Помощь в учёбе, очень быстро...
Работаем вместе до победы

Планирование исследований и анализ зависимостей «доза-эффект» токсичных и лекарственных веществ

Диссертация: Планирование исследований и анализ зависимостей «доза-эффект» токсичных и лекарственных веществ
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Построение функций эффективности, на основании которых можно было бы находить оптимальные эффективные и безопасные дозы, лекарственных препаратов должно стать, основой всей, системы клинических исслег дований новых лекарственных средств. Но с большим сожалением, приходится констатировать тот очевидный факт, что до настоящего времени в клинических исследованиях попытки установить зависимость… Читать ещё >

Содержание

  • Список сокращений, принятых в диссертации
  • Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
    • 1. 1. Основные определения, понятия и термины проблемы «доза-эффект»
    • 1. 2. Исторические, математические и медико-биологические аспекты оценки зависимости «доза-эффект»
      • 1. 2. 1. Пробит-анализ
      • 1. 2. 2. Экономный метод определения средне-эффективной дозы и угла наклона прямой «доза-эффект»
      • 1. 2. 3. Метод определения средне-эффективной дозы при помощи" арксинусного преобразования Фишера
      • 1. 2. 4. Экспресс-методы определения средне-эффективной дозы и ее ошибки
    • 1. 3. Способы оценки совместного действия нескольких агентов на биологические объекты
    • 1. 4. Применение оценок «доза-эффект» в клинических исследованиях
  • Глава 2. ОБЪЕМ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ И КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ
    • 2. 1. Объем и характеристика проведенных исследований
    • 2. 2. Планирование исследований и статистическая обработка результатов
  • Глава 3. ПЛАНИРОВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЙ И ПОСТРОЕНИЕ ЗАВИСИМОСТИ «ДОЗА-ЭФФЕКТ». ПРИ ПОМОЩИ ЯДЕРНОЙ ОЦЕНКИ1 РЕГРЕССИИ
    • 3. 1. Исходные данные и планирование исследований для оценки зависимости «доза-эффект»
    • 3. 2. Математический алгоритм*построения зависимости «доза-эффект» при помощи ядерной оценки регрессии
    • 3. 3. Исследование влияния ошибок введенных доз на вид зависимости «дозаэффект» и результаты оценок конечных показателей
    • 3. 4. Обоснование алгоритма определения средне-эффективной дозы (ЕД5о) при минимально возможном числе испытаний
    • 3. 5. Сравнения эффективных доз, эффектов и зависимостей «дозаэффект»
  • Глава 4. ПЛАНИРОВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЙ И АНАЛИЗ ЗАВИСИМОСТЕЙ «ДОЗА-ЭФФЕКТ» ПРИ ВЗАИМОДЕЙСТВИИ ДВУХ И БОЛЕЕ ВЕЩЕСТВ ПРИ ПОМОЩИ ЯДЕРНОЙ ОЦЕНКИ РЕГРЕССИИ
    • 4. 1. Обоснование алгоритма применения ядерной оценки регрессии для построения зависимости «доза-эффект» двух и более веществ
    • 4. 2. Построение и анализ общей функции изоэффективности ацетилхолина и атропина по эффекту хромодакриореи у белых крыс на основе ядерной оценки регрессии
  • Глава 5. ЗАВИСИМОСТЬ «ДОЗА-ЭФФЕКТ» В КЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЯХ ЛЕКАРСТВЕННЬЕ&- СРЕДСТВ
    • 5. 1. Теоретические обоснования оценки зависимости «доза-эффект» в клинических испытаниях лекарственных средств
    • 5. 2. Планирование исследований и? анализ зависимостей «доза-эффект» энтеросорбентов у лиц с хронической алкогольною интоксикацией
    • 5. 3. Планирование4 исследований и> анализ, зависимостей «доза-эффект» ал-локсима в комплексном лечении* отравлений фосфорорганическими инсектицидами
    • 5. 4. Оценка клинической эффективности совместного применения метопро-лола и триметазидина в комплексной антиангинальной терапии больных стабильной стенокардией

Планирование исследований и анализ зависимостей «доза-эффект» токсичных и лекарственных веществ (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Проблема исследования степени проявления регистрируемого эффекта при воздействии заданной дозы токсичного вещества, лекарственного препарата, проникающей радиации или любого иного агента (фактора), определяемая как зависимость «доза-эффект» (или функция эффективности), является основополагающей в токсикологии, фармакологии, радиобиологии, биохимии, микробиологии и в других областях медицины и биологии. Она уже в течение многих десятилетий удостоена пристального внимания, как в плане теоретического понимания ее сущности, так и поисков практических способов адекватного решения путем разработки приемлемых методов построения зависимости «доза-эффект» по результатам выполненных исследований на основе имеющихся реальных возможностей математической статистики и компьютерной техники (Правдин Н.С., 1934; Лазарев Н. В., 1938; Карасик В. М., 1944; Сперанский C.B., 1986; Авалиани C.JI. и соавт., 1987; Прозоровский В. Б., Фрумин Г. Т., 1991, 1993; Куценко С. А., 2004; Штабский Б. М., 2004; Мухина М. Б., 2007; Бабенко О. В. и соавт, 2007; Зобов В. В. и соват., 2008; Albert А., 1958; Schatz A. et al., 1964 а, бWatanabe P.G. et al., 1977; О’Flaherty E.J., 1986; Iwai T. et al., 1997; Calabrese E.J., Baldwin L.A., 2000, 2002; Schoemaker Rik. C. et al., 1998; Lupinacci Paul J., Raghavaro Damaraju, 2000; Hauschke Deiter, Kieser Meinhard, 2001; Bretz Frank, Hothorn Ludwig A., 2003; Oughton Deborah, 2006; Hoffmann S., Hartung T, 2006).

В современных проектах токсикологических исследований и разработки новых лекарственных средств установление зависимости между дозой и эффектом имеет определяющее значение. Основу решения этой проблемы составляет способ планирования исследований, построения и анализа зависимости «доза-эффект» (функции эффективности), поскольку именно зависимость «доза-эффект» содержит информацию о проявлениях индивидуальной чувствительности к исследуемому агенту, и служит отражением общих механизмов его токсического и фармакологического взаимодействия с живым организмом или его отдельными субстанциями.

По функции эффективности вычисляется средне-эффективная доза (ЕД50). Особое значение этот показатель приобрел по причине его использования для решения экспертных вопросов преимущественно в области токсикологии, экспериментальной фармакологии и радиобиологии. Именно поэтому средне-эффективная доза как статистическая величина должна в полной мере отвечать максимально жестким метрологическим критериям корректности, надежности, адекватности и состоятельности с сохранением допустимости ее определения при минимально возможном объеме экспериментальных исследований, особенно в плане использования лабораторных животных и иных объектов.

До настоящего времени дляпостроения зависимости «доза-эффект» и расчета ЕД5о как официальная (поскольку включена в ныне действующую Фармакопею СССР, 1987) применяется методология пробит-анализа преимущественно в модификациях Литчфилда-Вилкоксона (Беленький M. JL, 1963) и Финни (Finney D.J., 1979, 1985; Debanne S.M., Haller H.S., 1985), ко-тораяшо своей-сути предназначена исключительно для оценки линейных до-зовых моделей и выдвигает ряд граничных условий в виде создания для каждой испытанной дозы установленной-численности (не менее 6 наблюдений) по возможности однородных групп тест-объектов, что существенно сужает возможности анализа, широкого спектра проявлений нелинейных зависимостей «доза-эффект», в частности целого направления, получившего в токсикологии название «парадоксальной токсичности».

Всуществующих пробит-методах проблема количественной оценки, влияния погрешностей исходных данных на проявление зависимости «доза-эффект» вообще не рассматривается, что приводит к метрологической неопределенности и полному отсутствию контроля качества искомых конечных показателей.

Отдельную проблему в оценке зависимости «доза-эффект» составляет разработка способов построения общей функции эффективности при одновременном воздействии двух и более исследуемых агентов. Разработка проблемы исследования одновременного действия нескольких разных агентов на биологические объекты считается наиболее актуальной и трудной уже только по той простой причине, что в процессе жизнедеятельности биологические объекты постоянно находятся под воздействием физических, химических или биологических факторов. Практически вся лекарственная терапия основана на принципах одновременного действия (взаимодействия) нескольких лекарственных препаратов для достижения лечебного эффекта.

Попытки поиска вариантов методических решений этой проблемы предпринимались многими авторами (Кустов В.В., Тиунов JI.A., 1960; Трах-тенберг И.М., Иванова З. К., 1975; Ротенберг Ю. С. и соавт., 1980; Маненко А.К.б 1982; Казимов М. А., Рощин A.B., 1986, 1987; Штабский Б. М., Федо-ренко В.М., 1986, 1987; Шибанов С. Эц 1986; Маненко А. К., Иванова О. П., 1988; Гуськова Т. А., Сюбаев Р. Д., 2003; Катульский Ю. Н., 2004; Белицкий Г. А., 2007; Евсеева Т. И. и соавт., 2008; Дурнев А. Д., 2008; Покровский В. М., Компаниец О. Г., 2008; Сюбаев Р. Д., 2008; Fu Chong Yau, Drane Wanzer J., 1996; Haas Charles et al., 1996 и другиеTallarida Ronald J., 2006; Schachter Asher D., Ramoni Marco F., 2007; Pauluhn Jurgen, 2008; Wallace StephanieJ., 2008 и другие).

В разное время проводились множество исследований влияния* на организм двух и более факторов физической (Бабаян М.А., Денисов Э: И., 1991; Бабенко А. П., Черняков Г. М., 1992), химической (Воронин В.А. и соавт., 1976; Шибанов С. Э., 1984; Казимов М. А., 1985; Давыдова В. И. и соавт., 1988; Герасименко Т. И. и соавт., 2000; Зенкина В. И., 2002; Ракитский В. Н. Синицкая Т.А., 2008; Шовкун Л. А., 2008; Aufderheide Michaela, 2008) или биологической (Дуева Л.А. и соавт., 1990; Моклячук Л. И., 2003; Эпштейн О. И. и соавт., 2003; Эпштейн О. И., 2008) природы, так и их различных сочетаний (Болонова Л.Н. и соавт., 1990; Колбасин П. Н., 1992; Кунцевич А. Д. и соавт., 1993; Сухова Т. И., Соболев А. И., 1994; Рукавишников B.C., Соседова Л. М., 2006; Забродский П. Ф, и соавт., 2008).

Особо важное значение проблемевзаимодействиям веществ придается в токсикологии при разработке антидотов и изучении механизмов-токсичности (Русанов АЖ., 1949; Бельгова МН., 1953; Прозоровский ВШ., 1958; Лукьян-чук В.Д., Луйк А. И., 1981; Говорков A.B. и соавт., 1987; Литвинов Н. Н. и соавт., 1990; Плис М. Б. и соавт., 1991; Каган Ю. С. и соавт., 1993; Карпенко В. Н. и соавт., 1993;.Леоненко 0-Б., 1996; Лукашев A.A. и соавт., 2000; Леме-шевская Е.П. и соавт., 2001).

Для-количественной оценки результатов воздействия нескольких агентов предложены разные методы, напримердвумерной корреляции. (Брускин 3.3., 1978), вычислений коэффициентов! комбинированного действия, (КиселевА.В^, 1984), оценки: аддитивности (Сватков? В. И, Мудрый? И.В., 1988; Goldoni Matteo, Johansson Carolina, 2007) и суммационной токсичности (Штабский Б.М., Федоренко В. И., 1990) — дисперсионного анализа (Толмачев? Д.А., 1995), множественного регрессионного анализа (Нагорный П.А., 1971, 1973; Спыну Е. И. и соавт., 1976; Qiu Zheguo, 2002 и другиеSuha Krushna К., Paul Sudhir R, 2005; .Li Lang, 2007 и другие) и другие. При помощи этих методов допускается решение ряда частных задач, но ни один из них не может претендовать на универсальность, и более того, зачастую, они не отвечают современным требованиям математической статистики и биометрии.

Построение функций эффективности, на основании которых можно было бы находить оптимальные эффективные и безопасные дозы, лекарственных препаратов должно стать, основой всей, системы клинических исслег дований новых лекарственных средств. Но с большим сожалением, приходится констатировать тот очевидный факт, что до настоящего времени в клинических исследованиях попытки установить зависимость «доза-эффект» ограничиваются только испытаниями двух или в очень редких случаях трех отдельных доз-лекарственного препарата. Ни для: одного лекарственного препарата до настоящего времени так и не построена зависимость «доза-эффект» в допустимом для применения диапазоне доз. Соответственно, неизвестны математически и метрологически доказанные оптимальные: клинически эффективные дозы, а количественный показатель общей погрешности проведения клинического исследования до настоящего времени не вошел в практику.

Таким образом, следует объективно признать, что на современном этапе развития токсикологии и клинической фармакологии проблема построения и анализа зависимости «доза-эффект» не имеет адекватного и практически приемлемого решения, что существенно сказывается на достоверности и качестве разносторонних оценок токсичных и лекарственных веществ.

Главная проблема состоит в необходимости решения задачи непосредственного (без формирования приблизительно однородных групп) преобразования реально получаемых в токсикологических и клинических исследованиях исходных данных, выраженных в альтернативной форме учета признака (0 или'1), в вероятности эффектов, которые сформировались при воздействии испытанных доз.

Анализ современных методов математической статистики и прикладной теории вероятностей позволил предположить о возможности применения для решения проблемы нового метода ядерной оценки" регрессии, адаптированного для возможности построения функций эффективности в работах М. С. Тихова (1993), C.B. Криштопенко, М. С. Тихова (1997).

С учетом изложенного,.целью данной работы явилось создании-новой комплексной системы планирования исследований, построения и анализа функций эффективности (зависимостей* «доза-эффект») токсичных и лекарственных веществ, основанной на применении метода ядерной оценки регрессии для определения вероятностей эффектов по>результатам независимых единичных испытаний.

Для достижения указанной цели было необходимо решить следующие основные задачи:

1. Разработать комплексную систему планирования исследований и способ построения функции эффективности токсичных и лекарственных веществ по результатам независимых единичных испытаний на основе ядерной оценки регрессии. i * s I.

2. Провести исследование влияния ошибок введенных доз на вид зависимости «доза-эффект» и результаты оценок конечных показателей.

3. Обосновать алгоритм определения средне-эффективной дозы (ЕД50) при минимально возможном числе испытаний.

4. Разработать систему планирования исследований и анализа зависимостей «доза-эффект» при взаимодействии двух и более веществ.

5. Обосновать применение зависимостей «доза-эффект» в клинических исследованиях лекарственных средств.

Положения, выносимые на защиту:

1. Разработанная комплексная система оценки зависимости «доза-эффект» на основе ядерной оценки регрессии позволяет проводить построение и анализ любых видов функций эффективностей токсичных и лекарственных веществ по результатам независимых единичных испытаний.

2. Разработанный посредством моделирования ситуаций на основе ядерной оценки регрессии алгоритм предназначен для определения средне-эффективной дозы (ЕД50) при минимально возможном числе испытаний на 10−12 объектах.

3. Система планирования исследований на основе ядерной оценки регрессии позволяет проводить построение и анализ зависимостей «доза-эффект» при взаимодействии двух веществ.

4. Новый показатель — оптимальная? клинически эффективная доза (ОКЭД), определяемый по зависимости «доза-эффект», построенной по результатам клинических испытаний, рекомендуется в качестве критерия оценки оптимальной дозы лекарственного препарата, предназначенной для применения в клинической практике.

5. Разработанные теоретические положения и практический алгоритм системы планирования и анализа зависимостей «доза-эффект» позволяют существенно повысить качество и сократить объем проведения токсикологических и клинических исследований, обеспечивая высокий уровень надежности и достоверности искомых показателей.

Научная новизна работы заключается в теоретическом обосновании новой комплексной системы планирования исследований и способа построения функции эффективности токсичных и лекарственных веществ по результатам независимых единичных испытаний на основе ядерной оценки регрессии. Она отличается от существующих методов (пробит-анализа в модификациях Литчфилда-Вилкоксона и Финни, методов Фишера, Прозоровского, Фрумина и других) строгой статистической обоснованностью и адекватностью, что обеспечивает требуемый уровень надежности конечных оценок, и позволяет определять статистически состоятельные оценки искомых показателей эффективных доз и вероятностей эффектов-(среднее значение, стандартную ошибку средней и доверительный^ интервал) в любой точке функции, эффективности, которые применяются для выполнения последующих сравнений между различными показателями (проведение оценки достоверности различий, вычисление коэффициентов и других). При этом алгоритм построения" функции эффективности не предполагает использование изначальной (априорной) математической модели, как топутребуют существующие методы, основанные на стандартных моделях, таких как линейные, экспоненциальные, логистические, распределение Вейбулла и других.

Вид зависимости «доза-эффект» определяется не*только индивидуальной чувствительностью тест-объектов к каждой отдельно испытанной дозе, которая формируется^ путем реализации механизмов фармакокинетики и фармакодинамики исследуемого агента, но и величиной погрешности исходных данных (введенных доз и регистрируемых эффектов).

При статистическом сравнении двух доз и вычислении коэффициентов обосновано применение показателя трансгрессии.

Получила дальнейшее развитие теория построения" и анализа функций изоэффективности при одновременном воздействии на организм двух веществ. 1.

Обосновано новое направление в системе планирования и выполнения клинических испытаний лекарственных препаратов, включающее построение ч и анализ зависимостей «доза-эффект»!.

Практическая значимость работы. Предложен к практическому применению комплекс статистико-биометрических методов, составляющих новую систему, позволяющую при минимальных граничных условиях, на минимально возможном числе испытаний с учетом погрешностей вводимых доз выполнять построение зависимостей «доза-эффект» (функций эффективности) любых видов, в том числе и парадоксальных, проводить их классификацию, и определять любые категории эффективных доз, обладающие свойствами случайных величин, пригодных для сравнительных оценок, нахождения коэффициентов и других параметров доз при сокращении объема исследований в 2−5'раз.

Разработан наоснове ядерной оценки регрессии алгоритм определения средне-эффективной-дозы (ЕД50) при минимально возможном числе испытаний на 10−12 объектах. Для его практического применения" создана специальная таблица, устанавливающая правила последовательного испытания доз.

Разработана система, планирования исследований, построения и анализа зависимостей «доза-эффект» (функций изоэффективности) при взаимодействии двух веществ.

Предложен и обоснован для практического использования новый-показатель — оптимальная клинически эффективная «доза (ОКЭД), в. качестве крич терия оценки оптимальной дозы лекарственного препарата, предназначенной» для применения в клинической практике;

Апробацияфаботы. Основные положения работы доложены и обсуждены. на Всероссийскойнаучно-практической конференции «Диагностика, лечение и профилактика артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца у военнослужащих» (Нижний Новгород, 2000) — Всеармейской научно-практической конференции «Медицинские последствия экстремальных воздействий на организм» (Санкт-Петербург, 2000) — Научно-практической конференции, посвященной столетию со дня рождения академика РАМН В. А. Рязанова «Теоретические основы и практические решения проблем санитарной охраны атмосферного воздуха» (Москва, 2003) — Научно-практической конференции, посвященной 130-летию создания госсанэпидемслужбы Московской области (Москва, 2003) — II съезде токсикологов (Москва, 2003) — Научно-практической конференции «Актуальные вопросы радиационной гигиены» (Санкт-Петербург, 2004) — II Всемирном конгрессе по иммунопатологии и аллергии (Москва, 2004) — II Международной научно-практической конференции «Экология: образование, наука, промышленность и здоровье» (Белгород, 2004) — VIII Республиканской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 60-летию Рязанского государственного медицинского университета им. акад. И. П. Павлова «Социальногигиенический мониторинг здоровья населения» (Рязань, 2004) — Первом всероссийском научном форуме «Инновационный технологии медицины XXI века. Медицинские компьютерные технологии» (Москва, 2005).

Реализация результатов исследования. Основные научные положения и выводы нашли отражение в педагогическом процессе и научной работе на кафедре военной токсикологии и медицинской защиты Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова, в исследовательской работе НИИ профилактической медицины ГОУ ВПО «Нижегородской государственной медицинской академии» и ФГУН «Нижегородский научно-исследовательский институт гигиены труда и профессиональных заболеваний» Роспотребнадзора, а также в компьютерной программе «Доза-эффект» (Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ № 2 003 611 598).

Публикации.

По теме диссертации изданы в соавторстве с C.B. Криштопенко и М. С. Тиховым монографии «Парадоксальная токсичность» (изд-во Нижегородской государственной медицинской академии, 2001) «Доза-эффект» (изд-во «Медицина», 2008), опубликовано 12 статей в центральных изданиях, одна статья принята к публикации в «Токсикологическом вестнике» в феврале 2010 г. и 17 работ в научных сборниках.

ВЫВОДЫ.

1. На основе проведенных научно-теоретических обоснований и их практического доказательства разработана комплексная система планирования исследований и построения зависимостей «доза-эффект» токсичных и лекарственных веществ по результатам независимых единичных испытаний на основе технологии ядерной оценки регрессии, позволяющая существенно" повысить качество и сократить объем, проведения токсикологических и клинических исследований, обеспечивая высокий уровень надежности и-достоверностиискомых показателей.

2. При планировании исследований для построения зависимости, «доза-эффект» допустимым является увеличение интервала (шага) между испытанными дозами не более чем в 1.3 разачто определяется свойствами нормального распределения доз как случайных величин. В диапазоне доз, различающихся’В'2 раза, необходимо-провести не менее 12″ испытаний при" равномерном^ заполнении всегодиапазона. При статистическом сравнении двух доз и, вычислении коэффициентов необходимо учитывать величину показателя трансгрессии'.

3. Проведены исследования влияния ошибок введенных доз. на вид зависимости «доза-эффект» и результаты оценок конечных показателей^ доказывающие, что зависимость «доза-эффект» определяется не-только индивидуальной чувствительностью тест-объектов к каждой отдельно испытанной дозе, но и величиной погрешности исходных данных (введенных доз и регистрируемых эффектов). Исходя из закона нормального распределения, предельная величина погрешности введенных доз не может превышать 33%.

4. Разработан алгоритм определения средне-эффективной дозы (ед50) при минимально возможном числе испытаний на основе ядерной оценки регрессии. Посредствоммоделирования типовых ситуаций создана специальная.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Рекомендуется оценивать зависимости «доза-эффект» токсичных и лекарственных веществ с использованием комплексной системы планирование исследований, построения и анализа любых видов функции эффективности по результатам независимых единичных испытаний на основе ядерной оценки регрессии при допустимом увеличении интервала (шага) между испытанными дозами не более чем в 1.3 раза. При статистическом сравнении двух доз и вычислении коэффициентов необходимо учитывать величину показателя трансгрессии.

2. Рекомендуется применять разработанный на основе ядерной оценки. регрессии алгоритм для определения средне-эффективной дозы (ЕД50) при минимально возможном числе испытаний на 10−12 объектах.

3. Рекомендуется при решении исследовательских задач пользоваться системой планирования исследований по принципу ядерной оценки регрессии для построения и анализа зависимостей «доза-эффект» при взаимодействии двух веществ.

4. Рекомендуется планировать проведение клинических испытаний и получение исходных данных для последующегопостроения и анализа зависимостей «доза-эффект» с определением оптимальной клинически эффективной дозы (ОКЭД), которая является критерием оценки оптимальной дозы лекарственного препарата, предназначенной для применения в клинической практике.

Показать весь текст

Список литературы

  1. АболониН|А.Ф., Бохан H.A., Семке В. Я., Агарков А. П. Компьютерная кар-дионнтервалография как метод оценки эффективности терапии алкоголизма // Современные технологии психиатрического сервиса: Сб. ст., Томск, 1997. -С. 14−16.
  2. С.Л., Григоревская З. П., Печенникова Е. В. Вероятностные методы оценки пороговых концентраций при гигиеническом регламентировании атмосферных загрязнений // Гигиена и санитария. 1987. — № 8. — С.10−13.
  3. С.Л., Андрианова, М.М., Вотяков A.B., Косяков В. В. и др. Использование зависимостей «концентрация-— статус организма» для оценки^ воздействия комплекса атмосферных загрязнений // Гигиена и санитария. -1992.-№ 2.-С. 4−6.
  4. С.Л., Иродова Е. В., Печенникова Е. В., Шимонова Т. Е. Оценка реальной опасности химических веществ на основе анализа зависимости концентрация (доза) — статус организма // Гигиена и санитария. 1997. — № 2. -С. 58−60:
  5. А.Г. К вопросу об оценке воздушной среды в производственных помещениях при-наличии-в воздухе нескольких вредных компонентов // Гигиена и санитария. 1957. — № 8. — С. 64−67.
  6. Альтшулер В: Б. Патологическое влечение к алкоголю. М., 1994. — 216 с.
  7. Андрушевская О. Ю, Маненко А. К. Сравнительная оценка порогов острого действия при изолированном и совместном ингаляционном воздействии фунгицида борицида и его компонентов (поликарбацин+сера) // Гигиена труда и проф. заболевания. 1990. 12. — С. 8−11.
  8. Антомонов М. Ю: Вероятностный подход к описанию зависимостей дозавремя-эффект с использованием экспоненциальных функций // Гигиена и санитария. 1991. — № 8. — С. 76−79.
  9. М.Ю., Богорад В. С. Расчет средне-эффективной дозы и средне-эффективного времени по обобщенной модели, основанной на распределении Вейбулла // Гигиена и санитария. — 1992. № 5−6. — С. 61. •
  10. М.Ю., Русаков Л. Т. Построение зависимостей доза (уровень фактора) — время— эффект с использованием- экспоненциальных функций // Гигиена и санитария. 1988. — № 6. — (2.42−44.
  11. М.А., Денисов Э. И. Сочетанное действие шума, тепла и оценка их биологической эквивалентности // Гигиена труда и проф. заболевания. -1991.-№ 9--С. 24−27.
  12. M.JI. Элементы количественной оценки фармакологического- эффекта.-Л-: Изд-во мед. лит.,.1−963. 152 с.
  13. Г. А. Мониторинг канцерогенов. // Перв. профилакт. рака. -2007. № 2. — G. 7−10.
  14. И.Н. О4сенсибилизирующем эффекте атропинашри дикаиновой интоксикации // Бюлл. эксперим. биол, — 1953. -Т.35, вып. 5. С. 36−38.
  15. A.A., Шлендов В. Д. Метод анализа зависимости «доза-эффект» в: многофакторных медико-биологических экспериментах-// Бюлл. эксперим. биол- и медицины. 1994. -№ 3.-С. 328−331.
  16. Болонова< Л: Н, Суханов В. В, Тепловт Т. Е., Юлшш H. Pi О.' сочетанном- действии? формальдегида и повышенного- барометрического: давления на: организм животных // Гигиена труда и проф. заболевания. 1990. — № 12. — G- 1−5.
  17. Бородюк В. Г1. Влияние ошибок регистрации переменных, на точность регрессионного уравнения // Заводская лаборатория. 1970. — № 1. — G. 62−68.
  18. Брускин 3.3. Опасность ядов как критерий для оценки их комбинированного действия методом двухмерной корреляции // Гигиена и санитария. -. 1978: — № 7^-С.49−54. .
  19. БусловичС.Ю, Ашельрод A.A. Оценка пороговой дозы с похмощыо метода информационного анализа5 // Актуал. пробл. гигиен, регламентир: хим. факторов в объектах окруж. среды: Тез. докл. Всес. конф., 24−25 окт., 1989. -Пермь, 1989.- С. 37−38.
  20. М.А. Ошибки измерения и эмпирические зависимости. Л.: Гидрометеоиздат, 1962. — 302 с.
  21. И.Г., Венецкая В. И. Основные математико-статистические понятия и формулы в экономическом анализе. — М.: Статистика, 1979. — 448 с.
  22. A.M., Кульский Л. А., Музычук Н. Т., Мацкевич Е. С. Исследование комплексного воздействия электрического тока и гипохлорита натрия на вирусы в воде // Гигиена и санитария. 1978. — № 2. — С. 98−100.
  23. В.А., Денисенко A.A., Линючева Л. А. Изучение комбинированного действия цианида, бромистого водорода и фреона- 114В2 // Гигиена и санитария. 1976. — № 1. — С. 105−106.
  24. О.Г. Словарь физиологических терминов. М.: Изд-во Наука, 1987.-447 с.
  25. Л.Х., Квакина Е. Б., Уколова М. А. Адаптационные реакции и резистентность организма / Изд. 3-е, доп. Ростов н/Д, 1990. 223 с.
  26. Т.И., Домин С. Г., Рослый О. Ф., Федорук A.A. Оценка комбинированного действия бинарных смесей свинец-медь и свинец-цинк (экспериментальное исследование) // Мед. труда и пром. экология. — 2000. — № 8. -С. 36−391
  27. Герасимович А. И: Математическая статистика. — Минск: Вышэйшая школа, 1983.- 280 с.
  28. М.Й., Кузиминов Б. П., Кокот В. Р., Жук С.Ш. Токсикологическая характеристика комбинированных пестицидов на основе поликарбацина // Гигиена труда и проф. заболевания. 1987. — № 8. — С. 51−52.
  29. Л.Г. Изменение активности ферментов и’электролитного состава сыворотки крови при последовательном действии этанола и хлорорганиче-ских пестицидов // Гигиена и санитария. 1991. — № 2. — С. 58−59.
  30. С.Н., Саноцкий И. В., Тиунов Л. А. Общие механизмы токсического действия. Л.: Медицина, Ленингр. отд-ние, 1986. — 279 с.
  31. В.Я., Ермолина Е. П., Усольцев В. И. Подходы к научному обоснованию гигиенических нормативов и оценка сочетанного воздействия радиационных и нерадиационных факторов // Гигиена и санитария. 1989. — № 10.-С. 67−70.
  32. С.Н., Саноцкий И. В., Тиунов Л. А. Общие механизмы токсического действия. Л.: Медицина, Ленингр. отд-ние, 1986. — 279с.
  33. A.A., Люблина Е. И., Толоконцев H.A., Филов В. А. Количественная токсикология. Л-: «Медицина», Ленингр. отд-ние, 1973. — 287 с.
  34. Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. Л.: Медицина, Ленингр. отд-ние, 1978. — 294 с.
  35. К.Г. Оценка параметров кривой «доза-эффект» методом' сплайн-интерполяции // Вестн. Моск. Ун-та: Сер. 2. Химия. 2000. — Т. 41, № 200. -С. 69−70.
  36. К.Г. Фармакокинетический анализ бимодальных дозовых зависимостей // Рос. хим. журн. 20 021 — Т. 46, № 6. — С. 68−73.
  37. А.Е., Тодеришин М. Г. Метод количественной' оценки комбинированного действия двух токсичных компонентов1 // Гигиена и санитария.' — 1991.-№ 121-С. 80−82.
  38. Т.А., Сюбаев Р:Д. Влияние комбинированного фактора на достоверность теоретического прогноза эффектов многокомпонентного токсического взаимодействия. // Токсикол. вестник. 2003. — № 4. — С. 2−11.
  39. Давыдова, В.И., Рослый О. Ф., Герасименко Т. И., Пирогова Т. М. Экспериментальная оценка комбинированного действия соединений меди и свинца //
  40. Гигиена и санитария. 1988. — № 4. — С. 78−79.
  41. JI.A., Хилько Т. Ф., Калинина Л. И. К методологии гигиеническогоVнормирования аллергенных смесей постоянного состава (на модели комбинированных ветеринарных препаратов) // Гигиена труда и проф. заболевания. -1990.-№ 8.-С. 25−27.
  42. А.Д. Актуальный вопровы лекарственной токсикологии. // 3-й съезд токсикологов России. М.: 2−5 дек. 2008: Тез. докл. М., 2008. — С. 491 493.
  43. Т.И., Гераськин С. А., Майстренко Т. А., Белых Е. С. Проблемы колическвенной оценки биол. эффектов совместного действия факторов радиационной и химической природы. // Радиац. биол. радиоэкол. — 2008. Т. 48, № 2.-С. 203−211.
  44. О.Н. Определение пороговых доз промышленных ядов при пе-роральном введении. — М.: Медицина, 1971. — 192 с.
  45. О.Ф., Рыбаков Т. Г., Шабанов П. Д. Алкогольная зависимость: формирование, течение, противорецидивная терапия. — СПб.: Издательство ЭЛБИ-СПб, 2002. 192 с.
  46. А.П., Каюмов Р. И., Соколов А. Е. Токсикологические испытания. Альтернативные методы. // Токсикол. вестн. 2003. — № 5. — С. 25−29.
  47. З.Д., Сова P.E., Каган Ю. С. Математическое планирование эксперимента при изучении комбинированного действия химических веществ // Гигиена труда и профг заболевания. 1979. — № 12. — С. 45−47.
  48. В.И. Разработка алгоритма для прогнозирования токсичности эпоксидных соединений и проверка его эффективности в токсикологическом эксперименте. // Мед. перспективы. 2002. — Т. 7, № 4. — С. 16−19.
  49. Зобов B. B, Савельев A.A., Капков, А. Б. Применение статистической’среды для решения задач токсикометрии. // 3-й съезд токсикологов России. М., 2−5 дек. 2008: Тез. докл. М., 2008. — С. 126−127.
  50. H.H. Руководство по наркологии. / Под редакцией H.H. Иванца. — Том 1. М.: Медпрактика, 2002. 444 с.
  51. Ю.Ф., Славин М. Б. Вероятностно-статистические методы в медицинских исследованиях и надежность медицинской аппаратуры. М.: Медицина, 1971.-296 с.
  52. Ю.С. Способ количественной оценки комбинированного и комплексного действия на организм химических и физических факторов внеш-ней-среды // Гигиена и санитария. — 1973: — № 12. С. 89−91.
  53. Ю.С. О вероятностном подходе к установлению пороговых и неэффективных доз при действии химических веществ // Гигиена и санитария: -1978.-№-12.-С. 74−78.
  54. Ю.С., Леоненко О. Б., Сасинович Л:М., Авраменко В. Г. Комбинированное действие синтетических пиретроидов и фосфорорганических соединений // Токсикол. вестник. 1993. — № 3. — С. 15−16.
  55. М.А. Влияние комбинированного введения серебра и кадмия на их токсикокинетику // Гигиена труда и проф. заболевания. 1984'. — № 2. — С. 33−36.
  56. Казимов- М. А. Изучение взаимодействия хрома и серебра- в организме (экспериментальное-исследование) // Гигиена труда и проф. заболевания. -1985.-№ 1.-С. 31−36.
  57. М.А., Рощин A.B. К изучению закономерностей комбинированного действия металлов // Гигиена труда и проф. заболевания. 1986. — № 3. -С. 11−16.
  58. М.А., Рощин A.B. О прогнозировании комбинированного действия металлов по показателям токсикокинетики // Гигиена и санитария. — 1987.-№ 8.-С. 13−16.
  59. В.М. Кривые индивидуальной чувствительности в фармакологическом анализе // Успехи современ. биол. 1944. — 17, № 1. — С. 71−86.
  60. В.Н., Диденко М. Н., ТанжераИ.Д., Соколова Н. К. Комбинированное действие фосфорорганического пестицида ДДВФ и этанола. // Гигиена и санитария. 1993. — № 1. — С. 64−66.
  61. Ю.Н. Методические основы экспериментального изучения совместного действия ксенобиотиков. // Гигиена и санитария. — 1990. № 4. -С. 71−75.
  62. Ю.Н. Оценка модификации эффекта при совместном действии вредных факторов. // Матем. методы в технике и технологиях: Сб. науч. трудов 17 Межунар. науч. конф. 1−3 июня, 2004. Кострома, 2004. — Т. 4, секц. 4, 8.-С. 160−162.
  63. .А., Новиков С. М. Методические подходы-к изучению комбинированного действия промышленных вредных веществ. // Гигиена и санитария. 1986. -№ 8. — С. 59−63.
  64. A.B. Метод учета коэффициентов комбинированного действия при суммарной санитарно-токсикологической оценке загрязнения воздуха населенных мест. // Гигиена и санитария. — 1984. № 3. — С. 59−60.
  65. П.Н. Некоторые особенности биоэнергетики нейтрофилов крови при комбинированном-воздействии пестицидов на фоне различных уровней физической нагрузки. // Гигиена и санитария. — 1992. № 7−8. — С. 68−69.
  66. В.Г. Особенности планирования эксперимента и многомерного статистического анализа при определении пороговых и безвредных уровней воздействия" вредных химических веществ. // Гигиена и санитария. -1987. — № 12.-С. 50−53.
  67. P.A. К вопросу о моральном кодексе биолога-экспериментатора. // 2-й съезд токсикологов России. М.: 10−13 нояб. 2003:
  68. Тез. докл. М., 2003. С. 137−138.
  69. В.А. О расчете ожидаемого аддитивного эффекта комбинированного или комплексного действия ядов // Гигиена и санитария. 1980. -№ 6.-С. 59−61.
  70. В.А., Гинзбург Э. Х., Семенова В. Н. Метод вероятностной оценки токсического эффекта. Новосибирск: Наука, 1988. — 125 с.
  71. М.Н., Кравченко А. Д. Проблема «биологической нормы» применительно к задачам гигиенического нормирования // Гигиена и санитария. — 1978.-№ 10.-С. 82−83.
  72. М.Н. О природе, источниках и величинах ошибок при экспериментальном обосновании предельно допустимых концентраций вредных веществ в воздухе рабочей зоны // Гигиена и санитария. 1980. — № 7. — С. 7476.
  73. М.Н., Брайченко JT.M. О величине систематической погрешности установления средне-смертельной дозы вредных веществ // Гигиена и санитария. 1983.-№ 11. — С. 63−65.
  74. С.В., Тихов М. С. Токсикометрия эффективных доз. Н. Новгород: Изд-во НГУ, 1997. — 156 с.
  75. С.В., Тихов М. С., Попова Е. Б. Парадоксальная токсичность. Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2001. — 164 с.
  76. A.A., Маничев С. А. Практикум по общей, экспериментальной и прикладной психологии. СПб.: Питер, 2004. — 560 с.
  77. У.А., Якушко В. Е., Берсан Л. В., Веременко Л. М. Изучение комплексного действия полихлоркамфена с использованием метода ортогонального планирования эксперимента // Гигиена и санитария. — 1980. — № 10. -С. 82−83.
  78. А.Н. Фармакология с основами патофизиологии. — М.: Медицина, 1977.-551 с.
  79. М.А., Малашенко Ю. Р. Упрощенный способ оценки точности проведения теоретической кривой летальности. // Фармакол. и токсикол. —1966. T. 29., № 5. — С. 621−624.
  80. .А., Духовная А. И. Еще раз о биологической норме и методах ее определения в гигиенических исследованиях // Гигиена и санитария. -1977.-№ 9.-С. 79−80.
  81. .А., Филов В. А. Общая токсикология. М.: Медицина, 2002. — 608 с.
  82. В.В., Тиунов Л. А. Об оценке воздушной среды, содержащей несколько вредных примесей // Гигиена и санитария. 1960. — № 7. — С. 92−93.
  83. В.В. О сочетанном действии на организм химических соединений и повышенной температуры воздуха // Гигиена труда и проф. заболевания. -1988. -№ 2. -С. 19−22.
  84. С.А., Бутомо Н. В., Гребенюк А. Н. и др. Военная токсикология, радиология и медицинская защита: Учебник / Под ред. С. А. Куценко. СПб: Изд-во ФОЛИАНТ, 2004. 528 с.
  85. Лазарев- Н. В. Основы промышленной токсикологии. М.-Л.: Медгиз, 1938.- 388 с.
  86. Г. Ф. Биометрия. М.: «Высшая школа», 1990. — 352 с.
  87. С.Н., Чубенко A.B., Бабич П. Н. Основные принципы применения статистических методов в клинических испытаниях. — Киев: Морион, 2002. — 160 с.
  88. Е.П., Савченков М. Ф., Бенеманский В. В., Катульский Ю. Н. и др. Отдаленные последствия комбинированного воздействия винил-хлорида и дихлорэтана (экспериментальное исследование) // Мед. труда и пром. экология. 2001. — № 3. — С. 9−12.
  89. О.Б. Потенцирование токсичности при комбинированном действии сульфата меди с дельтаметрином и пиримифосметилом // Токсикол.вестник.- 1996.-№ 2.-С. 13−16.
  90. П.З. О вычислении средней смертельной дозы // Фармакол. и токсикол. 1966.- Т. 29, № 1. — С. 113−117.
  91. H.H., Казачков В. И., Астахова Л. Ф., Герасимова З. М. Комбинированное действие эмбриотоксических и тератогенных химических факторов окружающей среды (обзор) // Гигиена и санитария. 1990. — № 11. — С. 80−82.
  92. Е.А., Костомарова Л. Г. Острые отравления: Руководство для врачей. 2-е изд., перераб. и доп. — М.: Медицина, 2000. — 434 с.
  93. A.A., Шишкова Н. К., Романова Ж. В. Комбинированное действие гексахлорциклогексана и свинца на показатели белкового обмена крыс-самок // Мед. труда и пром. экология. 2000. — № 7. — С. 39−41.
  94. В.Д., Луйк А. И. Повышение опасности отравления динитро-фенольными пестицидами на фоне применения сульфаниламидных препаратов // Гигиена труда и проф. заболевания. 1981. — № 8. — С. 49−50.
  95. E.H. Статистические методы построения эмпирических формул. М.: Высшая школа, 1982. — 224 с.
  96. Г. К., Синицин А. Н. Статистическое моделирование многомерных систем в медицине. — Л.: «Медицина», Ленингр. отд-ние, 1983. 143 с.
  97. А.К. Метод количественной оценки комбинированного действия на организм двух и более повреждающих химических факторов при одновременном и последовательном введении в острых опытах // Гигиена и санитария. 1982. -№ 10. — С. 70−72.
  98. А.К., Иванова О. П., Бирюкова H.A. Метод оценки доверительных границ смертельных доз вредных веществ // Гигиена и санитария. 1989. -№ 5. — С.47−49.
  99. О.Г. Клинические исследования. М.: Атмосфера, 2003. — 18 с. Моклячук Л. И. Критерии оценки кумулятивного риска влияния суммы органических токсикантов на живые организмы. // Агроэкол. Ж. — 2003. — № 3. -С. 38−42.
  100. М.В. Основы токсикологии: курс лекций. Омск: ОмГТУ, 2007. — 108 с.
  101. Нагорный" П. А. Оценка комбинированного действия нескольких факторов методом множественной регрессии // Фармакол. и токсикол. — 1971. — № 3.-С. 366−369:
  102. П.А. Изучение комбинированного действия нескольких факторов с помощью регрессионного анализа // Гигиена и санитария. 1973. — № 7. — С. 76−82.
  103. Л.С., Федоров В. В. Использование методов-конфлюентного анализа при линейной параметризации поверхности отклика // Заводская лаборатория. 1970. — № 1. — С. 68−72.
  104. Н.М. К проблеме сочетанного действия шума и токсических веществ // Гигиена и санитария. 1989. — № 5. — С. 62−66.
  105. Н.М., Гончаров С. И., Евтушенко В. В., Белицкая Э. Н. Экспериментальная оценка сочетанного действия шума и аэрозолей, содержащихся' в воздушной среде сталеплавильных цехов // Гигиена труда и проф. заболевания. 1989. -№ 1.-С. 21−24.
  106. Г. Н. Материалы к изучению пироплазмина // Фармакол. и токсикол. 1939. — № 3. — С. 23−30.
  107. Г. Н. Определение средней смертельной дозы // Фармакол. и токсикол. 1950. — Т. 13, № 3. — С. 53−56-
  108. М.А. Оценка комбинированного действия атмосферных загрязнений при планировании и осуществлении воздухоохранных мероприятий // Гигиена и санитария. 1985. — № 7. — С. 48−50.
  109. М.А. О понятии «характер комбинированного действия» как основе гигиенической оценки // Гигиена и санитария. 1986. — № 1. — С. 4548.
  110. H.A. Биометрия. М.: Изд-во МГУ, 1970. — 360 с.
  111. В.М., Компаниец О. Г. Оценка эффективности лекарственных препаратов. // Бюл. эксперим. биол. и мед. — 2008. Т. 145, № 6. — С. 668 670.
  112. Е.Б. классификация функций эффективности токсичных и лекарственных веществ. Дис. канд. мед. наук. Санкт-Петербург, 2001. — 128 с.
  113. НС. Руководство промышленной токсикологии. М., 1934. -245 с.. '. .
  114. В .Б. Влияние различных доз атропина на течение и исход прозериновой интоксикации? у белых мышей // Фармакол. и токсикол. 1958. — № 6- -€: 37−41.
  115. Прозоровский: В. Б. Использование метода наименьших квадратов для -пробит-анализа кривых летальности // Фармакол. и токсикол. 1962. — Т. 25, № 1. — С. 115−120-
  116. Прозоровский В. Б-, Прозоровская М. П., Демченко В. М. Экспресс-метод определения. средней эффективной! дозы // Фармакол. и токсикол. 1978. — Т. 41, № 4.-С. 497−502.
  117. В.Б., Фрумин Г. Т. Аналитический вариант экспрессного" «метода одной точки» для определения средних эффективных доз // Экспе-рим, и клин, фармакол. — 1992. — Т. 55, № 6- — С. 61−63.
  118. В.Н. Выбор доз при планировании эксперимента по изучению комбинированного действия химических веществ // Гигиена и санитария. -1985.-№ 9.-С. 61−62.
  119. Ракитский В Н., Данилюк В .П. Применение метода математического планирования эксперимента для оценки- опасности комбинированного действия ксенобиотиков на общесанитарный режим водоемов // Гигиена и санитария. 1992. — № 2--С. 72−73.
  120. В.Н., Попова Е. Б. Комбинированное действие фунгицидов и гербицидов // Региональные гигиенические проблемы и стратегия охраны здоровья населения: Сб. науч. трудов ФНЦГ им. Ф. Ф. Эрисмана. старй Ос-кол, 2004. — вып. 10. — С. 183−185.
  121. В.Н., Чхвиркия E.F., Попова Е. Б. К вопросу о патогенезе воздействия феноксисоединений на организм теплокровных // Усп. Совр. Бол. -2004. Т.124, № 5. — С. 461−467.
  122. П.Ф. Биологическая статистика. Минск: Высшая школа, 1973.-270 с.
  123. Ю.С., Курляндский Б. А., Сербиновская H.A. Моделирование комбинированного действия^токсичных веществ в.эксперименте" на изолированных митохондриях // Гигиена и санитария. 1980. — № 4. — С. 11−13.
  124. B.C., Соседова Л. М. Методические аспекты оценки соче-танного действия биологических и химических факторов. // Мед. труда и пром. Экол. 2006. — № 9. — С. 23−27.
  125. Русанов А. М: Предупреждение токсического эффекта стрихнина атропином в различные периоды развития мышей // Фармакол. и токсикол. —1949. Т. 12, вып. 4. — С. 40−42.
  126. И.В., Авилова Г. Г. К вопросу вероятностной оценки действия яда на организм // Гигиена труда и проф. заболевания. 1978. — № 10. — С. 15−19.
  127. В.И., Мудрый И. В. Аддитивность как основной показатель при оценке комбинированного действия химических веществ // Гигиена и санитария. 1988. — № 5. — С. 71−72.
  128. A.B., Кустов В. В., Суровцев H.A., Лукичева Т. А. и др. Количественная оценка сочетанного действия на организм человека оксида углерода, толуола и нагревающего микроклимата // Гигиена труда и проф. заболевания, 1990.-№ 8.-С. 11−14.
  129. A.M. «Коррекция психосоматического и микроэлементного статуса организма с помощью кремнийорганических энтеросорбентов у лиц с хронической алкогольной интоксикацией»: Дис. канд. мед. наук. Нижний Новгород, 2006. — 166 с.
  130. Н.П., Королева Н. И., Мао X. Опыт математического моделирования в токсикологии промышленных микроорганизмов // Токе. Вестник. -2004.-№ 1.-С. 25−30.
  131. К.Ю. Принципы дискретной нейродинамики и их применение для анализа биофизических сигналов // В кн.: Телемедицина. Новые информационные технологии на пороге XXI века. СПб, 1998. — С. 194−208.
  132. P.E. Использование математической теории эксперимента при оценке комбинированного действия химических веществ // Гигиена и санитария. 1984.-№ 1.-С. 39−41,
  133. Л.М. Экспериментальное изучение сочетанного действия факторов биологической и химической природы // Гигиена и санитария. 2003. -№ 2. — С. 51−53.
  134. Л.М., Бенеманский В. В. Сочетанное действие белоксодержа-щей пыли и. диоксида серы (экспериментальные исследования) // Мед. труда и пром. экология. 2000. — № 8. — С. 21−24.
  135. С.В. Тактика эксперимента при определении ЛД50 // Гигиена и санитария. -1986. — № 1. — С. 66−67.
  136. Спыну Е. И-, Сова Р: Е., ЗорьеваТ. Д, Товмаченко HiH- Применение симплексного планирования эксперимента для? изучения комплексного действия цидиала // Гигиена труда и проф. заболевания. 1976. — № 2. — С. 52−54.
  137. Т.И., Соболев А. И. Оценка комбинированного воздействия радиационных и химических факторовша основе изучения заболеваемости персонала радиационно-химического производства // Мед. труда и пром. экология. 1994. — № 9. — С. 14−17. .
  138. Р.Д. Гармонизация подходов к доклинической оценке безопасности лекарственного взаимодействия. // 3-й съезд токсикологов России. -М.: 2−5 дек. 2008: Тез. Докл. М., 2008. С. 528−529.
  139. Л.И. Сравнительное исследование влияния 1-платифиллина и атропина на ареколиновое отравление сердца лягушки // Фармакол. и токси-кол. 1942. — Т. 5, вып. 4. — С. 27−30.•. • 228.
  140. Л.И. Возрастные различия: в чувствительности к дикаину. и роль гиосциамина в предупреждении дикаиновой интоксикации // Фармакол. и токсикол. 1951. — Т. 14, № 2. — С. 48−49.
  141. К.И., Цулая В. Р., Шайпак В. М. Влияние хлорпроизводных углеводородов на систему тучных клеток подкожной рыхлой соединительной ткани при их раздельном и комбинированном введении // Гигиена и санитария. 1977. — № 4. — С. 94−95.
  142. Тихов М^С. Построение и анализ статистических оценок для неполностью известных, семейств распределений: Дис. д-ра физ.-мат. наук. -Н.Новгород, 1993 .- 354 с.
  143. Д.А. Использование дисперсионного анализа при оценке эффектов- сочетанного действия низких уровней' монооксида, углерода и психоэмоционального стресса в хроническом эксперименте // Мед. труда и пром: экология.-1995.-№ 9.-С. 14−17.
  144. И.М., Коршун М. Н., Коршун М. М. Еще раз о статистической достоверности и биологической: (токсиколого-гигиенической)?значимости изменений показателей разной пластичности // Токсикол. вестник. — 2008. -№ 6:-G. 24−30: X
  145. Г. А., Уклистая Е. А. Лекарственная терапия в кардиологии. -Астрахань: Изд-во Астрах. Гос. Мед. Академ., 2003. — 322 с.
  146. B.B. Статистическая оценка комбинированного действия физических и химических факторов // Гигиена и санитария. 1989. — № 4. — С. 84−85.
  147. В.Ю. Математическая статистика для биологов и медиков. М.: Изд-во МГУ, 1963. — 321 с.
  148. В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях. М.: Медицина, 1975. — 295 с.
  149. В.И. О применении ортогональных планов для экспериментального анализа комбинированного действия вредных веществ // Гигиена и санитария. 1986. -№ 11. — С. 54−57.
  150. В.И. Методика оценки комбинированного действия вредных веществ в токсиколого-гигиенических исследованиях // Гигиена и санитария. -1987.-№Ю.-С. 56−58.
  151. В.В., Успенский А. Б. Вычислительные аспекты метода наименьших квадратов при анализе и планировании регрессионных экспериментов. -М.: Изд-во МГУ, 1975.- 168 с.
  152. Г. Т. Экспресс-метод определения эффективных и смертельных доз (концентраций). // Хим.-фарм. журн. 1991. — Т.25, № 6. — С. 15−18.
  153. Р.Х., Бутыкин И. М., Алеева Г.Н- Математическая статистика в экспериментальной и клинической’фармакологию. М.: Медицина, 2006. — 374 с.
  154. P.M. К вопросу об оценке эффекта совместного влияния веществ однонаправленного действия // Гигиена и санитария. — 1985. — № 11.— С. 41−42.
  155. A.M. Гигиеническая оценка сочетанного действия электромагнитного поля и пестицидов в эксперименте // Гигиена и санитария. 2003. -№ 2.-С. 56−58.
  156. Т.А., Кушнева B.C., Эйтингон А. И., Колоскова Г. А. Оценка комбинированного действия многокомпонентных смесей химических веществ по ведущему фактору // Гигиена и санитария. 1990. — № 6. — С. 62−64.
  157. Ю.Н. Кремнийорганические сорбенты. Свойства и области применения. Энтеросгель и комплексные препараты на его основе // Сборник работ по применению энтеросорбента Энтеросгель в медицине. М., 2001. — С. 3−12.
  158. С.Э. Комбинированное действие карбофоса и аммиака при ингаляционном воздействии // Гигиена и санитария. 1984. — № 1. — С. 81−82.
  159. .М., Гжегоцкий М. И., Гжегоцкий М. Р., Кудрина В. И. и др. К методике определения средне-смертельных доз и концентраций химических веществ // Гигиена и санитария. — 1980. — № 10. — С. 49−51.
  160. .М., Федоренко В. М. Логика токсикометрии при раздельном и комбинированном действии ядов // Пробл. охр. здор. нас. и защиты окр. среды от хим. вредных факторов Тез. докл. I Всесоюзн. съезда токсикологов — Ростов-на-Дону, 1986.-С. 155−156.
  161. .М., Федоренко В. И. Методология гигиенической оценки смесей вредных веществ // Гигиена и санитария. 1987. — № 9. — С. 60−63.
  162. .М., Федоренко В. И. О границах применения формулы сум-мационной токсичности при гигиенической оценке многофакторного химического воздействия // Гигиена труда и проф. заболевания. — 1990. — № 4. — С. 21−23.
  163. .М. О зависимости «доза-ответ» и оценке токсикогенного риска. // Токсикол. Вестник. 2004. — № 2. — С. 29−34.
  164. А.И., Поддубная Л. Т., Уланова И. П., Кодкинд Г. Х. и др. Исследование комбинированного действия сложной газоаэрозольной смеси с использованием метода планирования многофакторного эксперимента // Гигиена и санитария. 1978. -№ 12 -. С. 15−19.
  165. О.И., Ковалева В. Л., Зак М.С., Дугина Ю. Л. Сверхмалые дозы антител к медиаторам воспаления: противокашлевые свойства антител к бра-дикинину, гистамину и серотонину. // Бюл. эксперим. Биол. и мед. — 2003. -Прил. 1.-С. 61−64.
  166. О.И. Свермалые дозы (история одного исследования). М: РАМН. 2008. — 336 с.
  167. Aarons Leon, Graham Gordon. Methodological approaches to the population analysis of toxicity data. // Toxicol. Lett. 2001. — Vol. 120, № 1−3. — P. 405−410.
  168. Abou-Setta M.M., Sorrell R.W., Childers C.C. A computer program in basic for determining probit and log-probit of logit correlation for toxicology and biology // Bull. Environ. Contam. and Toxicol. 1986. — Vol. 36, № 2. — P. 242−249.
  169. Albert A. The Strategy of Chemotherapy. Cambridge University Press, 1958. -P: 112−138.
  170. Alen D., Schmeiser K., Jongedijk E., Neft R. Toxicogenomic approach to predicting adverse drug responses. // Toxicol. Lett. 2001. — Vol. 123, suppl. 1. -P. 123−124.
  171. Alonso.Henan, Bliznyuk Andrey A., Gready Jill E. Combining and molecular dynamic simulations in drug design // Med. Res. Rev. 2006. — Vol. 26, № 5. — P. 531−568.
  172. Antonello Joseph M., Raghavarao Damaraju. Optimal designs for the individual and joint exposure general logistic regression models // J: Biopharm. Statist. -2000: — Vol. 10, № 3.-P. 351−367.
  173. Amini A., Muggletion S.H., LodhiH., Sternbery M.J.E.J.' A novel logic-based-approach for quantitative toxicology prediction. // Chem. Inf. and’Model. 2007. -Vol. 47, № 3.-P. 998−1006.
  174. Aufderheide Michaela. An efficient approach to study the toxicological effects of complex mixtures. // Exp. and Toxicol Pathol. 2008. — Vol. 60, № 2−3. -P. 163−180:
  175. Balls M. f Why modification of the LD50 test will not the* enongh? // Lab. Anim. 1991. — Vol: 25, №-3. — P. 11−23.
  176. Balls Michael: Future improvementals: Replacement in vitro methods // ILAR Journal. 2002. — Vol. 43. — P. 69−73.
  177. Balls Michael. IV World Congress on Alternatives and Animal Use in the Life Sciences, New Orleans, La, 11−15 Aug., 2002 // ATLA: Alternat, Lab. Anim.- 2003. Vol. 21, № 1P. 59−60.
  178. Barnes Dominic. How prescription drugs are developed. // Austral. Prescriber.2006. Vol. 26, № 6. — P. 159−161.
  179. Bass R., Gunzel P. LD50 versus acute Toxity. Critical assesment of Methodology Currently in Use // Arch, of Toxicol. 1982. — Vol. 51. — P. 183−186.
  180. Bender Ralf, Heinemann Lutz: Fitting nonlinear regression with correlated errors to individual pharmacodynamic data using SAS software // J. Pharmacokinet. and Biopharm. 1995. — Vol. 23, № 1. — P: 87−100.
  181. Bliss C.I. The determination1 of dosademortality curves from small numbres // Q.J.Pharm.Pharmacol. 1938. -№ ll. — P: 192−216.
  182. Bofmger Eve. Expanded confidence intervals, one-sided tests, and equivalence testing // J. Biopharm. Statist. 1992. — Vol. 2, № 2. — P. 181−188.
  183. Bretz Frank, Hothorn Ludwig A'. Statistical analysis of monotone or nonmonotone dose-response data from in vitro toxicological assays II Atla: Alternan. Lab. Anim.-2003.-Vol. 31, suppl. l.-P. 81−96.
  184. Bristol David R. p-Value adjustments for subgroup analyses // J. Biopharm. Statist. 1997. — Vol: 7, № 2. — P. 313−321.
  185. М.Г. Вiochemical mechanisms of individual sencitivity to hepatotox-ins. // Main Results Fundam. Res. and Search Sci. Works. 2001'. — № 6: — P. 5−6.
  186. Buchma M.I. Biochemical mechanisms of individual sencitivity tohepatotox-ins. Main Results Fundam. // Res. and Search Sci. Works. 2002. — № 6. — P. 5−6.
  187. Buclin Thierry, Perrottet Nancy, Biollaz Jerome. The> importance of assessing the dose actually administreted in pharmacokinetic trials. // Clin. Pharmacol and Ther. 2005. — Vol. 77, № 4. — P. 235−240.
  188. Buskens Carin, van Huygevoort Ton. New alternative to toxicity testing on animals // Spec. Chem. Mag. 2002. — Vol. 22, № 10. — P. 31−32.
  189. Calabrese E.J., Baldwin L.A. A general classification of U-shaped dose-response relationships in toxicology and their mechanistic foundations // Hum. and Exp. Toxicol. 1998- - Vol. 17, № 7. — P. 353−364.
  190. Calabrese E.J., Baldwin L.A. Hormesis as a default parameter in RFD derivation // Hum. and Exp. Toxicol. 1998: — Vol. 7, № 8. — P. 444−447.
  191. Calabrese ЕЛц Baldwin L.A. The rise and fall of chemical and radiation hormesis // Hum. and Exp. Toxicol. 2000: — Vol. 19, № 1. — P. 85−97.S
  192. Calabrese E.J., Baldwin L.A. Defining hormesis // Hum. and Exp. Toxicol. -2002. Vol. 21, № 2. — P. 91−97.
  193. Carlos S. LD50 determination: Objections to the method of Beccari as modified by Molinengo // Toxicol. 1987. — Vol. 25, № 7. — P. 779−783.
  194. Chan Clark, Yeo Kwee P., Pan Alan X., Lim Magsie, Knadler Mary P., Small David S. Duloxetine. Pharmacokinetics are similar in Japanese and Caucasian subjects. Brit //J. Clin. Pharmacol.-2007. Vol. 63, № 3. — P. 310−314.
  195. Cook Ralf, Calabrese Edvard J. The importance of hormesis to public health.// Environ Health Perspect. 2006. — Vol.114, № 11. — P. 1631−1635.
  196. Csajka Chantal, Verotta Davide. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling: History and perspectives. // J. Pharmacokinet. and Pharmacodyn. 2006. -Vol. 33, № 3.- P. 227−279.
  197. Cui Lu, Hung H.M. James, Wang Sue Jane, Tsong Yi. Issues related to subgroup analysis in clinical tirals 11 J. Biopharm Statist. 2002. — Vol.12, № 3. — P. 347−358.
  198. D’Argenio David Z., Park Kyungsoo. Control of uncertain pharmacodynamic systems // Ann. Biomed. Eng. 1996. — Vol. 24, suppl. 1. — P. 57.
  199. Debanne S.M., Haller H.S. Evaluation of Statistical Methodologies for Estimation of Median Effective Dose // Toxicol, and Appl. Pharmacol. 1985. — Vol. 79, № 2. — P. 274−282.
  200. DeMasi Ralph A., Quade Dana, Shih Chuan-Feng. Statistical methodology for screening studies with qualtitative/quantitative mixtures // J. Biopharm. Statist. -1998.-Vol. 8, № 1. — P. 69−85.
  201. Drozdzik Marek. Clinical application of pharmacoginetic studies. // Acta bio-chim. Pol. 2007. — Vol. 54, suppl 4. — P. 140.
  202. Durrleman Sylvain, Chaikin Philip. The use of putative placebo in active control trials: Two applications in a regulatory setting // Statist. Med. 2003. — Vol. 22, № 6.-P. 941−952.
  203. Egger Mattias, Smith Gerge Davey, Sterne Jonathan A.C. Uses and abuses of meta-analysis // Clin. Med. 2001. — Vol. 1, № 6. — P. 478−484.
  204. Elliott K.C. A case for deliberation in response to hormesis reseach // Hum. and Exp. Toxicol. 2008. — Vol. 27, № 7. — P. 529−538.
  205. Farahani P., Levine M. New methodology of research for pharmacogenetics and pharmacogenomics studies. // Clin. Pharmacol, and Ther. 2005. — Vol. 77, № 2.-P. 65.
  206. Fattinger Karin E., Verotta Davide. A nonparametric subject specific population method for deconvolution. It External5 validation. // J. Pharmacokinet. and Biopharm. -1995. Vol: 23, № 6. — P. 611−634.
  207. Fillon Thomas G. Estimating the minimum therapeutically effective dose of a compound via regression modeling and percentile estimation // Statist. Med. 1995. Vol. 14, № 9-iO. P. 925−932.,
  208. Finney D.J. Probit analysis, 3rd-edn. / Camdridge University Press. Cambridge, 1979−245 p.
  209. Finney D.J. The median lethal dose and its estimation // Arch, of Toxicol. -1985. Vol. 56, №-4. — P: 215−218.
  210. Fisher Alan C., Wallenstein Sylvan. Nonparametric tests for interaction and group differences in a two-way layout // J. Biopharm. Statist. 1991. — Vol. 1, № l.-P. 17−25.
  211. Fu Chong Yau, Drane Wanzer J. The joint action of two mixed stimuli with a biovariate threshold // J. Biopharm. Statist. 1996. — Vol. 6, № 3. — P. 271:281.
  212. Gay lor David W, Slikker William. Role of the standard deviation in the estimation of benchmark doses with continuous data // Risk Anal. 2004. -Vol. 21, № 6.-P. 1683−1687.
  213. Goldoni Matteo, Johansson Carolina. A mathematical approach to study combined effects of toxicants in vitro: Evaluation of the Bliss independence criterion and the Loewe additivity Model. // Toxicol. In Vitro. 2007. — Vol. 21, № 5. — P.759.769.
  214. Graham Gordon, Gupta Suneel, Aarons Leon. Determination of an-optimal dosage regimen using a Bayesian decision analysis of efficacy and adverse effect data // J. Pharmacokinet. and Pharmakodyn. 2002. — Vol. 29, № 1. — P. 67−88.
  215. Gossl Christoff, Kuchenhoff Helmut. Bayesian analysis of logistic regressions with an unknown change point and covariate measurement error. // Statist. Med. -2001.-20, № 20. P. 3109−3121.
  216. Grouin Jean-Marie, Coste Maylis, Bunouf Pierre, Lecoutre Bruno. Bayesian sample size determination in non-sequential clinical trials: statistical aspects and some regulatory considerations. // Statist. Med. 2007. — Vol'. 26, № 27. — P. 49 144 924.
  217. Haas Charles N., Cidambi Kaushik, Kersten Sean, Wright Kenneth. Quantitative description of mixture toxicity: Effect of level of response on interactions // Environ. Toxicol, and Chem. 1996. — Vol. 15, № 8. r P. 1429−1437.
  218. P.J. (Bert), Green Diannek. Alternatives to animal testing: Information resourses via the internet and worls wide web. // Toxicol. 2002. — Vol. 173, № 1−2.-P. 3−11.
  219. Hauschke Deiter, Kieser Meinhard. Multiple testing to esteblish noninferiority of treatments with a reference based on the ration of two means. // Drug. Inf. J. — 2001.-Vol. 35,№ 4.-P. 1247−1251.
  220. Harbord Roger M., Egger Matthias, Sterne Jonathan A.C. A modified test for small-study affects in meta-analysis of controlled trials with binary endpoints.// Satatist. Med. 2006. — Vol. 25, № 20. — P. 3443−3457.
  221. Hazra Anasuya, Krzyzanski Wojciech, Jusko William J. Matematical assessment of properties of precursor-dependent indirect pharmacodynamic response models. 11 J. Pharmacokinet. and^Pharmacodyn. 2006. — Vol. 33- № 6. — P. 683 717.
  222. Hendriksen Coenraad F.M. Refinement, reduction and replacement of animal use for regulatory testing: Current best scientific practices for the evaluation of safety and potency of biologicals. // ILAR J. 2002. — Vol. 43, suppl. — P.43−48.
  223. Henschler D. The origin of hormesis: Historical background and driving foe-ces. // Hum. and Exp. Toxicol. 2006. — Vol. 25, № 7. — P. 347−351.
  224. Hoffman Amnon, Goldberg Assaf. The relationship between receptor-effector unit heterogeneity and: the shape of the concentration-effect profile: Pharmacodynamic implications // J. Pharmacokinet. andj Biopharm. 1994. — Vol. 22, № 6. -P. 449−468.
  225. Hoffmann S., Hartung T. Toward an evidence-based toxicology. // Hum and Exp. Toxicol. 2006. — Vol. 25, № 9. — P. 497−513.
  226. Honig P. Benefit and risk assessment in drug development’and utilization: A role for* clinical pharmacology. // Clin. Pharmacol, and Ther. 2007. — Vol. 82, № 2.-P. 109−112.
  227. Hothorn Ludwig A., Bretz Frank. Dose-response and thresholds in multi-genicity studies- A statistical testing approach. // ALTA: Alternat. Lab. Anim. — 2003. Vol. 31, № 1, sippl 1. — P. 97−103.
  228. Huang Zhuo, Tang Li-Ming, Wang Yi-Ting. Yaoxue Fuwu yu yanjiu // Phatm. Care and Res. 2002. — Vol. 2, № 3. — P. 183−185.
  229. Hu Chuanpu, Dong Yingwen. Estimation^ the predictive quality of dose-response after model selection. // Statist. Med. 2007. — Vols 26, № 16: — P. 31 143 139.
  230. Hufford Michael R, Placebo effects, memory and the value of real-time data in drug development // Appl. Clin. Trials. 2002. — Vol.11, № 8. — P. 34, 36.
  231. Huster William J., Louv William- C. Demonstration of the reproducibility of treatment efficacy from a single multicenter trial // J. Biopharm. Statist. 1992. -Vol. 2, № 2. — P. 219−238.
  232. Jennison Christopher, Turnbull Bruce W. Mid-course sample size modification in clinical trials based on the observed treatment effect: // Statist. Med. 2003. -Vol. 22, № 6. — P. 971−993.
  233. Jorgensen Andea L., Williamson. Paula R. Methodological quality of pharma-cogenetic studies. // Statist. Med. 2008. — Vol. 27, № 30. — P. 6547−6569.
  234. Iwai T., Kihara H., Imai K., Uchida M. In vivo and in vitro dose-response curves // Brit. J. Anaesth. 1997. — Vol. 78, № 6. — P. 776.
  235. Kalow Werner. Pharmacogenetics, pharmacogenomics and pharmacobiology. // Clin. Pharmacol and Ther. 2001. — Vol. 70, № 1. — P. 1−4.
  236. Kenward M.G., Jones B. Alternative approaches to the analysis of binary and categorical repeated measurements // J. Biopharm. Statist. — 1992. Vol. 2, № 2. -P. 137−147.
  237. Kirsch Thomas J., Burton Graham. Should global clinical studies be conducted under the united states investigational new drug application? // Drug Inf. J. 2001. — Vol. 35, № 2. — P. 501−508.
  238. Kitchin K.T. Defining, explaining and understanding hormesis // Hum. and Exp. Toxicol. -2002. Vol. 21, № 2. — P. 105−106.
  239. Khan T., Wynne H., Wood P., Torrance A., Hankey C., Avery P., Kesteven P., Kamili F. Dietary vitamin K influences intraindividual variability in anticoagulant response to warfarin. // Brit. J. Haematol. 2004. — Vol. 124, № 3. — P. 348 354.
  240. Knight Andrew. Non-animal methodologies within biomedical research and toxicity testing. // Altex. 2008. — Vol. 25, № 3. — P. 213−214.
  241. Ko Hui C., Jusko William J., Ebling William F. Nonlinear perpendicular least-squares regression in pharmacodynamics // Biopharm. and Drug Dispos.1997. Vol. 18, № 8. — P. 711−716.
  242. Kramer Jefferey A., Sagartz John E., Marris Dale L. The application of discovery toxicology and phatology towards the design of safer pharmaceutical lead candidates. // Narute Rev. Drug Discov. 2007. — Vol. 6, № 8. — P. 636−649.
  243. Krzyzanski Wojciech, Dmochowski Jacek, Matsushima Nobuko, Jusko William J. Assessment of dosing impact on indirect response models. // J. Pharma-cokinet. and Pharmacodyn. 2006. — Vol. 33, № 5. — P. 635−655.
  244. Laara E. Computation of point estimates and confidence intervals of parameters in the probit model using the likelihood function // Acta univ. ouluen. 1987. -D,№ 157.-P. 21−22.
  245. Lalonde Richard L., Ouellet Daniele, Kimanani Ebi K., Potvin Piane, Vaughan Lao Chang S. Statistical issues involved in medical device postmarketing surveillance // Drug. Inf. J. 2000. — Vol. 34, № 3. — P. 483−493.
  246. Lao Chang S. Statistical issues involved in medical device postmarketing surveillance // Drug. Inf. J. 2000. — Vol. 34, № 3. — P. 483−493.
  247. Leigh M. Hill Malcolm R. Comparison of different methods to evaluate population dose-response and relative potency: Importance of interoccasion variability // J. Pharmacokinet. and Biopharm. 1999. — Vol. 27, № 1. — P. 67−83.
  248. Levy Gerhard. The development of pharmacodynamics as a pharmaceutical science: A personal perspective. // Ann. Pharmacother. 2006. — Vol. 40, № 3. — P. 520−523.
  249. Lewis J., Louv W., Rockhold F., Sato T. The impact of the internationalguideline antitled Statistical Princeples for Clinical Trials (ICH E9) // Statist. Med. 2001. — Vol. 20, № 17−18. — P. 2549−2560.
  250. Linder Mark W., Vakdes Roland. Genetic mechanisms for variability in drug response and toxicity. // J. Anal. Toxicol. 2001. — Vol. 25, № 5. — P. 405−413.
  251. Li Lang, Yu Menggang, Chin Raymand, Lucksiri Aroonrut, Flockhart David A., Hall Stefan D. Drug-drug interaction prediction: A Bayesian- meta-analysis approach. // Statist. Med. 2007. — Vol. 26, № 20. — P. 3700−3721.
  252. Litchfield J.T., Wilcoxon F.W. A simplified method of evaluating dose-effect experiments // J. Pharmacol. Exper. Ther. 1949. — Vol. 96. — P. 99−113.
  253. S. //Klin. Wsclir. 1927. -Bd. 6, № 8. — P. 1077−1085.
  254. S. // Ergebnisse der Physiologie. Munchen, 1928. Bd. 27. — P. 47 187.
  255. Lumley Thomas. Network meta-analysis for indirect treatment comparison // Statist. Med. 2002. — Vol. 21, № 16. — P. 2313−2324.
  256. Lupinacci Paul J., Raghavaro Damaraju. Designs for testing lack of fit for a nonlinear dose-response curve model // J. Biopharm. Statist. 2000. — Vol. 10, № l.-P. 45−53.
  257. Mager Donald E., Wyska Elizabieta, Jusko William J. Diversity of mechanism — based pharmacodynamic models // Drug Metab. and Dispas. — 2003. — Vol. 31, № 5.-P. 510−519.
  258. Massart D.L. Biologische rekenmethoden en hun toepassing in de formaceutische wetenschappen // Vern./Kan. acad. geneesk. Belg. — 1998. — Vol. 60, № 6.-P. 564−564.
  259. Miethe Gundel Possibilities of replacinh and- reducing- animals tests in the pharmacopoeias: An evaluatiom of unused methods and. propasals. for change.// ALTA: Alternat. Lab. Anim. -2002.-Vol. 30, № 2. p- 229−240: .
  260. Miller L.S., Tainter M.L. Estimation of the ED50 and its error by means of logariphmic probit graph paper // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1944. — Vol. 7. — P. 261−264.
  261. Molinengo L., Orsetti M. Dose versus survival time curves in the evaluation of «prompt» and- «delayed» acute toxicities // J. Pharm- and Pharmacol. 1986. -Vol. 38, № 1. — P. 54−56.
  262. Orzechowska-Juzwenko Krystyna. Contemporary concept of placebo usage in clinical drug trials. // Pharmacol. Erpts. 2007. — Vol. 59, suppl. 1. — P. 22.
  263. Oughton Deborah. Hypothesis testing and the choice of the dose-response model. // Toxicol. Lett. 2006. — Vol. 162, № 1. — P. 98−110.
  264. Park H-J., Shinn H.K., Ryu S.H., Lee H.-S., Park C.-S., Kang J.-H. Genetic polymorphisms in the ABCB1 gene and the affects of fentanyl in Koreans. // Clin. Pharmacol. and Ther. 2007. — Vol-. 81, № 4. — P. 529−546.
  265. Park Kevin. Role of drug metabolism in idiosyncratic drug" toxicity: Chemical molecular and clinical perspectives. // Drug Metab. Rev. — 2002. Vol. 34, suppl.l.-P. 43.
  266. Patel H.I. Comparison of treatments in a combination therapy trial // J. Biopharm. Statist.-1991.-Vol. 1,№ 2.-P. 171−183:
  267. Pauluhn Jurgen. Inhalation toxicology: Metodological and regulatory challenges. // Exp. and Toxicol. Pathol. 2008. — Vol. 60, № 2−3″. — P. 11−121.
  268. Peace Karl E. One-sided or, two-sided p values: Which most appropriately address the question of drug efficacy? // J-. Biopharm. Statist. 1991. — Vol. 1, № 1. -P. 133−138.
  269. Petersen Barbara. Metodological aspects related to aggregate and cumulative exposures to contaminants with common mechanisms of toxicity. // Toxicol: Lett.-2002.-Vol. 135, sippl. l.-P. 32.
  270. Phillips Alan*. Design* and analysis of dose-response studies: Reality versus regulatory requirements // Drug. Inf. J. 1997. — Vol. 31, M-P. 737−744.
  271. Phillips Alan, Campbell Mike. Using aspects of study design in sample size estimation // J. Biopharm. Statist. 1997. — Vol. 7, № 2. — P. 215−226.
  272. Pickrell J.A., Ochme F.W. Invited response to definition of hormesis (E.J. Calabrese and L.A. Baldwin). // Hum. and Toxicol. 2002. — Vol. 21, № 2. — P. 107−109.
  273. Piersma A.H., Validation of alternative methods for developmental tocixity testing //Toxicol. Lett. -2003. -Vol. 44, suppl.l.-P. 15.
  274. Pirmohamed Minur. Pharmacogenetics and pharmacogenomics. // Brit. J. Clin. Pharmacol. 2001. — Vol. 52, № 4. — P. 345−347.
  275. Poch G., Reiffenstein R.J., Kock P., Pancheva S.N. Uniform characterization of potentiation in simple and’complex situations when agents bind to different molecular sites // Cam J. Physiol, and Pharmacol. 1995. — Vol. 73, № 11. — P. 15 741 581.
  276. Proost Johannes H., Eleveld Douglas J. Performance of an interative two-stuge Bayesiamtechnique for population pharmacokinetic analysis of rich data sets. // Pharm. Res. 2006.- - Volt 23, № 12. — P.2748−2759.
  277. Qiu Zhenguo, Song Peter X.-K., Tsan Ming. Bayesian hierarchical models for-multi-level related ordinl data using* winBUGS // J. Biopharm Statist. 2002. -Vol. 12, № 2.-P. 121−135.
  278. Quiroz Jorge, Ting Naitee, Wei Greg G.G., Burdick Richard K. Alternative confidence intervals for the assessment of bio-quivalrnce in four-period cross-over disigns//Statist. Med. 2002. — Vol. 21, № 3. — P. 1825−1847.
  279. Reidenberg Marcus M. Improving how we evaluate the toxicity of approved drugs. // Clin. Pharmacol. and Ther. 2006. — Vol. 80, № 1. — P: 1−6.
  280. Relling M.V., Hoffman J. M'. Should*pharmacogenomic studies be required1 for new drug approvals? // Clin. Pharmacol, and Ther. 2007. — № 3. — P. 425−428.
  281. Rey de Castro B., Neuberg Donna. The statistical performance of an MCT-7 cell culture assay evaluated using generalized linear mixed models and a score test // Statist. Med. -2007. Vol. 26, № 2. — P. 2501−2518.
  282. Richmond Jon. Refinement reduction and replacement of animal use for regulatory testing: Future improvement and implementation within the regulatoryr iframework. // ILAR J. 2002. — Vol. 43, suppl. — P. 63−68.
  283. Robertson J.L., Russell R.M., Savin N.E. A computer program for multiple probit or logit analysis // Bull. Entomol. Soc. Am. 1981. — Vol. 27, № 3. — P. 210−211.
  284. Ruberg Stephen J. Dose response studies. II. Analysis and interpretation // J. Biopharm. Statist. 1995. — Vol. 5,№ 1. — P. 15−42.
  285. Russell R.W., Robertson J.L., Savin N.E. A new computer program for probit analysis // Bull. Entomol. Soc. Am. 1977. — Vol. 23, № 3. p. 209−213.
  286. Sauerbrei Willi, Royston Patric. Modeling to extract more information from clinical trials data: On some roles for the bootstrap. // Statist. Med. 2007. — Vol. 26, № 7.-P. 4989−5001.
  287. Schachter Asher D., Ramoni Marco F. Clinical forecasting in drug development. // Nature Rev. Drug Discov. 2007. — Vol. 6, № 2. — P. 107−108.
  288. Schaper M.H., Thompson R.D., Weil C.S. Computer programs for calculation of median effective dose (dl50 or DE50) using the method of moving average interpolation // Arch. Toxicol. 1994. -Vol. 68, № 5. — P. 332−337.
  289. Schatz A., Schatz V., Schalscha E., Martin J. The chemistry of chelation // Comp. Sci. 1964. — Vol. 4. — P. 25−29.
  290. Schatz A., Schalscha E., Schatz V. The occurenca and impotance of paradoxi: cal concentration effects in biological systems // Comp. Sci. 1964. — Vol. 5, № 1. -P. 26−31.
  291. Schmid Christopher H. Using bayesian inference to perform meta-analysis // Eval. and Helth Prof. 2001. — Vol. 24, № 2. — P. 165−189.
  292. Schmidt C.W. Toxicogenomics. // Environ. Health Perspect. 2002. — Vol. 110, — № 12. — P. A750, A752-A753.
  293. Schoemaker Ric.C., vansGerven Joop M.A., Cohen Adam F. Estimating potency for the Emax-model without attaining maximal effects // J: Pharmacokinet. and Biopharm. 1998. — Vol. 26- № 5. — P. 581−593.
  294. Schoofs G.M., Willhite C.C. A probit analysis programm for the personal computer // J. Appl. Toxicol. 1984. — Vol. 4, № 3. — P. 141−144.
  295. Sevcik C. LD50 determination: objections to the method of Beccari as modi-fied.by Molinengo // Toxicol. 1987. — Vol. 25, № 7. — P. 779−783.
  296. Sheftel V.O., Sova R.Ye. Criterion of reliability as the function of variability and significance of biological’parameters // Toxicol. Lett. 1992. — Vol. 63, №T. -P. 1−5.
  297. Sheiner L.B., Steimer J'.-L. Pharmacokinetic/pharmacodynamic modeling in drug development // Annu.Rev. Pharmacol, and Toxicol. 2000. -Vol. 20 (Palo Alto, Calif.).-P. 67−95.
  298. Simon-Hettich Brigitte, Rothfuss Andreas, Stegen-Hartmann Thomas. Use of computer-assisted prediction of toxic effects of chemical substances. // Toxicol. -2006.-Vol. 224, № 1−2.-P. 156−162.
  299. Sterling Sherry, Rispin Amy. Incorporating the.3Rs into regulatory scientific practices // ILAR. J: 2002. — Vol. 43. — P. 18−20.
  300. SzwedtHi, Sadowsky Z., Elikowski W. et al. Combination’treatment in stable effort angonausing trimetazidine andmetoprololi Results ofarandomized, doubleblind, multicenter study (TRIMPOL II) // Eur, Heart J*.- 2001. Vol. 22. — P. 2267−2274. •
  301. Tallarida.RolandJt An overview! of drug combination? analysis, with isobolbr grams.// J. Pharmacol, and Exp. Ther. 2006.-Vol. 3129, № 1. — P. 1−7. .
  302. ThomsonvAlison, Hi- Individualisation: of dmg Dosager- Past, Present and Future. // Med. Monatsschr. Pharm. 2003. — Vol. 26, № 5. — P. 150−152.
  303. Thompson Simon G., Higgins Julian P.T. How should meta-regression analysis be undertaken and interpreted? 3 Symposium on Systematic Review Methodology, Oxford, 3−5 July 2000. // Statist. Med. 2002. — Vol. 21, № 11.-P. 15 591 573.
  304. Tenwant R: W. Toxicogenomic classification of toxic effects. // Environ, and
  305. Mol. Mutagenes. 2003. — Vol. 41, № 3. — P. 217.
  306. Timchalk C., Kousba A., Poet T.S. Monte Carlo analysis of the human chlor-pyrifos-oxonase polymorphism using a physiologically based pharmacokinetic and pharmacodynamic model. // Toxicol. Lett. 2002. — Vol. 135, № 1−2. — P. 51−59.
  307. Todd Susan, Whitehead Anne, Stallard Nigel, Whitehead John. Interim analysis and sequentional designs in phase III studies. // Brit. L. Clin. Pharmacol. -2001.-Vol. 51, № 5.-P. 394−399.
  308. Van Houwelingen Hans C. The* future of biostatistics: Expecting the-unexpected// Statist. Med. 1997. — Vol. 16i (№ 24. — P. 2773−2784.
  309. Walter S.D., Ismaila A.S., Devereausc P.J. Statistical issues in the design and analysis of expertise-based randomized clinical trials. // Statist. Med. 2008. -Vol. 27, № 30. — P. 6583−6596.
  310. Wang Ouhong, Faries Douglas E. A two-stage dose1 selection strategy in phase I trials with wide dose ranges // J. Biopharm. Statist. 2000. — Vol. 10, № 3. -P. 319−333.
  311. Wang Sue-Jane, Nevius S. Edward. On the commonly used design and statistical considerations in double blind, potentially unblind, and open-label clinical trials // Clin. Res. and Regul. Aff. 2004. — Vol. 21, № 3−4. — P. 213−229.
  312. Watanabe P.G., Young J.D., Gehring P.J. The importance of non-linear (dose-dependent) pharmocokinetics in hazard assessment // J. Environ. Phatol. and Toxicol. 1977. -Vol. 1,№ 2.-P. 147−159.
  313. Weil C.S. Economical LD50 and slope determination // Drug, and Chem. Toxicol. 1983. Vol. 6, № 6. — P. 595- 603.
  314. Yany Xioawei, Li Jinhui Shoptaw Steven. Imputation-based strategies for clinical trial longitudinal data with nonignorable missing values. // Statist. Med. -2008. Vol. 27, № 15. — P. 2826−2849.
  315. Zhany Liping, Sinha Vikrum, Forgue S. Tomas, Callies Sophie, Ni Lan, Peck Richard, Allerheiligen Sandra R. Model-based drug development: The road to quantitative pharmacology. // J. Pharmacokinet. and Pharmacodyn. 2006. — Vol. 33, № 3.-p. 369−393.
  316. Zbinden G., Fluiy-Roversi M. Significans of the LD50 test for the toxicologi-cal evaluation of chemical sub stances // Arch, of Toxicol. 1981. — Vol. 47. — P. 77−79.
  317. Zhang Liping, Sinha Vikrum, Forgue S. Tomas, Callies Sophie, Ni Lan, Peck Richard, Allerheiligen Sandra R. Model-based drug development: The road to quantitative pharmacology. // J. Pharmacokinet. and Pharmacodyn. 2006. — Vol. 33, № 3.-P. 369−393.
  318. Zheng Qing-Shah, Sun Rui-Yuan. Analysis of multidrug effects by parameter metod // Acta pharmacol. Sin. 1998. — Vol. 19, № 3. — P. 232−237.
  319. Zheng Qing-Shan, Sun Rui-Yuan. Analysis of drug interactions in combined drug therapy by reflection method // Acta Pharmacol. Sin. 2000. -Vol. 21, № 2. -P. 183−187.250
Заполнить форму текущей работой

Пора сдавать?