- Грушка Э., Йенсен Э., Хатиб С. и др. Количественный анализ хроматографическими методами./ Перевод с англ. А. В. Родионова и др.- Под ред. В. Г. Березкина, — М.: Мир, 1990 319 с
- Дёрффель К. Статистика в аналитической химии: Пер. с англ.- М.: Мир.-1994.-С.175−214.
- Евстигнеев М.П., Веселков Д. А., Дымант Л. Н. др. 'Н ЯМР анализ гетероассоциации кофеина с антибиотиком митоксантроном в водном растворе 2001.- т.42, N 5.- С. 928−936.
- Евтушенко М.Ю., Зайцев Б. Е., Иванов В. М. Современные тенденции развития количественного анализа по кислород- и азотсодержащим функциональным группам органических соединений // Журнал аналитической химии. -1999.- т.54, №. 4.- С. 342−349.
- Зембатова С.Е., Гойзман М.С.Оптические свойства водных и водно-спиртовых растворов митоксантрона гидрохлорида // Фармация.- 2002.- N 5.- с.5−7.
- И 42−2-82 «Временная инструкция по проведению работ с целью определения сроков годности лексредств на основе метода „ускоренного старения“ при повышенной температуре».
- Кирхнер Ю. Тонкослойная хроматография, пер. с англ., М.: Мир.- 1981.- с. 342 с.
- Количественный анализ хроматографическими методами / Под ред. Э. Кэц: Пер с англ.- М.:Мир.-1990.- 320 С.
- Коптюг В.А. Атлас спектров ароматических и гетероциклических соединений / Вып. 16: Спектры поглощения антрахинонов в инфракрасной, УФ- и видимой областях.- Новосибирск: ИОХ- НИЦ МС, 1978.- 162 с.
- Коренман И.М. Методы количественного химического анализа.- М.: Химия.-1989.-124с.
- Курдюмова Т. Н. Химия антрахинона и его производных М.: НИИТЭ хим., 1981 -39 е., 20 см.
- Лебедев А.В.,. Иванова М. В, Красновид Н. И. и др. Кислотные свойства и взаимодействие с супероксид анион-радикалом эхинохрома и его структурных аналогов //Вопросы медицинской химии .-1999.- N 2.- с. 7−10
- Литвинова А.А., Ляхов.С. А. Синтез и фармакологические свойства новых аминоациламиноантрахинонов //Химико-фармацевтический журнал.-1998.-№ 1.- С.14−17.
- Майрановский С.Г., Страдынь Я. П., Безуглый В. Д. Полярография в органической химии,— М.: Химия.- 1975.- 478с.
- Митоксантрона гидрохлорид.- НД 42−2059−01
- Митоксантрона гидрохлорид.- НД 42−11 483−01
- Музычкина Р.А. Природные антрахиноны. Биологические и физико-химические свойства.- М.-.ФАЗИС.-1998.- 864С.
- ОСТ 42−2-72. Средства лекарственные. Порядок установления сроков годности.
- ОСТ 91 500.05.001−00. Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения.
- Порядок разработки, согласования и утверждения нормативной документации на лекарственные средства и лекарственное растительное сырье. ОСТ 42−506−96.- М., 1996.- 49с.
- РД 42−501−98 «Инструкция по контролю на механические включения инъекционных лекарственных средств».
- Рубинов А., Б. А. Бушук, А. П. Ступак. Самоассоциация молекул спиртов и кинетика образования водородной связи между фотовозбужденными молекулами красителя и спиртовым растворителем, Минск: ИФ, 1990 -30 с.
- Салихджанова Р., Гинзбург Г. Полярографы и их эксплуатация в практическом анализе и исследованиях.- М., 1988.- 187с.
- Сиггиа С., Ханна Дж. Г. Количественный органический анализ по функциональным группам: Пер. с англ.- М.: Химия.-1983.-671 с.
- Смит А. Прикладная инфракрасная спектроскопия: Пер. с англ., М.: Мир.-1982.- 421 с.
- Сычев С. Н. Методы совершенствования хроматографических систем и механизмы удерживания в ВЭЖХ / Орел: ГТУ, 2000 211с.
- Ташута Г. Органические красители антрахинонового ряда, модифицированные поверхностно-активными веществами, как спектрофотометрические реагенты на ванадий (IV): Автореф. дис. канд. хим. наук: Казахский гос. ун-т им. С. М. Кирова Алма-Ата, 1990 20 с.
- Файн В. Я. Электронные спектры поглощения и строение 9,10-антрахинонов / Центр фотохимии РАН М.: Наука.- 2002. — 1080с.
- Файн В.Я. 9,10-антрахиноны и их применение.- М.: Центр фотохимии РАН.-1999.- 92с.
- Хроматография в тонких слоях./ Под ред. Э. Шталя: Пер. с нем. М.: Мир.-1965.- 508с.
- Чеботарев В. К. Прогнозирование в титриметрических методах анализа с использованием реакций комплексообразования и осаждения: Монография.- Барнаул: Изд-во Алт. гос. ун-та.- 1999- 110 с.
- Шаршунова М., Шварц В., Михалец Ч. Тонкослойная хроматография в фармации и клинической биохимии, перевод со словац.: М., 1980.- 256с.
- Adlakha-Hutcheon G., Bally M. В., Shew C. R., et al. Controlled destabilization of a liposomal drug delivery system enhances mitoxantrone antitumor activity // National Biotechnology.- 1999. Vol. 12, N 8 — P. 775 778.
- Alexiou C., Arnold W., Hulin P., et al. Magnetic mitoxantrone nanoparticle detection by histology, X-ray and MRI after magnetic tumor targeting // Journal of Magnetism and Magnetic Materials.- 2001.- Vol.225.- P. l 87−193.
- Andersson B.S., Eksborg S, Vidal R.F. et al. Anthraquinones-induced cell injury: acute toxicy of carminomycin, epirubicin, idarubicin and mitoxantrone in isolated cardiomyocytes // Toxicology.- 1999.- Vol.135, N 1. P. l 1−20.
- Anti-neoplastic 1,4-bis-(substituted aminoalkyl amino)-anthraquinones.- US Pat 4,310,666, РЖХ 20 048,-1982.
- Baginski M., Polucci P., Antonini I. et al. Binding free energy of selected anticancer compounds to DNA — theoretical calculations //Journal of Molecular Modelling.- 2002.- Vol.8.- P.24−32.
- Barek J., Beranova J., Fogg A. Polarografic and voltammetric determination of Ostacetate Blue P3R // Analytica Chemica Acta. 1997. — Vol. 356. — P.231−237.
- Bellosillo В., Colomer D., Pons G. Mitoxantrone, a topoisomerase inhibitor, induces apoptosis of B-chronic lymphocytic leukaemia cells // British Journal of Haematology. -1998. Vol.100, N 1.- P. 142−146.
- Blanz J, Mewes K., Ehningere G et al Evidence for oxidative activation of mitoxantrone in human, pig, and rat// Drug Metabolism and Dispostition: The Biological Fate of Chemicals.- 1991.- Vol.19.- P.871- 880.
- Bosanquet A.G. Stability of solutions of antineoplastic agents during preparation and storage for in vitro assays. Assay methods, adriamicin and other antitumour antibiotics // Cancer Chemotherapy and Pharmacology.-1986.-Vol.17, N 1.- P. l-10.
- Brett A., Macedo Т., Raimundo D. Voltammetric behaviour of mitoxantrone at a DNA-biosensor // Biosensors and Bioelectronics. 1998.- Vol.13.- P.861−867.
- British Pharmacopoeia. -London.-2002. P.908−910.
- Briick Т., Harvey P. Oxidation of mitoxantrone by lactoperoxidase //Biochimica etBiophysica Acta.-2003.-Vol. 1649.-P. 154- 163.
- Chao Y.C., Lin S.M. Dyeing of wool-polyester blends with carboxyanthraquinoid disperse dyes // Dyes and Pigments.- 1998.- Vol. 37, N 4.- P. 357−371.
- Charlesworth P. Mitoxantrone, a novel antitumor agent // New sensitizers for photodynamic therapy: a photophysical study, Chapter 3.- 1997.- p.80−101
- Choi K., Sinkule J., Han D. et al. High-performance liquid chromatographic assay for mitoxantrone in plasma using electrochemical detection // Journal of Chromatography.- 1987.- Vol.420, N 1.- P. 81−88.
- Cortina Villar J., Costa-Garcia A., Tunon-Blanco P. Determination of mitoxantrone by flow injection analysis using an amperometric detector // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis.-1992.- Vol.10, N 4.- P. 263−267.
- Cristofanilli M., Holmes F. A., Esparza L. et al. Phase I/II trial of high dose mitoxantrone in metastatic breast cancer: the M. D. Anderson Cancer Center experience // Breast Cancer Research and Treatment, -Vol. 54, N 3.-1999. P. 225−233.
- Cursiefen S., Flachenecker P., Rieckmann K.V. et al. Mitoxantron (Novantron) zur Therapie der schwer verlaufenden multiplen Sklerose // Nervenarzt.- 1999.-Vol. 70.- P.723−731.
- Cursiefen S., Flachenecker PP., Toyka K. et al. Escalating immunotherapy with mitoxantrone in patients with very active relapsing remitting or progressive multiple sclerosis // European neurology.- 2000.-Vol. 43, N 3.-P.186−187.
- Czejka MJ., Georgopoulos A. Mitoxantrone determination using high-performance liquid chromatography: improved sensitivity by loop-column injection for dual-dose pharmacokinetic studies // Journal of Chromatography.-1988.- Vol. 425, N 2.- P.429−434.
- Davies D. B., Veselkov D. A., Evstigneev M. P. et al. Self-association of the antitumour agent novatrone (mitoxantrone) and its hetero-association with caffeine.// Journal of Chemical Society, Perkin Trans. -2001.- Vol. 2, N l.-P.-61−67.
- De Isabella PP., Capranico G., Palumbo M. Sequence selectivity of topoisomerase II DNA cleavage stimulated by mitoxantrone derivatives: relationships to drug DNA binding and cellular effects // Molecular Pharmacology. -Vol.43, N 5.-1993.- P. 715−721.
- Duan Y., Yu B. and Zhang Z. Preparation of long circulating mitoxantrone liposomes and its pharmacokinetics //Yao Xue Xue Bao.- 2002.- Vol. 37, N.6.-P. 465−468.
- Dzieduszycka M., Stefanska B. New N-amino acid derivatives of daunorubicin. //Farmaco, Ed.sc.- 1986.-Vol.42, N.3.-p.219−226.
- Ehninger G, Schuler U, Proksch B. et al. Pharmacokinetics and metabolism of mitoxantrone // Clinical Pharmacokinetics.- 1990.- Vol.18, N 5.- P.365−380
- Ehninger, G.- Blanz, J.- Freund, S. et al. Synthesis and structural elucidation of biliary excreted thioether derivatives of mitoxantrone // Xenobiotica.- 1994.-Vol. 24, N3.- P. 199−120
- Ehrenberger F. Quantitative organische Elementaranalyse. Analysenmethoden zur Bestimmung der Elemente im Makro-, Mikro- u. Spurenbereich in organischer u. anorganischer.- Matrix Friedrich Ehrenberger — Weinheim etc.: VCH, Cop. 1991 XXI, 863 s.
- Eisenhardt I. Polarographie und Voltammetrie.- Weinheim: VCH .-1991.- 130 s.
- European Pharmacopoeia.- 2002.-s.1011−1013.
- Farres M. Т., de Baere Т., Lagrange C., et al. Percutaneous mitoxantrone injection for primary and secondary liver tumors: preliminary results // Cardiovasulcar Intervention and Radiology.- 1998.-Vol. 21, N 5. P. 399−403.
- Faulds D, Balfour J. A, Chrisp P et al. Mitoxantrone. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in the chemotherapy of cancer // Drugs.-1991.- Vol. 41.- P. 400−449.
- Feldman E. High-dose mitoxantrone in acute leukaemia: New York Medical College experience // European Journal of Cancer Care.- 1997.-Vol.6, 4 Suppl.-P.27−32.
- Feofanov A., Charonov S., Fleury F. et al. Confocal spectral imaging analysis of intracellular interactions of mitoxantrone at different phases of the cell cycle // Anticancer research. -1999.-Vol.19, N 6.- P.5341−5348.
- Ficarra R., Ficarra PP., Calabro M.L. et al. A novel HPLC method for the determination of mitoxantrone in pharmaceutical formulations // Bollettino Chimico Farmaceutico.- 1992. -Vol.131, N 11.- P. 419−423.
- Fijalek Z, Snycerski A. Polarographic and absorptive stripping voltammetric determination of mitoxantrone, emodin and chrysarobin using mercury and glassy carbon electrodes // Acta Polonica Pharmaceutical1994.- Vol. 51, N1.-P.l-5.
- Fry D.W. Biochemical pharmacology of anthracenediones and anthrapyrazoles // Pharmacology and Therapeutics.- 1991.- Vol.52.- P. 109−125
- Gaponenko S. V., Gaiduk A. A., Kulakovich O. S. et al. Raman Scattering Enhancement using Crystallographic Surface of a Colloidal Crystal // JETP Letters, Vol. 74, No. 6,2001, pp. 309−311.
- Gatto В., Zagotto G., Sissi С et al. Peptidyl anthraquinones as potential antineoplastic drugs: synthesis, DNA binding, redox cycling, and biological activity // Journal of Medical Chemistry.- 1996. Vol.39, N 16. — P.3114−3122.
- Gebhardt B. Uber den einfluB zytostatischer Arzneimittel auf immunokompetente Zellen // Parmazie.- 1995.- Vol.50, N 1.- S.4−10.
- Gexin W. Acute Effects of Mitoxantrone on the Electromechanical Properties of Ventricular Myocardium//Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades im Fachbereich Chemieder Universitat Hamburg .- Hamburg 2000.- 82 p.
- Golab J., Zagozdron r, Kosar К et al. Potentiated anti-tumor effectiveness of combined therapy with interleukin-12 and mitoxantrone of L1210 leukemia in vivo // Oncological report.- 2000.- Vol.7, N 1.- P. 1777−1781.
- Golabi S., Hassan-Zadeh -Vol. Polarografic determination of mitoxantrone in pharmaceutical preparations and biological media // Talanta.- 1996.-Vol.43.-P.397−406.
- Gorich J., Tomszak R ., Gabelman A. et al. Intraarterielle Chemotherapie bei Mammakarzinom // Radiologic.-1999. Vol.39, N 9.- P.790−794.
- Guo P., Ye-L., Wu C., Li Z. et al. Determination of antitumour drug mitoxantrone in plasma using HPLC column switching technique // Yao-Hsueh-Hsueh-Pao.-1991.- Vol.26, N 5.- P. 367−370.
- Hazlerhurst L.A., Krapcho A. P, Hacker M. Correlation of DNA reactivity and cytotoxicy of a new class of anticancer agents: aza-anthracenediones // Cancer Letters.- 1995.-Vol.91, N l.-P.l 15−124.
- Hongfei W., Erbing H., Ping Y. The polarographic and voltammetric behaviour of the copper (II) mitoxantrone complex and its analytical application // Talanta.- 1995.- Vol.42.- P.1519−1524.
- Hongfei W., Pin Y., Yanni T. et al Experimental Antitumor Activity of the Ce (IV)-Mitoxantrone Complex and Its Interaction with Deoxyribonucleic Acid // Journal of Inorganic Biochemistry.- 1997.- Vol.68, N 2.- P. 117−121
- Horn D. E., Leonard M. S., Fischl A. J. et al. Synthesis of symmetrically substituted 1,4- bis (aminoalkyl) amino.-5,8-Dimethylanthracene-9,10-diones //ARKIVOC.- 2000.- Vol.1, N 6.- P. 876−881
- Hu O.Y., Chang S.P., Song Y.B. et al. Novel assay method for mitoxantrone in plasma, and its application in cancer patients // Journal of Chromatography.-1990.- Vol.532, N 2.- P.337−345.
- Huang H., Chiou J., Chiu H. et al. Synthesis of symmetrical 1,5-bis-thio-substituted anthraquinones for cytotoxicity in cultured tumor cells and lipid peroxidation // Chemical and Pharmaceutical Bulletin.- 2002.- Vol. 50, N 11.-P. 1491−1494.
- Ichikawa W., Nihei Z., Sawai S. et al. Successful preparation of mitoxantrone emulsion containing non-ionic contrast medium // Cancer and chemotherapy Gan To Kagaku Ryoho.- 1992.- Vol. 19, N 10.- P. 1550−1552.
- Jeijnen J. H. et al. // Analytical Profiles of Drug Substances, Klaus Florey Edition.- 1988.- Vol. 17. P.221−258
- Jedrzejaczak M., Koceva-Chyla A., Gwozdzinski K. et al. Changes in plasma membrane fluidity of immortal rodent cell induced by anticancer drugs doxorubicin, aclarubicin and mitoxantrone // Cell Biology International. -1999.- Vol. 23, N 7.- P.497−506.
- Kapuscinscki J., Darzynkiewicz Z. Interactions of antitumor agents ametantrone and mitoxantrone (novantrone) with double-stranded DNA // Biochemical pharmacology.-1985. -Vol.34.- P.4203−4213.
- Kapuscinscki J., Darzynkiewicz Z., Tragonos F. Interactions of a new antitumor agent 1,4-dihydroxy-5,8-bis[2-[(2-hydroxyethyl)amino.ethyl]amino]-9,10-antracenedione, with nucleic acids // Biochemical pharmacology. -1981 -Vol.30.- P.231−240.
- Kenneth A., Conklin M. Dietary Polyunsaturated Fatty Acids: Impact on Cancer Chemotherapy and Radiation // Alternative Medicine Review.- 2002.-Vol. 7, N 1.- P. 4−21.
- Kharasch E., Novak R. Mitoxantrone and ametantrone inhibit hydroperoxide-dependent initiation and propagation reactions in fatty acid peroxidation // Journal of Biological Chemistry.-1985. Vol.230, N 19, P. 10 645−10 652.
- Kharasch E., Novak R. Spectroscopic evidence for anthracenedione antineoplastic agent self-association and complex formation with flavin nucleotides //Archives of biochemistry and biophysics.- 1984.- Vol.234, N 2.1. P. 497−512.
- Koeller J .and Eble M. Mitoxantrone: a novel anthracycline derivative // Clinical Pharmacy 1988.- Vol. 7, N 8.- P. 574−581.
- Kolodziejczyk P., Garnier-Suillerot A Circular dichroism study of the interaction of mitoxantrone, ametantrone and their Pd (II) complexes with deoxyribonucleic acid // Biochimica et Biophysica Acta.- 1987.- Vol. 926.-P.249−253.
- Kolodziejczyk P., Reszka K.J., Lown J.W., Enzymatic oxidative activation and transformation of the antitumor agent mitoxantrone // Free Radical Biology and Medicine.- 1988.- Vol. 5.- P. 13−25.
- Lee B.S., Dutta P.K. Optical spectroscopic studies of the antitumor drug 1,4-dihydroxy-5,8-bis[2-[(2-hydroxyethyl)amino.ethyl]amino]-9,10-antracenedione (Mitoxantrone) // Journal of Physical Chemistry.-1989.- Vol.93.- P. 5665−5672.
- Lim H.J., Masin D., Madden T. Influence of drug release characteristics on the therapeutic activity of liposomal mitoxantrone// Journal of pharmacology and experimental therapeutics.- 1997.- Vol. 281, N.I.- P. 566−573
- Liu W., Huang Y., Zhang Z. Synthesis and characterization of the tumor targeting mitoxantrone-insulin conjugate // Archives of pharmaceutical research.- 2003.- Vol. 26, N 11.- P. 892−897.
- Lown J., Reszka K., Kolodziejczyk P., and Wilson, W. Molecular pharmacology of the anticancer agent mitoxantrone and related structures. In:
- Molecular Mechanisms of Carcinogenic and Antitumor Activity, — Pontificia Academia Scientarum.- 1987.- P. 243−274.
- Lown J.W. Anthracycline and antracenedione-based anticancer agents.-. Elsevier, Amsterdam, The Netherlands.- 1988 752 p.
- Lown J.W., Morgan A.R., Yen S.F. et al. Characteristics of the binding of the anticancer agents mitoxantrone and ametantrone and related structures to deoxyribonucleic acids//Biochemistry.- 1985.- Vol. 24, N 15.- P. 4028−4035.
- Luftensteiner C. P., Schwendenwein I., Eichler H. G., et al. Toxicity of a particulate formulation for the intraperitoneal application of mitoxantrone// International Journal of Pharmacology.- 1999.-Vol. 180, N 2.- P. 251−260.
- Maliepaard M., van Gastelen M. A., de Jong, et al. Overexpression of the BCRP/MXR/ABCP gene in a topotecan-selected ovarian tumor cell line // Cancer Research. -1999. -Vol. 59, N 18.- P. 4559−4563.
- Mank A., Larsen O., Lingeman H. et al. The analytical potential of diode laser-based intracavity absorption detection in column liquid chromatography // Analytica Chimica Acta.- 1996.- Vol. 323.- P. 1−13.
- Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 30th edn., Pharmaceutical Press, London.-1993.- P.494
- Mazerski J., Martelli S., Borowski, E. The geometry of intercalation complex of antitumor mitoxantrone and ametantrone with DNA: Molecular dynamics simulations.- 1998.- Acta Biochimica Polonica.- Vol.45.- P 1−11.
- McLaughlin C- MacMillan D- McCardle C- Smith WE. Quantitative analysis of mitoxantrone by surface-enhanced resonance Raman scattering //Anal Chem.-2002.- Vol.74, N 13.- P.3160−3167.
- Menozzi M., Valentini L., Vannini E. Self-associations of doxorubicin and related compounds in aqueous solution // Journal of Pharmaceutical Sciences.-1984.- Vol. 73.-P. 766−770.
- Mewes K., Blanz J., Ehninger G. et al. Cytochrome Р-450-induced cytotoxicity of mitoxantrone by formation of electrophilic intermediates // Cancer Research.- 1993.- Vol. 53, Issue 21.- P.5135−5142.
- Millefiorini E., Gasperini C., Pozzilli C. et al. Randomized placebo-controlled trial of mitoxantrone in relapsing-remitting multiple sclerosis: 24-month clinical and MRI outcome // Journal of Neurology.-1997.- Vol. 224, N 3.-P.153−159.
- Murdock K.C., Child R. G et al. Antitumor agents. l, 4-Bis (aminoalkyl)amino.-9,10-anthracenediones // Journal of Medicinal Chemistry.- 1979.-Vol.22, N.9.- P. 1024−1030.
- Myers, C.E., Mimnaugh, E.G., Yeh, G.C. and Sinha, B.K. In Lown, J.W. (ed.), Anthracycline and Anthracenedione-based Anti-cancer Agents. Elsevier, Amsterdam, The Netherlands.-1988.- pp. 527−569.
- Nguyen В, Gutierrez PL. Mechanism (s) for the metabolism of mitoxantrone: electron spin resonance and electrochemical studies// Chemico-Biological Interactions.- 1990.- Vol.74, N 1.- PP. 139−62
- Nicoletto M., Padrini R., Galeotti F. et al. Pharmacokinetics of intraperitoneal hypertermic perfusion with mitoxantrone in ovarian cancer // Cancer chemotherapeutical pharmacology.- 2000.- Vol.45, N.6.- P.457−462.
- Oliveira Brett A., Macedo Т., D. Raimundo et al. Voltammetric behavior of mitoxantrone at a DNA-biosensor // Biosensors and Bioelectronics.- 1998.-Vol. 13.- P. 861−867.
- Olivera Brett A., Marques M., Raimundo D. et al. Electrochemical oxidation of mitoxantrone at a carbon electrode // Analytica Chemica Acta. 1999.-Vol.385.-P.401−408.
- Ossowski Т., Pipka P., Liwo A. et al. Electrochemical and UV-spectrophotometric study of oxygen and superoxide anion radical interaction with anthraquinone derivatives and their radical anions //Electrochimica Acta.-2000.- Vol.45.- P. 3581−3587.
- Parker B. S., Cullinane C., Phillips D. R. Formation of DNA adducts by formaldehyde-activated mitoxantrone // Nucleic Acids Research.- 1999.-Vol. 27, N 14.-P. 2918−2923.
- Parker B. S., Cutts S., Cullinane C. et al. Formaldehyde activation of mitoxantrone yields CpG and CpA specific DNA adducts // Nucleic Acids Research.- 2000.-Vol. 28, N 4. P. 982−990.
- Payet В., Arnoux P., Catalin-J.et al. Direct determination of mitoxantrone and its mono- and dicarboxylic metabolites in plasma and urine by high-performance liquid chromatography // Journal of Chromatography.- 1988.- Vol. 424, N2.- P. 337−345.
- Peng Y., Ormberg D., Alberts D. et al. Improved high-performance liquid chromatography of the new antineoplastic agents bisantrene and mitoxantrone // Journal of Chromatography.- 1982.- Vol. 233.- P. 235−247.
- Perry P.J., Gowan S.M., Reszka A.P. et al. 1,4- and 2,6-disubstituted amidoanthracene-9,10-dione derivatives as inhibitors of human telomerase // Journal of Medical Chemistry. -1998.- Vol.41, N 17.- P.3253−3260.
- Pettit L. D., Ueda J., Morier-Teissier E. The coordination of copper (II) to 1-hydroxy-4-(glycyl-histidyl-lysine)-anthraquinone. a synthetic model of anthraquinone anti-cancer drugs // Journal of Inorganic Biochemistry.-1992.-Vol.45, N 3, P. 203−210.
- Ping Y., Hongfei W., Fei G. et al. Antitumor activity of the Cu (II)-mitoxantrone complex and its interaction with deoxyribonucleic acid // Journal of Inorganic Biochemistry.- 1996.- Vol. 62.- P. 137−145.
- Pors K- Paniwnyk Z- Teesdale-Spittle P Alchemix: a novel alkylating anthraquinone with potent activity against anthracycline- and cisplatin-resistant ovarian cancer. Molecular cancer therapeutics.- 2003.- Vol. 2, N 7.- P.607−610.
- Poujoi S., Tilleul P., Astre C., et al. Effect of mitoxantrone liposomes on multidrug-resistant breast cancer cells // Anticancer Research.- 1999.- Vol.19, N4.- P. 3327−3333.
- Pratt, W.B., Ruddon, R.W., Ensminger, W.D. and Maybaum, S. The Anticancer Drugs, 2nd Edn. Oxford University Press, New York, NY.-1994.
- Preparation of pure l, 4-dihydroxy-5,8-bis (aminoalkyl)amino.-9,10-anthracenedione. DDR Patent 300 973 A7, Ger.Offen. DE 4,035,478.- 1991.
- Priston M.J., Sewell G.J. Improved LC assay for the determination of mitozantrone in plasma: analytical considerations // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis.-1994.- Vol. 12 N 9.- P. l 153−1162.
- Renner U., Piperopoulos G., Gebhardt R. The Oxidative Biotransformation of Losoxantrone (CI-941) // Drug Metabolism and Disposition.- Vol. 30, N 4.- P. 464−478,
- Rentsch K.M.,.Schwendener R.A., Hanseler E. Determination of mitoxantrone in mouse whole blood and different tissues by liquid chromatography // Journal of Chromatography.- 1996.-Vol.679, N 1.-P. 185−192
- Rentsch, K.M., Horber, D.H., Schwendener, R.A. et al. Comparative pharmacokinetic and cytotoxic analysis of three different formulations of mitoxantrone in mice //British Journal of Cancer.- 1997.- Vol.75, N 7.- P.986−992.
- Repetto L., Vannozzi M. O., Balleari E. et al. Mitoxantrone in elderly patients with advanced breast cancer: pharmacokinetics, marrow and peripheral hematopoietic progenitor cells // Anticancer Research. -1999.- Vol. 19, N.I.- P. 879−884.
- Reszka K., Lown W. Photosensitization of anticancer agents-8.One-electron reduction of mitoxantrone: an EPR and spectrophotometric study // Photochemistry and photobiology. -1989.-Vol. 50, N 3.- P. 297−304.
- Reszka K.J., Chignell C.F. Acid-catalyzed oxidation of the anticancer agent mitoxantrone by nitrite ions // Molecular Pharmacology.- 1996.- Vol.50.- P. 1612−1618.
- Reszka K.J., Hartley J.A., Kolodziejczyk P. et al Interaction of the peroxidase-derived metabolite of mitoxantrone with nucleic acids // Biochemical Pharmacology.- 1989.- Vol.38.- P. 4253−4260.
- Reszka K.J., Kolodziejczyk P., Lown J.W., Horseradish peroxidase catalyzed oxidation of mitoxantrone: spectrophotometric and electron paramagnetic resonance studies // Free Radical Biology and Medicine.- 1986.- Vol. 2.- p. 225−232.
- Riley Т., Watson A. Polarography and other voltammetric methods. Chichester etc.: Wiley, Cop. 1987 XXII, 283 c.
- Robert K.-Y., Cheng C. Antineoplastic agents. Structure-activity relationship study of bis (substituted aminoalkylamino) anthraquinones // Journal of Medicinal Chemistry.-1978.- Vol. 21, N 3.- P.291−294.
- Rosen PP.J., Rankin C., Head D.R. A phase II study of high dose ARA-C and mitoxantrone for treatment of relapsed or refractory adult acute lymphoblastic leukemia // Leukemia research. 2000.- Vol.24, N 3.- P. 183−187.
- Serrano S., Raimundo D., Macedo T. et al. Voltammetric behaviour of mitoxantrone at a DNA-biosensor // Biosensors and Bioelectronics.- 1998.-Vol.13.- P. 861−867
- Shenkenberg Т., von Hoff. Mitoxantrone: a new anticancer drug with significant clinical activity // Annals of Internal Medicine.- 1986.- Vol. 105.-P. 67−81.
- Showalter H., Fry D., Leopold W. et al. Design, biochemical pharmacology, electrochemistry and tumor biology of antitumor anthrapyrazoles // Anti-Cancer Drug Design.-1986.- 1.- P.73−85,
- Sissi C., Moro S., Richter S. et al. DNA-interactive anticancer aza-anthrapyrazoles: biophysical and biochemical studies relevant to the mechanism of action // Molecular Pharmacology. -2001.- Vol.59, N 1, P. 96 103.
- Slordal L., Andersen A., Warren D.J. A sensitive and simple high-performance liquid chromatographic method for the determination of mitoxantrone in plasma // Therapeutic Drug Monitoring.-1993.- Vol.15, N 4.- P. 328−333.
- Smith I. Mitoxantrone (novantrone): the review of experimental and early clinical studies // Cancer treatment reviews.- 1983. -Vol.10.- P. 103−115.
- Smith M.R. Successful treatment with mitoxantrone chemotherapy of acute disseminated intravascular coagulation due to metastatic androgen independent prostate cancer // Journal of urology.-2000.-Vol. 163, N 1 .-P.248−251.
- Smulevich G., Feis A., Mantini A.R. et al. Monitoring of mitoxantrone-DNA complexes by Raman and SERS spectroscopy //Indian Journal of Pure and Applied Physics.- 1988.- Vol.26.- P.207−211.
- Sockalingum G.D., Charonov S., Beljebbar A. et al. Raman and SERS spectroscopy for probing drug-target interactions: from in-vitro models to intracellular imaging // Internet Journal of Vibrational Spectroscopy.- 1999.-Vol.3, N 5.- 3.
- Stewart D., Dahrouge S. Mitoxantrone in the treatment of metastatic transitional cell carcinoma of the prostate. A case report // American Journal of Clinical Oncology .- 1997.-Vol. 20, N 4.- P. 381−382.
- Synthesis of amino-substituted 9,10-antracenediones .- DDR Patent 290 774 A7.-1987.
- Synthesis of antineoplastic agent DHAQ.-DDR Patent 294 389 A7.- 1988.
- The Merck Index, Centennial Edition.-1992, Mitoxantrone .-P.979
- Thomas X., Archimbaud E. Mitoxantrone treatment of acute myelogenous leukemia: a review.// Hematological Cell Therapy.-1997.-Vol. 39, N 4.- P. 6374.
- Traganos F., Evenson D., Staiano-Coico L. et al. Action of dihydroxyanthraquinone on cell cycle progression and survival of a variety of cultured mammalian cells // Cancer research.- 1980.- Vol. 40.- P. 671−681.
- Vile G., Winterbourn C. Microsomal lipid peroxidation induced by adriamycin, epirubicin, daunorubicin, and mitoxantrone: a comparative study // Cancer Chemotherapy and Pharmacology.- 1989.- Vol. 24.-3105−3108.
- Villar J.C.C., Garcia A.C., Blanco P.T. Determination of mitoxantrone using phase-selective a.c. adsorptive stripping voltammetry in flow system with selectivity enhancement // Analytica Chimica Acta.- 1992.- Vol. 256.- P.231−233.
- Vukovic V- Tannock I. Influence of low pH on cytotoxicity of paclitaxel, mitoxantrone and topotecan // British Journal of Cancer.- 1997.- Vol. 75, N 8.-P. 1167−1172.
- Wang H., Yang P., Tian Y. et al. Experimental antitumor activity on the Ce (IV)-mitoxantrone complex and its interaction with deoxyribonucleinic acid // Journal of Inorganic Biochemistry.-1997.-Vol.68, N 2.- P. 117−121.
- White R.J., Durr F.E. Development of mitoxantrone // Investigational New Drugs.- 1985.- Vol.3, N2.- P. 85−93.
- Wu C., Guo P., Song-H. Ion-paired high performance liquid chromatographic determination of mitoxantrone hydrochloride injection // Hua-Hsi-I-Ko-Ta-Hsueh-Hsueh-Pao.-1990.- Vol. 21, N 1.- P.39−41.
- Yang P., Wang H., Gao F. et al. Antitumor activity of the Cu (II)-mitoxantrone complex and its interaction with deoxyribonucleic acid. Journal of inorganic chemistry.-1996.- Vol.62.- P.137−145.
- Yanning M., Jingbo H., Quilong L. et al. Study of the electrochemical behavior of mitoxantrone and its determination at a Co-C modified ultramicroelectrode // Analyst.- 2000.- Vol. 125.- P. 2299−2302
- Yau J. C., Germond C., Gluck S., et al. Mitoxantrone, prednimustine, and vincristine for elderly patients with aggressive non-Hodgkn's lymphoma // American journal of Hematology. -1998.- Vol. 59, N 2.- P. 156−160.
- Yuanjue He, Bingzhi Qu, Chaoyan Wu. et al. Determination of mitoxantrone hydrochloride injection // Huaxi Yuaxue Zazhi.-1994.- Vol.9, N 4.- P.229−230.
- Zagotto G., Moro S., Uriarte E. Amido analogs of mitoxantrone: physico-chemical properties, molecular modeling, cellular effects and antineoplastic potential // Anti-Cancer Drug Design.- 1997.- Vol.12, N 2.- P.99−112.
- Zagotto G., Supino R., Favini E. New anthracene-9,10-dione derivatives as potential anticancer agents // Farmaco.- 2000.- Vol. 55, N 1.- P. l-5.
- Zee-Cheng R., Cheng C. Antineoplastic agents. Structure-activity Relationship Study of bis (substituted aminoalkylamino) anthraquinones // Journal of Medicinal Chemistry.- 1979.-Vol.22, N. 3.- P.501
- Zhang Z., Liao G., Qian W. Investigation of drug release in vitro from mitoxantrone-nanospheres // Journal of West China University of Medical Sciences.- 1994.- Vol. 25, N 4.- P. 384−387.
- Zimak J., Zimakova M., Volke J. Electrochemical determination of small amounts of mitoxantrone in urine // Pharmazie.- 1991.- Vol. 46, N 8.- P. 605 606.
- Zinzani P.L., Magagnoli M., Bendandi M. et al. //Efficacy of fludarabine and mitoxantrone combination rigmen in untreated indolent non-Hodgkin's lymphomas // Annals of Oncology.- 2000.- V. l 1, N 3.- P.363−365.
- МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
- УТВЕРЖДАЮ Зам. Руководителя Департамента Государственного контроля качества, эффективности, безопасности лекарственных средств и медицинской техники1. Р.У.Хабриев2001 г
- СТАНДАРТ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ ПРЕДПРИЯТИЯ1. ФГУП ГНЦ «НИОПИК»
- Митоксантрона гидрохлорид ФСП 421. Вводится впервые1. Митоксантрон**1,4-Дигидрокси-5,8-бис[2-[(2-гидроксиэтил)амино.-этил]-амино]антрахинонадигидрохлорид
- Срок введения установлен с" «200 г. 1. Срок действия до „„200 г. 1. NH О ОН2нс11. NH О ОН
- C22H28N406 2НС1 М.м. 517,41
- Препарат содержит не менее 98,0% и не более 101,0% C22H28N4O6' 2НС1 в пересчете на сухое вещество.1. ИЗДАНИЕ ОФИЦИАЛЬНОЕ1. ПЕРЕПЕЧАТКА ВОСПРЕЩЕНАа
- Митоксантрона дигидрохлорид ФГУП ГНЦ „НИОПИК“
- Наименование показателей Метод контроля Норма
- Описание Визуально Мелкокристаллический порошок или агрегаты от темно-синего до почти черного цвета без запаха. Гигроскопичен.
- Растворимость ГФ XI, вып. 1, стр. 175 Растворим в воде, практически нерастворим в спирте 95% и хлороформе.
- Удельный показатель поглощения ГФ XI, вып.1, с. 32 (0,002% раствор в спирте 50%, при длине волны 612 нм) От 400 до 420 в пересчете на сухое вещество.
- Посторонние примеси Метод ВЭЖХ Единичной примеси — не более 1%, суммарно — не более 2%.
- Сульфатная зола ГФ XI, вып.2, с. 25 Не более 0,1%
- Тяжелые металлы ГФ XI, вып.1, с. 165 (из сульфатной золы) Не более 0,001%.
- Потеря в массе при высушивании ГФ XI, вып.1, с. 176 Не более 5,0%1Ы)1. С. 3
- Остаточные органические растворители Метод ГЖХ Ацетона не более 0,2%
- Пирогенность ГФ XI, вып. 2, с. 183 Тест-доза 0,25 мг препарата (1 мл 0,025% раствора препарата в растворе натрия хлорида изотоническом 0,9%) на кг массы животного
- Микробиологическая чистота ГФ XI, вып. 2, с. 187 и Изменение № 1 (метод мембранной фильтрации) Категория 2.2
- Количественное определение 1. Метод неводного титрования 2. Метод аргентометриче-ского титрования. Не менее 98,0% и не более 101,0% C22H28N4062HC1 в пересчете на сухое вещество
- Упаковка По 50 г в банки типа БВ 10 пробками типа 3.1 по ОСТ крышками типа 1.1 по ОСТ 0−40-ОС-1 по ОСТ 64−2-71−80 с 64−2-87−81 и навинчиваемыми 64−2-87−81.
- Маркировка Согласно проекту ФСП
- Растворимость. Растворим в воде, практически нерастворим в спирте 95% и хлороформе (ГФ XI, вып.1, стр. 175).
- Подлинность. Инфракрасный спектр препарата, снятый в таблетке с калия бромидом (1 мг препарата на 200 мг калия бромида), в области от 2000 до 400 см"1 должен иметь совпадение по положению основных полос поглощения со спектром на прилагаемом рис. 1.
- Измеряют оптическую плотность полученного раствора на спектрофотометре в кювете с толщиной слоя 1 см в максимуме поглощения при 612 нм относительно смеси спирт 95% вода (1:1).
- Удельный показатель поглощения. в пересчете на сухое вещество рассчитывают по формуле:1. А 50 25 100 А 750g Г 100 (100-W) g (100-W)'
- Удельный показатель поглощения препарата должен быть в пределах от 400 до 420 в пересчете на сухое вещество.
- Посторонние примеси. 0,01 г препарата растворяют в 20 мл подвижной фазы (ПФ) и 0,01 мл полученного раствора хроматографируют при следующих условиях:
- Колонка 15×0,39 см, заполненная сорбентом Symmetry Cig (5 мкм) или аналогичная-
- ПФ ацетонитрил 0,005 М раствор натрия гептилсульфоната вбуферном растворе (1:3) — Расход ПФ 1,0- 2,0 мл/мин-
- Детектор спектрофотометрический с рабочей длиной волны 254 нм.
- Хроматографирование продолжают в течение времени, не менее чем в 1,5 раза превышающего время удерживания пика митоксантрона примеси, А (см. Примечание 4).
- Содержание любой посторонней примеси в препарате (X-) в процентах вычисляют по формуле:1. Sj • 1001. Xj =1. ESjгде Sj площадь пика i-ой примеси-
- ZSi сумма площадей всех пиков.
- Содержание любой единичной примеси не должно превышать 1%- суммарное содержание посторонних примесей не должно превышать 2%.
- Результаты анализа считаются достоверными, если выполняются требования теста „Проверка пригодности хроматографической системы“.
- Срок годности раствора 1 сут.
- Критерий разделения пиков митоксантрона и митоксантрона примеси А, рассчитанный по формуле: tR (2)“ tR (l)1. R =1. Wo, 5(l) + W0>5(2)где tR удерживание соответствующего пика-
- Wo, 5 ширина соответствующего пика на половине его высоты- должен быть не менее 3,0.
- Эффективность колонки, рассчитанная для пика митоксантрона по формуле:1. N= 5,545tR)21. W0,5)2где tR удерживание пика-
- Wo, 5 ширина пика на половине его высоты-должна быть не менее 1500 теоретических тарелок.
- Коэффициент асимметрии, рассчитанный для пика митоксантрона по формуле:1. WQ, 052агде Wo, 05 — ширина пика на половине его высоты, а — расстояние от фронта пика до его высоты, измеренное на 5% его высоты- должен быть не более 2,0.
- Сульфатная зола. Сульфатная зола из 1 г препарата (точная навеска) не должна превышать 0,1% (ГФ XI, вып. 2, с. 25).
- Тяжелые металлы. Сульфатная зола из 1 г препарата (ГФ XI, вып. 2, с. 25) должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001%- ГФ XI, вып. 1, с. 165).
- Потеря в массе при высушивании. Около 0,5 г (точная навеска) препарата сушат при температуре 120−125 °С до постоянной массы. Потеря в массе не должна превышать 5% (ГФ XI, вып. I, с. 176).
- Остаточные растворители (ацетон). Около 0,5 г (точная навеска) препарата помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, растворяют в воде, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают (испытуемый раствор). Условия хроматографирования:
- Колонка 200×0,3 см, сорбент — Полисорб-1 (0,25−0,5 мм) —
- Температура колонки 150 °С-
- Температура испарителя 180 °С-
- Температура детектора 200 °С-
- Скорость газа-носителя (азот) 30 — 40 мл/мин-
- Детектор пламенно-ионизационный.
- Последовательно хроматографируют равные объемы (~2 мкл) испытуемого раствора и раствора РСО ацетона.
- Содержание ацетона в препарате должно быть не более 0,2%. Результаты анализа считаются достоверными, если выполняются требования теста „Проверка пригодности хроматографической системы“.
- Срок годности раствора -1 мес.
- Проверка пригодности хроматографической системы. Последовательно хроматографируют по 2−3 мкл раствора РСО не менее 5 раз. Относительное стандартное отклонение площади пика ацетона не должно превышать 5%.
- Пирогенность. Тест-доза 0,25 мг препарата (1 мл 0,025% раствора препарата в растворе натрия хлорида изотоническом 0,9%) на кг массы животного. Вводят внутривенно (ГФ XI, вып. 2, с. 183).
- Препарат в условиях испытания 1:10 обладает антимикробным действием. Испытание проводят методом мембранной фильтрации.
- Количественное определение. Испытание проводят двумя методами:
- Метод неводного тирования.
- Параллельно как описано выше проводят контрольный опыт, используя для приготовления раствора, А около 0,03 г (точная навеска) препарата.
- W — потеря в массе при высушивании, в процентах.
- Метод аргентометрического титрования.
- Значения содержания C22H28N4CV 2НС1 в препарате в процентах в пересчете на сухое вещество, определенные по методу 1 (Xj) и по методу 2 (Х2) должны удовлетворять условию 98,0%< Xj< 101,0% (при i=l и i=2).
- Упаковка. По 50 г в банки из стекломассы с винтовой горловиной типа БВ Ю0−40-ОС-1 по ОСТ 64−2-71−80. Банки укупоривают пробками типа 3.1 по ОСТ 64−2-87−81 и навинчиваемыми крышками типа 1.1 по ОСТ 64−2-87−81.
- На банки наклеивают этикетки из бумаги этикеточной по ГОСТ 7625–86 или писчей по ГОСТ 18 510–87.
- Банки обертывают бумагой мешочной по ГОСТ 2228–81, обвязывают нитками хлопчатобумажными по ГОСТ 6309–87 и наклеивают такую же этикетку.
- Вторичная и транспортная тара в соответствии с РД 9301−006−5 749 470−93.
- Маркировка. На этикетке указывают предприятие-изготовитель, его товарный знак, адрес и телефон, название препарата на русском языке, условия хранения, регистрационный номер, номер серии, срок годности, штрих-код.
- Маркировка транспортной тары в соответствии с ГОСТ 14 192–96.
- Транспортирование. В соответствии с ГОСТ 17 768–90.
- Противоопухолевое (цитостатическое) средство.
- Примечание. 1. Реактивы, титрованные растворы и индикаторы, приведенные в настоящей фармакопейной статье предприятия, описаны в соответствующих разделах Государствен ной Фармакопеи XI издания, вып. 2.
- При работе с препаратом следует избегать его попадания на кожу и слизистые оболочки.
- Генеральный директор ФГУП ГНЦ „НИОПИК“, член-корр. РАН Г. Н. Ворожцов“ 2001 г1. СОГЛАСОВАНО:
- Директор Института стандартизации Научного центра экспертизы и государственного контроля лекарственных средств, доктор фарм. наук В.Л. Багирова» 200 г