Опухоли

Реферат на тему:

Опухоли

ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ

Клеточный гомеостаз — количественное и качественное постоянство клеточного состава организма.

Поддержание клеточного гомеостаза — за счет процессов:

а) пролиферации;

б) апоптоза.

РЕГУЛЯЦИЯ ДЕЛЕНИЯ КЛЕТОК

Регуляция деления клеток: а) эндокринная;

б) паракринная;

в) аутокринная.

Эндокринная (=гормональная) регуляция пролиферации - за счет продукции желез внутренней секреции (ЖВС). Основные из них: гипофиз, надпочечники, щитовидная, паращитовидная, поджелудочная и половые железы.

Паракринная регуляция пролиферации - за счет биологически активных веществ, синтезируемых в соседних клетках. Эти биологически активные вещества называются митогенные стимуляторы или ростовые факторы.

Аутокринная регуляция пролиферации — клетка синтезирует ростовые факторы для самой себя, не нуждается в стимулах извне. Результат — автономное, нерегулируемое организмом размножение.

ПЕРЕНОС ПАРАКРИННОГО МИТОГЕННОГО СИГНАЛА

Митогенный сигнал — сигнал к вступлению в фазу удвоения ДНК (фазу S) и после этого к началу митоза.

Перенос паракринного митогенного сигнала — участвуют следующие структуры:

1. Митогенные стимуляторы (ростовые факторы).

2. Рецепторы клеточной мембраны.

3. RAS-белки и их связывание в единый активный мультибелковый комплекс.

4. MAP-киназы — специальные ферменты цитоплазмы, которые переносят митогенный сигнал к ядру клетки.

5. Факторы транскрипции — запускают вхождение клетки в S-фазу.

Митогенные стимуляторы (ростовые факторы) — образуются в соседних клетках. Это небольшие белки с относительно короткой полипептидной цепью (например: эпидермальный фактор роста состоит из 53-х аминокислот). Среди них различают семейства стимуляторов и ингибиторов пролиферации. Молекулы митогенных стимуляторов содержат остатки фосфорной кислоты и, следовательно, способны фосфорилировать молекулы веществ, вступающих с ними в реакцию.

Рецепторы клеточной мембраны — взаимодействуют с ростовыми факторами и в результате активируются. Активированные рецепторы передают сигнал через мембрану внутрь клетки. Пример: тирозинкиназные рецепторы (ТКР). Тирозинкиназные рецепторы (ТКР) состоят из цепочки молекул тирозина и имеют 3 (три) части. Каждая часть называется доменом.

Домены:

а) внеклеточный или надмембранный;

б) трансмембранный;

в) подмембранный.

Перенос митогенного сигнала начинается со связывания ростового фактора с первой молекулой тирозина надмембранного домена. Результат реакции: присоединение остатка фосфорной кислоты к первой молекуле тирозина в надмембранном домене (ее фосфорилирование). Этот остаток фосфорной кислоты первая молекула тирозина получила от молекулы ростового фактора. После этого остаток фосфорной кислоты передается по цепочке ко 2-ой молекуле тирозина, затем к 3-ей. Происходит последовательное автофосфорилирование всех 3-х доменов. Перенос митогенного сигнала через мембрану заканчивается, когда остаток фосфорной кислоты присоединится к последней молекуле тирозина в подмембранном домене. Начиная с этого момента, митогенный сигнал нужно передать через цитоплазму к ядру клетки.

RAS-белки и связывание их в единый активный мультибелковый комплекс. RAS-белки — это белки, входящие в состав подсемейства G-белков. Они находятся в подмембранном участке цитоплазмы. Эти белки связываются в единый мультибелковый комплекс. Образование этого комплекса — есть следующий этап передачи митогенного сигнала на подмембранном участке цитоплазмы. Стимул — фосфорилирование последней молекулы тирозина в подмембранном домене.

MAP-киназный каскад. В цитоплазме клеток есть 2 (два) фермента. Их название MAP-киназы.

Стимул для активации MAP-киназ — объединение в единый комплекс подмембранных RAS-белков.

Функции MAP-киназ: перенос митогенного сигнала через цитоплазму к ядру клетки. Митогенный сигнал — суть остаток фосфорной кислоты. MAP-киназы последовательно передают этот остаток фосфорной кислоты через молекулы серина и треонина цитоплазмы к ядру. Другими словами: MAP-киназы обеспечивают последовательное автофосфорилирование молекул серина и треонина в цитоплазме.

В результате — остаток фосфорной кислоты достигает ядра клетки. В ядре клетки остаток фосфорной кислоты активирует группу белков под общим названием «транскрипционные факторы АР-1».

Транскрипционные факторы АР-1. Местонахождение АР-1 — ядро клетки. Химическая природа АР-1 — белки, причем в их состав входят аминокислоты серин и треонин.

Способы активации АР-1. Существуют 2 (два) способа:

1. МАР-киназы доставляют остатки фосфорной кислоты в ядро > фосфорилирование (=присоединение остатка фосфорной кислоты) к серину и треонину АР-1-белков > активация белков АР-1.

2. МАР-киназы активируют гены, кодирующие синтез белков АР-1 > увеличивается образование белков АР-1.

Функция белков АР-1: активация генов, отвечающих за вхождение клетки в S-фазу.

В результате: гены, отвечающие за вхождение клетки в S-фазу, продуцируют свои белки. Эти белки нужны для синтеза вторых цепочек ДНК при удвоении.

ЖИЗНЕННЫЙ ЦИКЛ ЗДОРОВОЙ КЛЕТКИ

1. М (митоз) — событие, которым начинается и заканчивается клеточный цикл.

2. G₁ - промежуток или период. В этот период вновь образованная клетка растет и дифференцируется.

3. S - фаза синтеза ДНК и удвоения нитей ДНК.

4. G₂ - период подготовки к митозу. Идет удвоение клеточных структур.

5. М — следующий митоз.

В периодах интерфазы отмечается несколько важных моментов:

1. R — точка рестрикции. Находиться в периоде G₁. В момент R решается вопрос о продолжении подготовки к следующему митозу или переходе в состояние относительного покоя G₀. Если клетка переходит в состояние G₀. Но клетка может вернуться из состояния относительного покоя и продолжить подготовку к очередному митозу.

2. G₁ / S -момент вхождения в фазу S. Это граница между периодами G₁ и S. В этот момент проверяется целость и неповрежденность ДНК, которая подлежит удвоению. Если в структуре ДНК обнаруживаются ошибки, то процесс приостанавливается и клетка не пропускается в фазу S. Дальнейшая судьба такой клетки: а) включение механизмов репарации (=восстановления) ДНК; б) индукция апоптоза. Механизм такой проверки называется "checkpoint".

3. G₂ / M — момент вхождения в митоз. Это граница между периодом G₂ и митозом. Здесь также действует механизм checkpoint. Функции: проверка правильности репликации ДНК и удвоения клеточных структур. При обнаружении ошибок поврежденная клетка в митоз не пропускается и уничтожается методом индукции апоптоза.

СХЕМА ДЕЙСТВИЯ МЕХАНИЗМА «CHECKPOINT»

Механизм «Chtckpoint» обнаруживает повреждение ДНК. У клеток с поврежденной ДНК: а) приостанавливается клеточный цикл;

б) клетка не пропускается в митоз;

в) клетка подвергается апоптозу, если репарация ДНК невозможна.

Механизм индукции апоптоза. В индукции апоптоза участвуют:

= специальные гены-супрессоры;

= их продукция — белки Rb и р53.

Последовательность событий.

1. Обнаружение повреждения в структуре ДНК.

2. Факт обнаружения ошибки — стимул для активации генов-супрессоров.

3. Гены-супрессоры продуцируют белки Rb и р53.

4. Белки Rb и р53 запускают апоптоз поврежденной клетки. Это — индукторы апоптоза.

5. Белок р53 индуцирует апоптоз в момент G₁ / S.

6. Белок Rb индуцирует апоптоз в момент G₂ / М

Биологическая роль генов-супрессоров. Гены-супрессоры не пропускают в митоз клетку с поврежденной ДНК. Дефект гена-супрессора ведет к размножению поврежденной клетки. Пролиферация поврежденной клетки — есть основа опухолевого роста.

Наследование генов-супрессоров. В каждой клетке есть по два аллеля любых генов. Значит, в каждой клетке есть 2 (два) гена-супрессора. Дефект одного гена-супрессора повышает риск пропуска в митоз поврежденной клетки. Дефект обоих генов-супрессоров всегда приводит к пропуску в митоз поврежденной клетки и опухолевому росту.

Пример: наследственная ретинобластома. Наследственная ретинобластома — опухоль сетчатой оболочки глаза. Диагностика — в раннем детском возрасте зрачок отсвечивает красным. Этиология — наследственный дефект гена-супрессора Rb > постоянный пропуск в митоз клеток с поврежденной ДНК.

РЕГУЛЯЦИЯ КЛЕТОЧНОГО ЦИКЛА

За регуляцию клеточного цикла отвечают 2 (две) группы веществ:

1. Cdk — циклинзависимые серин-треониновые протеинкиназы.

2. Циклины.

Для активной, рабочей регуляции клеточного цикла необходим комплекс «циклин + Cdk». Без связи в единый комплекс «циклин + Cdk», циклины и Cdk неактивны.

Существует 3 (три) основных класса циклинов и, следовательно, 3 (три) основных варианта комплекса «циклин + Cdk»:

1. G₁ — циклины, для прохождения фазы G₁ .

2. S — циклины, для прохождения S-фазы.

3. G₂ — циклины, для прохождения фазы G₂ и вхождения в митоз.

Циклины синтезируются в строго определенные моменты цикла и распадаются после выполнения своей функции. Например, циклины S синтезируются перед вступлением в фазу S и распадаются после прохождения этой фазы S.

Для нормальной регуляции клеточного цикла важно точное соблюдение времени синтеза и распада циклинов.

У трех основных вариантов комплекса «циклин + Cdk» есть подварианты. Принадлежность к тому, или другому подварианту зависит от разновидности Cdk (циклинзависимой протеинкиназы).

АПОПТОЗ. МЕХАНИЗМЫ АПОПТОЗА

Определение апоптоза. Апоптоз — феномен наследственно запрограммированной смерти клеток. Каждая клетка при своем рождении как бы запрограммирована на самоуничтожение. Условие ее жизни — блокирование этой суицидальной программы.

Апоптоз реализуется для клеток:

= старых, отживших свой срок;

= клеток с нарушениями дифференцировки;

= клеток с нарушениями генетического аппарата;

= клеток, пораженных вирусами.

Морфологические признаки апоптоза.

= сморщивание клетки;

= конденсация и фрагментация ядра;

= разрушение цитоскелета;

= буллезное выпячивание клеточной мембраны.

Особенность апоптоза — апоптоз не вызывает воспаления в окружающих тканях. Причина — сохранность мембраны и > изоляция повреждающих факторов цитоплазмы до полного завершения процесса (О₂^-, Н₂О₂, лизосомальные ферменты). Эта особенность — важная позитивная черта апоптоза, в отличие от некроза. При некрозе мембрана повреждается (или разрывается) сразу же. Поэтому при некрозе содержимое цитоплазмы высвобождается (О₂, Н₂О₂, лизосомальные ферменты). Возникает повреждение соседних клеток и воспалительный процесс. Важная черта апоптоза — удаление умирающих клеток происходит без развития воспаления.

Процесс апоптоза — может быть разделен на 2 (две) фазы:

1. Формирование и проведение апоптических сигналов — фаза принятия решения.

2. Демонтаж клеточных структур — эффекторная фаза.

1-я фаза — принятия решения (=формирование и принятие апоптических сигналов). Это фаза принятия стимулов для апоптоза. В зависимости от характера стимулов, может быть 2 (два) типа сигнальных путей:

1) повреждение ДНК в результате радиации, действия токсических агентов, глюкокортикоидов и т. д.

2) активация рецепторов «региона клеточной смерти». Рецепторы «региона клеточной смерти» — это группа рецепторов на мембранах любых клеток, которые воспринимают проапоптические стимулы.Если количество и активность таких рецепторов увеличивается, то увеличивается количество апоптически гибнущих клеток. К рецепторам «региона клеточной смерти» относятся: а) TNF-R (связывается с фактором некроза опухолей и активирует апоптоз); б) Fas-R (к); в) CD45-R (связывается с антителами и активирует апоптоз).

В зависимости от типа сигнала, существует 2 (два) основных способа апоптоза: а) в результате повреждения ДНК;

б) в результате самостоятельной активации рецепторов «региона клеточной смерти» без повреждения ДНК.

2-я фаза — эффекторная (=демонтаж клеточных структур. Основные фигуранты эффекторной фазы:

= цистеиновые протеазы (каспазы);

= эндонуклеазы;

= сериновые и лизосомальные протеазы;

= протеазы, активированные Ca⁺⁺ (кальпейн)

Но! Среди них основные эффекторы демонтажа клеточных структур — каспазы.

Классификация каспаз —3 (три) группы:

= эффекторные каспазы — каспазы 3, 6, 7.

= индукторы активации эффекторных каспаз — каспазы 2, 8, 9, 10.

= активаторы цитокинов — каспазы 1, 4, 5, 13.

= Эффекторные каспазы — каспазы 3, 6, 7.Это непосредственные исполнители апоптоза. Эти каспазы находятся в клетке в неактивном состоянии. Активированные эффекторные каспазы начинают цепь протеолитических событий, целью которых является «демонтаж» клетки. Их активируют индукторы активации эффекторных каспаз.

= Индукторы активации эффекторных каспаз — каспазы 2, 8, 9, 10. Основные индукторы — каспазы 8 и 9. Они активируют эффекторные каспазы. Механизм — расщепление аспарагиновых оснований с последующей димеризацией активных субъединиц. Эти каспазы при обычном состоянии в клетках неактивны, существуют в форме прокаспаз.

Активация тех или иных индукторов зависит от типа сигнального пути:

1. При повреждении ДНК задействован сигнальный путь № 1, активируется каспаза № 9.

2. При активации рецепторов клеточной смерти задействован сигнальный путь № 2, активируется каспаза № 8.

Сигнальный путь № 1 (связан с повреждением ДНК)

Повреждение ДНК Активация гена р53 и продукция соответствующего белка Активация проапоптических генов семейства BCL-2 (BAX и BID)

Образование белков этих генов Активация каспазы 9

Активация каспазы 3

Активация других каспаз и протеаз Апоптоз

Сигнальный путь № 2 (связан с активацией «региона клеточной смерти»)

Лиганд + рецепторы «региона клеточной смерти»

Активация каспазы № 8

Независимая активация каспазы № 3

Активация других каспаз и протеаз Апоптоз

Регуляция апоптоза. Исследования последних лет привели к созданию модели апоптоза. По этой модели каждая клетка при своем рождении запрограммирована на самоуничтожение. Следовательно, условием ее жизни является блокирование этой суицидальной программы. Основная задача регуляции апоптоза — держать эффекторные каспазы в неактивном состоянии, но быстро переводить их в активную форму в ответ на минимальное действие соответствующих индукторов.

Отсюда, понятие ингибиторов и активаторов апоптоза.

Ингибиторы апоптоза (=антиапоптические факторы). К наиболее серьезным ингибиторам апоптоза относятся ростовые факторы. Другие: нейтральные аминокислоты, цинк, эстрогены, андрогены, некоторые белки.

Пример: Белки семейства IAP — подавляют активность каспаз 3 и 9. Запомнить: один из этих белков (Survin) обнаружен в опухолевых клетках. С ним связывают резистентность опухолевых клеток к химиотерапии

Активаторы апоптоза (=проапоптические факторы). Это проапоптические гены и их продукция: а) гены семейства BCL-2 (BAX и BID); б) гены Rb и P53 (запускают апоптоз, если клетка задержана механизмом checkpoint.

Резюме. Патогенез многих заболеваний, в том числе и опухолевых, связан со снижением способности клеток подвергаться апоптозу. Отсюда накопление поврежденных клеток и формирование опухоли.

ПРИНЦИПЫ ПРФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ОПУХОЛЕЙ

Профилактика опухолей

1. Раннее выявление и лечение предраковых заболеваний — массовые профилактические осмотры населения, особенно лиц с повышенным риском. Это работники химической промышленности, шахтеры, рентгенологи, работники АЭС.

2. Раннее выявление и лечение дисгормональных состояний — исходя из значимости эндокринных нарушений в канцерогенезе.

3. Борьба за чистоту окружающей среды.

4. Борьба с вредными привычками и обычаями.

Принципы лечения опухолей

1. Оперативное вмешательство — хирургическое удаление опухоли в пределах здоровых тканей.

2. Химиотерапия — а) цитостатические препараты; б) противоопухолевые антибиотики.

3. Облучение — применение ионизирующей радиации.