Бициклические бисмочевины, их предшественники и аналоги: синтез, стереохимические особенности и свойства

Одной из важнейших фундаментальных задач современного этапа развития органической химии является углубленное исследование основных типов органических реакций с целью расширения границ их применения и создания новых подходов к получению практически важных органических соединений, в том числе потенциально биологически активных.

В течение ряда лет коллектив лаборатории азотсодержащих соединений ИОХ РАН занимается развитием реакций циклоконденсации мочевин с карбонильными соединениями, которые лежат в основе синтеза бициклических бисмочевин (ББМ) октанового, нонанового, деканового и спиранового рядов. Эти работы выполнялись под руководством проф. Л. И. Хмельницкого и проф. О. В. Лебедева. К началу наших исследований было показано, что ББМ октанового ряда, имеющие тривиальное название гликольурилы, являются новым, перспективным классом нейротропных веществ. Одно из соединений этого класса под названием мебикар (2,4,6,8-тетраметилгликольурил) было внедрено в медицинскую практику в качестве дневного транквилизатора, который имеет существенные преимущества перед транквилизаторами других классов. На более ранней стадии внедрения находится еще одно соединение — альбикар (2,4-диметил-6,8-диэтилгликольурил), который прошел доклинические испытания.

В последние годы круг потенциального медицинского использования гликоль-урилов продолжает расширяться, причем испытания проводились, в основном, на рацемических веществах. Однако известно, что в рацемических лекарственных средствах, как правило, только один из энантиомеров обладает полезной активностью, и получение энантиомерно чистых гликольурилов до сих пор остается одной из проблем химии этого класса соединений. Среди предшественников гликольурилов — производных имидазолидин-2-онов — также выявлены биологически активные соединения, например, противоэпилептический препарат — дифенин. Кроме того, области применения производных гликольурилов, их предшественников и аналогов, а также полигетероциклических соединений, полученных на их основе, постоянно расширяются. В настоящее время запатентовано их использование в качестве молекулярных капсул, стабилизаторов полимеров, аппретирующих и огнестойких материалов, гербицидов, стимуляторов роста и др.

Синтез гликольурилов может быть осуществлен с использованием двух подходов: взаимодействием мочевин с глиоксалем или с 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами (ДГИ). Однако эти реакции были выполнены на отдельных примерах, и их детального и систематического изучения не проводилось. Практически не исследованы в аналогичных циклоконденсациях аналоги мочевин. Поэтому систематическое исследование конденсации мочевин и их аналогов с а-дикарбонильными соединениями и ДГИ и выявление новых аспектов этих реакций сохраняет высокую актуальность.

Цель настоящего исследования заключалась в разработке методов синтеза, изучении стереохимических особенностей, химических и прикладных свойств потенциально биологически активных ББМ, их предшественников и аналогов, в том числе энантиомерно чистых.

В соответствии с поставленной целью в работе решались следующие основные задачи:

1. Систематическое исследование циклоконденсации глиоксаля и 4,5-дигидрокси-имидазолидин-2-онов (тионов) (ДГИ, ДГИТ) с мочевинами и их аналогами (тиосемикарбазидом, аминогуанидином, сульфамидами), как основы для разработки направленных методов синтеза ББМ, главным образом, гликольурилов и их аналогов с различными заместителями при атомах азота, включая энантиомерно чистые соединения с заданными конфигурациями асимметрических атомов, и выявление новых аспектов протекания этих реакций.

2. Изучение стереохимических особенностей и химических свойств синтезированных соединений и получение новых типов структур на их основе. Поиск подходов к разделению рацемических соединений на энантиомеры, включая выявление веществ, способных кристаллизоваться в виде конгломератов (смеси гомохиральных кристаллов), а также проведение энантиомерного анализа полученных рацематов методом ВЭЖХ на хиральных фазах.

3. Исследование токсико-фармакологических свойств основных типов синтезированных соединений, включая энантиомерно чистые, и поиск новых направлений использования мебикара.

В работе систематически исследована циклоконденсация глиоксаля в различных гидратных формах и ДГИ и ДГИТ с мочевинами и их аналогами (тиосемикарбазидом, аминогуанидином гидрохлоридом и сульфамидами).

Детально изучены реакции 1-алкили 1-алкил-З-метилмочевин и 1,3-диалкилсульфамидов с глиоксалем в виде 1,1,2,2-тетрагидроксиэтана, что позволило выявить региоселективность их взаимодействия и синтезировать не описанные ранее 2,6-, 2,8-диалкил-, 2,4,6,8-тетраалкилгликольурилы и полный сульфоаналог мебикара — 2,4,6,8-тетраметил-3,7-дитиа-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,3,7,7-тетраоксид.

Впервые в циклоконденсацию с 1,3-Диалкилмочевинами, 7^-карбамоилглицином и 1,3-диалкилсульфамидами введен глиоксаль в форме 2,2'-би (4,5-дигидрокси-1,3-диоксолана), и синтезированы новые бисбициклические системы бисдиоксолано-имидазолидинового или бисдиоксоланотиадиазолидинового строения.

Исследована реакция а-уреидоалкилирования 1-алкил-, 1-алкил-3-мет1. ¡-мочевин, 1-(2-аминоэтил)-, 1-(2-аминоэтил)-3-метилмочевин, уреидоспиртов и уреидокислот с использованием ДГИ в качестве уреидоалкилирующего реагента. Выявлено влияние продолжительности процесса и структурных факторов на результат реакции, что позволило оптимизировать методы получения соответствующих неизвестных ранее гликольурилов заданного строения. При исследовании а-уреидоалкилированиятУ-карбамо-ил-а-аминокислот открыты диастереоселективые (диастереоспецифичные) реакции, позволившие синтезировать оптически чистые тУ-(а-карбоксиалкил)гликольурилы с заданными конфигурациями мостиковых атомов углерода гликольурильного фрагмента. Установлена различная реакционная способность аи со-уреидных фрагментов а, со-диуреидокислот, полученных на основе (5)-цитрул.гана и (5)-лизина, по отношению к ДГИ и показано, что в бициклообразовании участвует оо-уреидный фрагмент, а а-уреидный фрагмент циклизуется в гидантоиновый цикл с образованием неизвестных ранее гидантоинилалкилгликольурилов. Показано, что конденсация 1-алкилмочевин с ДГИ может приводить к новому типу тетрациклических трисмочевин.

Обнаружены новые аспекты а-уреидоалкилирования 1-алкилмочевин с объемными заместителями и 1-гетерилмочевин, 1,1 -диалкилмочевин, имидазолидин-2-она, тиосемикарбазида, аминогуанидина гидрохлорида, 1-алкил (1,3-диалкил)сульфамидов и амидов сульфокислот с использованием ДГИ и ДГИТ в качестве уреидоалкилирующих реагентов, что привело к образованию не описанных ранее производных 4,5-ди-замещенных имидазолидин-2-онов (в том числе новых гетероциклических систем — ансамблей трех имидазолидиновых колец), новых типов аналогов ББМ имидазотриазинового строениямоносульфоаналогов гликольурилов, а также 4-гуанидин-(арил (алкил)сульфонил)иминоимидазолидин-2-онов (тионов) и 4,4'-сульфонилдиимино-бис (имидазолидин-2-онов). Найдены условия направленного синтеза каждого из перечисленных типов структур, и предложены механизмы обнаруженных реакций. При взаимодействии 1-алкил-ДГИ с амидами сульфокислот выявлена региоспецифичность образования С=К связи при атоме углерода, соседнем с М-алкильным заместителем.

Впервые выявлены стереохимические особенности производных имидазолидин-2-онов (тионов), гликольурилов, бисбициклов с диоксоланоимидазолидиновым или.

13 диоксоланотиадиазолидиновым фрагментами, и создана новая глава стереохимии гетероциклических соединений — стереохимия гликольурилов. Впервые проведен энантиомерный анализ полученных рацемических соединений методом ВЭЖХ на хиральных фазах.

Изучено поведение карбоксильной и ИН-групп в реакциях, характерных для этих групп, что позволило расширить спектр функционализированных производных гликольурилов. Обнаружена регионаправленность взаимодействия 2-трет-бутил (циклогексил)гликольурилов с формальдегидом, приводящего к 4,6-ди-(гидроксиметил)производным. Установлено, что под действием кислот и ацетилхлорида 6,8-диалкил-3-тиа-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-7-он-3,3-диоксиды диспропор-ционируют в 4,4'-сульфонилдииминобис (1,3-диалкилимидазолидин-2-оны). Методом ПМР-спектроскопии изучена кинетика процесса и предложен его вероятный механизм.

Исследована конденсация (5)-а-аминокислот с ахиральными 2,4,6,8тетра (гидроксиметил) — и 1,5-бутано-2,4,6,8-тетра (гидроксиметил)гликольурилами, и синтезированы оптически чистые тетраи пентациклические соединения, содержащие Ы.

5)-а-карбоксиалкильные заместители. Изучено взаимодействие 2-алкил-4,6-дигидроксиметил)гликольурилов с первичными алифатическими аминами, и синтезированы.

1 11 * хиральные производные 2,4,6,8,10-пентаазатрицикло[5.3.1.0' ]ундекан-1,5-дионов. Установлено, что в результате а-уреидоалкилирования мочевин и сульфамидов г различными дии 2,4,6,8-тетра (гидроксиметил)гликольурилами образуются неизвестные ранее трициклические системы, содержащие как три мочевинных фрагмента, так и один сульфамидный и два мочевинных, а также тетрациклические системы, содержащие четыре мочевинных фрагмента, либо два мочевинных и два сульфамидных фрагмента.

Изучены процессы кристаллизации синтезированных соединений, и показано, что синтезированные гликольурилы, производные имидазолидин-2-онов, а также полициклические системы, содержащие фрагмент гликольурила, относятся к классам соединений, способным кристаллизоваться как конгломераты. С помощью РСА выявлены новые конгломераты: 2,6-диметили 2,6-диэтилгликольурилы, 4-(6,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]окт-2-ил)бутановая кислота, 2-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,7-дион и 1,3-диметил-4,5-ди (3-аминогуанидино)имидазолидин-2-она дигидрохлорид дигидрат, 2-трет-бутп-%-(2-гидроксиэтил)-2,4,6,8,10-пентаазатрицикло[5.3.1.03'1 ']ундекан-1,5-дион, энантиомеры некоторых из них получены в индивидуальном состоянии и охарактеризованы углами вращения плоскости поляризации света. Выделенные энантиомеры 2,6-диэтил-гликольурила использованы для получения энантиомеров альбикара.

Предложены механизмы исследованных реакций, которые частично подтверждены методами квантовой химии.

Разработана научно-техническая документация на «Мебикар ветеринарный», что позволило внедрить технологию его получения на НПО «Кристалл» (г.Дзержинск Нижегородской области) и по заявке Росзооветснаба наработать 3 т препарата.

Представители основных типов синтезированных соединений переданы в Институт технической химии УрО РАН и Естественнонаучный институт при Пермском государственном Университете для изучения токсичности, нейротропной активности, а также противомикробной активности. Выявлено, что исследованные вещества являются относительно безвредными или практически нетоксичными, и среди них обнаружены структуры, обладающие седативным действием, антигипоксической, ноотропной, анксиолитической и нейропротекторной активностями, причем 4-(3,7-диоксо-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]окт-2-ил)бутановая кислота и ее 6,8-диметильный аналог обладают дозозависимой нейротропной активностью.

Впервые показано, что психотропную активность проявляет только один из энантиомеров альбикара.

Выявлено, что некоторые соединения проявили избирательное противомикробное действие, оказывая бактериостатический эффект в отношении грамположительной микрофлоры. Показано, что 3,3'-би (6,8-диметил-2,4-диокса-7-тиа-6,8-диазабицикло-[3.3.0]октан-7,7-диоксид) и 1,3-диэтил-4-л-толилсульфонилиминоимидазол.дин-2-он, испытанные во ФГУП ВНИИХСЗР, проявляют фунгицидную активность.

Основные результаты работы докладывались на Международных, Всероссийских симпозиумах, конференциях, семинарах и съездах, а также на Молодежных школах-конференциях. По теме диссертации опубликовано 2 обзора и 33 статьи в ведущих отечественных и зарубежных журналах и тезисы докладов на конференциях, симпозиумах, семинарах и съездах (33 тезисов).

Проведенные исследования были поддержаны грантами INTAS 99−0157, РФФИ № 94−03−9 687, № 95−03−8 958а, № 96−03−34 244а, № 02−03−33 257, РФФИ MAC № 03−306 532, программами фундаментальных исследований РАН «Фундаментальные наукимедицине» и ОХНМ — «Биомолекулярная и медицинская химия».

В целом, в результате проведенного комплексного исследования решена крупная научно-прикладная задача — создан новый раздел химии и стереохимии гликольурилов, их аналогов и предшественников, что открывает широкие возможности для их дальнейшего практического использования в органической, медицинской и фармацевтической химии.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы по методам синтеза гликольурилов, их аналогов и предшественников, основных результатов исследования, экспериментальной части, выводов, акта внедрения и приложений по проведенным биологическим испытаниям синтезированных соединений.

Результаты исследования влияния на выходы соединений 41 и 42 структурных особенностей ДГИ 17а, Ь и уреидоспиртов 5 и 6 представлены на диаграмме 1 (рис. 13). При использовании уреидоспиртов с гидроксиэтильным заместителем 5а или гидроксипропильным 5Ь в реакциях с ДГИ 17а выходы гликольурилов состаг. пяют 55% (41а) и 40% (42Ь) соответственно, что свидетельствует о заметном снижении выходов >1-гидроксиалкилгликольурилов при удлинении гидроксиалкильного заместителя в уреидоспиртах. Сравнивая выход гликольурила 41а (55%) с выходами 41с (46%) или 41(1 (43%), можно говорить о снижении выходов гликольурилов при введении в реакцию уреидоспиртов с разветвленными гидроксиалкильными заместителями 5с или 5(1. Аналогичное сравнение выходов гликольурилов 4Н (34%) и (31%), 42а (45%) и 42с (40%) или 42Ь (30%) и 42(1 (24%) подтверждает факт влияния разветвления алкильных заместителей в уреидоспиртах 5 и 6 на выход гликольурилов 41 и 42. Замена гидроксиалкильного заместителя в уреидоспиртах на р-гидроксифенилэтильный заместитель (5е) не снижает выходов соответствующих гликольурилов 41е, Ь. Все изученные процессы сопровождались образованием побочных гидантоинов 19а, Ь — продуктов перегруппировки 17а, Ь. да «.

59 54 а.

Л&- •".

44 г.

Вмшь % «X.

32 «.

2″ &.

О 171 + урси"осга"рт • +Ы*мепкде1июсгарг & 17Ь +ур"то егтирт ¦ 17Ь + М-М€Т11Лур^1ШЭСЯ1рт и «Г «.

1 «.

1 я.

1 — —.

• 14 *, ,, А.

I и !- з" 1 А — | (г | —1—1—!— — —— —;

1: 1 —1—1—|—.

41а 42а 41 Г 42Ь 41Ь 41: 42с 41- 42^ Ш 41с 41Ь.

Г^-гидроксиалкилгликольурилы.

Рис. 13. Диаграмма зависимости выходов //-гидроксиалкилгликольурилов 41, 42 (усредненные величины) от характера замещения у атомов азота ДГИ 17а, Ь и длины и разветвления алкильной цепи в уреидоспиртах 5 и 6.

Таким образом, можно констатировать, что при а-уреидоалкилировании уреидоспиртов 5а-е и 6а, Ь выходы гликольурилов 41а-(1 и 42а-с1 снижаются при удлинении и разветвлении алкильной цепи в гидроксиалкильных заместителях этих уреидоспиртов, а также при введении алкильного заместителя ко второму атому азота исходного уреидоспирта.

Для выяснения способности синтезированных гликольурилов 41 и 42 кристаллизоваться в виде конгломератов были исследованы процессы кристаллизации Ы-гидроксиалкилгликольурилов 41 и 42 из 50%-ного водного метанола, метанола, хлороформа и этилацетата, но кристаллы, пригодные для РСА получены не были. С целью получения кристаллических продуктов изучено комплексообразование ряда гликольурилов 41 и 42 с солями переходных металлов с использованием методик, аналогичных литературным для тУ-алкилгликольурилов (ссылки приведены на стр. 137).

При попытке получения координационного соединения гликольурила 41с с СсЮг было обнаружено, что при проведении реакции в стандартных условиях получения комплексов (НгО, 80 °C, 1.5ч) через 2 дня из маточного раствора были выделены прозрачные кристаллы, отличающиеся по температуре плавления на 80 °C от исходного рацемического вещества 41с. Тем не менее данные ИК-спектроскопии не дозволяли говорить об образовании комплекса. Проведенное рентгенодифракционное исследование монокристалла показало, что полученное соединение представляет собой исходный гликольурил 41с По данным РСА 41с кристаллизуется в виде сольвата в хиральной пространственной группе Р21 212) №=4, Т=) (рис. 14). Основные геометрические параметры 41с близки к ожидаемым. 5-Членные циклы С (1)К (2)С (3)1ч1(4)С (5) и С (1)С (5)1Ч (6)С (7)1Ч (8) характеризуются конформацией конверт с отклонением атомов N (4) и С (1) на 0.10 и 0.12А соответственно.

Рис. 14. Общий вид молекулы 41с. Основные длины связей (А): 0(1)-С (3) 1.235(2), С (1)-N (8) 1.452(3), С (1)-ВД 1.456(3), С (1)-С (5) 1.568(3), С (Ш)-И (2) 1.486(3), ВД-С (З) 1.365(3), 0(2)-С (7) 1.239(2), С (3)-К (4) 1.359(3), ВД-С (5) 1.440(3), С (5)-Ы (6) 1.448(3), Ы (6)-С (7) 1.348(3), С (7)-ВД 1.363(3) — валентные углы (°): К (8)-С (1)-Ы (2) 114.56(17), N (8)-С (1)-С (5) 102.99(16), ВД-С (1)-С (5) 103.25(16), С (3)-ВД-С (1) 111.28(16), 0(1)-С (3)-Ы (4) 123.94(19), 0(1)-С (3)-ВД 126.46(19), Ы (4)-С (3)-Ы (2) 109.58(17), С (3)-Ы (4)-С (5) 112.28(17), С (7)-М (6)-С (5) 113.35(18), С (7)-ВД-С (1) 112.10(18).

В кристалле молекулы объединяются за счет И-Н.-.О связей (N.0 2.724(2).

2.931(2)А) в гомохиральные слои с порами 6.49×9.28А. В порах расположены молекулы воды, образующие Н-связи с С=0 группами 41с и с гидроксигруппой молекул соседнего слоя, объединяя таким образом слои в трехмерный каркас (рис. 15).

Рис. 15. Фрагмент Н-связанного гомохирального слоя в кристаллической структуре 41с.

Таким образом, систематически исследовано а-уреидоалкилирование 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами уреидоспиртов и выявлена зависимость выходов Ы-гидроксиалкилгликольурилов от продолжительности реакции, характера замещения у атомов азота ДГИ, а также длины и разветвления алкильной цепи в уреидоспиртах и изучена способность полученных гликольурилов к образованию конгломератов. Методом РСА выявлен новый конгломерат — 2-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)гликольурил 41с.

3.6.3. Поиск оптимальных условий синтеза рацемических А^-карбокси-алкилгликольурилов.

Для разработки препаративного метода синтеза ЛГ-карбоксиалкилгликольурилов мы использовали взаимодействие уреидокислот 1а-й и дипептида 7е с ДГИ 17а-с.

С целью расширения круга соединений, способных кристаллизоваться как конгломераты, и оптимизации реакций уреидокислот 7а-(1 и дипептида 7е с различными ДГИ 17а-с нами проведено систематическое исследование зависимости выходов Ы-карбоксиалкилгликольурилов 43 от продолжительности реакций, характера замещения у атомов азота ДГИ 17, а также длины алкильной цепи в уреидокислотах 7 и изучена способность полученных гликольурилов к образованию конгломератов в зависимости от условий кристаллизации (таблица 4, стр.83).

Синтез гликольурилов 43а-к осуществлялся в водно-кислой среде (рН 1) при температуре 80 °C и различной продолжительности реакции — 1, 2 и Зч (схема 10, стр.79). Выходы 43а-к представлены в таблице 4.

Как видно из таблицы 4, выход гликольурила 43а, полученного реакцией ДГИ 17а с А-карбамоилглицином 7а возрастает на 3% и 8% при увеличении продолжительности реакции от 1ч до 2ч и Зч, соответственно. При взаимодействии ДГИ 17а с Л^-карбамоил-р-аланином 7Ь выход гликольурила 43Ь уменьшается с 58% (1ч) до 30% (Зч), в то время как реакция ДГИ 17а с М-карбамоил-у-аминомасляной кислотой 7с приводит к увеличению выхода 43с на 7% (2ч) и на 11% (Зч). При взаимодействии 1,3-диметил-ДГИ 17Ь с уреидокислотами 7а-с выходы гликольурилов 43Г-Ь также увеличиваются для 43 Г на 3% (2ч) и 16% (Зч) и для 43Ь на 7% (2ч) и 18% (Зч) соответственно, а для 43g уменьшаются на 16% при 3-х часовом выдерживании. Реакция 1,3-диэтил-ДГИ 17с с уреидокислотами 7а-с протекает с низкими выходами: 5−15% для 431, 5−40% для 43к и 5% для 43], причем только после трехчасовой продолжительности взаимодействия (рис. 16,17, стр.85).

2.7.

Заключение

.

Проведенный анализ литературы по циклоконденсациям мочевин и их аналогов с а-дикарбонильными соединениями показывает, что основными продуктами этих взаимодействий являются 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-оны, имидазолидин-1,4-дионы, гликольурилы, описанные, в основном, в патентной литературе, причем наименее доступны ДГИ и гликольурилы, полученные с использованием глиоксаля. Их тиои российская государственная библиотека иминоаналоги, метиленбиспроизводные, 1,3,6,8-тетраазаспиро[4.4]нонан-2,7-дионы представлены единичными примерами. Для всех примеров рассмотрены механизмы их образования и особенности их строения.

Наиболее развивающейся ветвью в химии гликольурилов является из>чение их химических свойств (гидроксиметилирование, хлорирование, нитрование, ацилирование) [60,132−150] и доведение этих процессов до промышленных разработок.

Некоторые обобщающие данные по усовершенствованию процессов ацилирования, галогенирования и нитрования гликольурилов содержатся в одном из разделов монографии 1994 года [60] Широкий круг разнообразного использования производных гликольурилов демонстрируют полученные на их основе композиционные материалы, которые запатентованы как огнестойкие материалы[151], бактерицидные [152,153], отбеливающие [60] агенты, стабилизаторы полимеров [154], стимуляторы роста [155].

В 2003 и 2004 г. г. вышли обзоры, посвященные использованию гликольурилов в супрамолекулярной химии, что поднимает «ценность» гликольурилов на cqBepuiemio иной уровень знаний [156−160]. В основе синтеза супрамолекулярных соединений на основе гликольурилов — полициклических конденсированных систем — лежит уреидоалкилирование гетероциклических аминов и гликольурилов N-гидроксиметилгликольурилами, которые используются в супрамолекулярной химии как билдинг-блоки для молекулярных зажимов и молекулярных капсул [156,158]. Являясь синтонами в синтезе кукурбитурилов, они представляют собой компоненты супрамолекулярных структур, таких как самозамкнутые молекулы, молекулярные выключатели и системы в форме ожерелий, гироскопов и матрешек [156,158,159].

Поэтому синтез и исследование новых производных гликольурилов, их предшественников и аналогов сохраняет высокую актуальность. Среди способов их синтеза наиболее изучены циклоконденсации, происходящие в условиях основного катализа. Наименее изученными являются реакции а-уреидоалкилирования мочевин и их аналогов, так как систематического исследования реакций этого типа не проводилось, что и является одним из направлений настоящей работы.

3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ*.

В соответствии с целью и задачами работы систематическое исследование циклоконденсаций мочевин и их аналогов с глиоксалем и ДГИ и их аналогами было начато с разработки методов синтеза мочевин различного типа, ДГИ и их аналогов.

3.1. Синтез исходных мочевин, уреидоспиртов и уреидокислот.

Известно, что 1-алкилмочевины 1 получают взаимодействием КОСЫ с аминами в виде гидрохлоридов [161] или нитромочевины с аминами [162]. 1-Алкил-З-метилмочевины 2 синтезируют из соответствующих аминов с использованием МеСЬЮ [162]. Однако перечисленные методики применяются индивидуально на отдельных аминах или их гидрохлоридах.

Введение

ацетиламиноэтильного заместителя в молекулу мочевины можно было осуществить тУ-карбамоилированием по аналогичным методикам с помощью КОСИ и Ме>1СО ацетилированного по одной аминогруппе этилендиамина, полученного по литературной методике [163]. 1-(2-Ацетиламиноэтил) — (3) и 1-(2-ацетиламиноэтил)-3-метил- (4) мочевины получены с выходами 84% - и 76% соответственно. Наиболее общим методом получения уреидоспиртов 5 является взаимодействие мочевины с соответствующими аминоспиртами [164]. На основании патентных данных реакцию проводят в концентрированном щелочном растворе (~50%) при 110−140 °С в течение нескольких часов. Кроме того, запатентовано получение моно (2-гидроксиалкил)мочевин 5а, с реакцией нитромочевины с этанолили 2-гидрокси (1,1-диметил)этиламином при 100−170 °С в токе аргона [165]. Высокие температуры, использование концентрированной щелочи и выделение ЫНз в первом примере, и применение аргона и бурное выделение газообразных продуктов — во втором случае делает эти процессы небезопасными. Синтез уреидокислот 7, в том числе рацемических и оптически чистых ]У-карбамоил-а-аминокислот 8, осуществляется с использованием 3-х подходов («цианатный» и «мочевинный» методы, основанные на взаимодействии аминокислот с КОСИ или мочевиной, соответственно, и расщепление 5-замещенных имидазолидин-2,4-дионов), подробно рассмотренных нами в обзоре [2], из которого видно, что каждый из этих методов имеет недостатки.

Несмотря на разнообразие предлагаемых методов синтеза мочевин 1−4, уреидоспиртов 5,6 и уреидокислот 7,8, в том числе рацемических и энантиомерно чистых ЛГ-карбамоил-а-аминокислот 8, отсутствует общий способ, применимый ко всем В обсуждении результатов номера соединений, схем, рисунков и таблиц имеют независимую нумерацию перечисленным реагентам, поэтому нами разработана общая методика Ы-карбамоилирования аминов, аминоспиртов и аминокислот или их гидрохлоридов с помощью МеИСО и КОСМ соответствено, позволяющая синтезировать эти исходные соединения с выходами, близкими к количественным (схема 1). Принципиальное отличие нашей методики от имеющихся ранее заключается в том, что мы использовали порционное введение КОСИ в водный или водно-изопропанольный раствор аминокислоты при температуре раствора — 80−90 °С с дальнейшим интенсивным нагреванием до кипения и выдерживании реакционной массы в течение 20−30 минут. В известных методиках КОСИ вводился весь за один прием и время реакции достигало 48 часов, причем выходы составляли 43−61%. В этом случае Л^-карбамоилированию сопутствуют известные конкурентные процессы гидролиза цианат-иона под действием нескольких факторов [2]. В условиях разработанного нами метода цианат-анион практически весь расходуется на основную реакцию. Синтез мочевин 2,4 и уреидоспиртов 6 проводили в НгО с использованием МеЫСО и соответствующих аминов.

Схема 1.

Ме Ш.

МеЫСО.

Н I Ш Ш Ш Я.

1,3,5,7,8.

1,2 Я=А1к.

811= СН (СООН)СН3 (5УД/Я, 5-А1а)*(а), СН (СООН)СН2СН3 (8-а АВА)*(Ь), СН (СООН)СН2СН2СНз (57/2/7?, 5-пог-Уа1)* ©, СН (СООН)СН2СН28СНз (^/г, 5-Ме1)*(с1), СН (СООН)СН (СН3)2 (5//г/Д5-Уа1)*(е), СН (СООН)СН2СН2СОШ2 СН (СООН)СН2РЬ (5-РЬе)*(ё), СН (СООН)СН (СН3)СН2СНз (5-Иеи)*(11), СН (С00Н)(СН2)3ШС (0)Ш2 (в-СИ)*®, СН (СООН)(СН2)4Ш2 (5-Ьуз)*0), СН (СООН)СН21пс1 (5″ -Тгр)*(к), СН (СООН)СН2(р-НО-РЬ) (5,-Туг)*(1), ' СН (СООН)СН2СН2СООН (5−01и)*(ш), СН (СООН)СН2СООН (Я-АбрИП), СН (СООН)СН2СОШ2 (Л-Азп)*(о), СН (СООН)СН2СН2ШС (Ш)Ш2 (5-Ащ)* (р), СН (СООН)СН2ОН (5−8ег)*(г), СН (СООН)СН2СН (СН3)2 (Я-Ьеи)*®.

3,411=(СН2)2ШСО (СН3).

5,6 К=(СН2)2ОН (а), (СН2)3ОН (Ь),.

С (Ме)2СН2ОН©, СН (Е0СН2ОН (с1), СН2СН2С6Н4ОНР (е),.

7 1*=СН2СООН (а),.

СН2)2СООН (Ь), (СН2)3СООН©, (СН2)4СООН (с1),.

СН2СОШСН2СООН (е).

В скобках указаны исходные а-аминокислоты.

3.2. Исследование циклоконденсаций мочевин и их аналогов с глиоксалем в различных гидратных формах.

Как показывает анализ литературы, основными продуктами циклоконденсации мочевин и их аналогов с глиоксалем являются гликольурилы (I), ДГИ (II), гидантоины (III) и их аналоги, но их синтезы выполнены на отдельных примерах и обсуждаются, в основном, в патентной литературе. Продукты другого строения представлены единичными примерами, что объясняется влиянием на процессы циклоконденсации строения исходных реагентов и условий проведения реакций. Например, образование продукта бисдиоксанового строения IV (лит. обзор, стр.) может быть связано с тем, что в этих реакциях глиоксаль может участвовать в реакциях с мочевинами в виде различных гидратных форм. он.

N N N хкГ 0.

Ме I N.

Ме I N.

ОН.

N'.

N I.

Ме.

II.

III.

О О IV.

N I.

Ме.

3.2.1. Строение глиоксаля в растворах.

Недавно было установлено [166−168], что в водных растворах глиоксаль может существовать в виде различных гидратных форм: 1,1,2,2-тетрагидроксиэтана (бисгемдиола глиоксаля) 9, димеров дигидратов 10 с диоксолановым циклом и 11 с диоксановым, 2,2'-би (4,5-дигидрокси-1,3-диоксолана) — тримера дигидрата 12 с бисдиоксолановым фрагментом, а также в виде диоксановой структуры 13 (при п = 1 это соединение представляет собой порошкообразный коммерческий глиоксаль — гексагидро[1,4]диоксино[2,3−6][1,4]диоксин-2,3,6,7-тетраол) и различных олигомерных формах 14, включающих как диксолановые, так и диоксановые звенья. В очень разбавленных растворах (2−4%) преобладает бисгемдиол глиоксаля 9, в более концентрированных растворах (8−40%) — димер дигидрат 10 и высшие олигомеры, а твердый «полимерный» глиоксаль, растворенный в ДМСО-с1б состоит, главны^ образом (на 90%), из бисдиоксолановой структуры 12 (схема 2). В коммерческом 40%-ном водном растворе глиоксаля форма 9 присутствует в количестве около 10%. Однако эти данные не позволяют судить о соотношении форм глиоксаля при изменении рН и температуры растворов. но. хк.

НО'.

0^0Л0Н.

НО ОН Л, но он 9 но о он 11.

НСк ^о.

НО' О'.

13 он он п но, но'.

ЯСОНЙ с он.

14 т *.

Как показал анализ литературы, в синтезах гликольурилов I, ДГИ II, гидантоинов III и бисбицикла IV использовался глиоксаль в виде водных растворов различной концентрации (18−40%) при рН 1−7, причем ДГИ получают при рН 4−7 и температурах до 60 °C, гликольурилы при рН 1−2 и высоких температурах. Бисбицикл диоксанового строения IV синтезировали при комнатной температуре и рН 2. Эти данные говорят о влиянии на строение образующихся продуктов не только рН, продолжительности и температуры реакций, но, по-видимому, и строения гидратных форм глиоксаля, участвующих в их образовании. С целью подтверждения этой гипотезы нами проведены исследования взаимодействий мочевин различного типа 1−7, в том числе уреидоспиртов 5,6, уреидокислот 7, тиомочевин 15 и сульфамидов 16 с бисгемдиолом 9 и тримером дигидратом глиоксаля 12. «.

3.2.2. Разработка методов синтеза 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов (тионов).

Известно, что первыми выделенными продуктами процессов а-уреидоалкилирования мочевин и их аналогов являются ДГИ 17 и их аналоги, например ДГИТ 18. В связи с тем, что ДГИ 17 и ДГИТ 18 описаны в литературе на единичных примерах, на первом этапе исследований мы детально изучили взаимодействия мочевины.

2а), 1,3-Ме2-(2Ь), 1,3-Е12-(2с)мочевин и тиомочевин 15а, Ь с глиоксалем в виде 40% водного раствора, который в основном содержит бисгемдиол 9.

Для незамещенного по атомам азота ДГИ 17а [79], 1,3-Мег-ДГИ 17Ь [89], ДГИТ 18а [14] не полностью разработаны методики их синтеза (выходы 42%, 40−70% и 45% соответственно), и осуществляются они в разных условиях, что связано с влиянием строения мочевин на процессы образования ДГИ 17 и ДГИТ 18. На примере получения ДГИ 17Ь показано, что это соединение может образовываться при различных рН от 2 до 10, но выходы ДГИ 17Ь в этой работе [89] не обсуждаются. Во всех рассмотренных примерах глиоксаль использовался в виде водных растворов различной концентрации.

Поэтому мы изучили взаимодействие наиболее доступных мочевин 2а-с с глиоксалем в виде 40% водного раствора при различных рН (4−5- 6−7- 8−9), температурах (45−50 °С, 60 °C, 80 °С) и продолжительности процесса (2ч, 5ч, 7ч) (схема 3, таблица 1, строки 1−10).

Схема 3 я й-1 л.

15 м-я н но.

N" 4.

ОН.

18 Я=Н (а), Е ((Ь) но. у ноА.

ОН ОН 0 1.

— н г*.

2а-е рН 4−5.

2ч, 60 °C 7ч, 45−50 «С.

К1 х + он я2.

17а-е ноууу". 1п>-< 1, о и.

— Н Г*.

2Ь-е.

60 °C, рН 6, 2ч.

Я1.

1 Г I я2.

19а-е.

К1 I.

N.

Н2Оили Н20-.Ме0Н (1:5),.

ГГ I.

Я2.

Ч1И1> N I.

Я2.

23Ь-е (40−45%).

2,17,19,23 Я1 = Я2 = Н (а), Ме (Ь), & ©, Я1 = Ме, Я2 = Г-Ви ((1), Я1 = Ме, Я2 = с-С6Нц (е).

I I.

СН2СООН СН2СООН.

Я1 I.

N1.

Я1 I.

— М.

ХхХ>

N——П п^^-м I я2 во.

0 О^^М I.

24а-д (54−85°4.

16,24 Я1 = Я2 = Ме (а), Я1 = Я2 = Е1 (Ь), Я1 = Ме, Я2 = Е1 ©, Я1 = Я2 = Рг (с!), Я1 = Я2 = А Рг (в), Я1 = Я2 = Ви Ю, Я1 = Я2 = 5-Ви (д).