Актуальность проблемы.
Метаболический сердечно-сосудистый синдром — комплекс взаимосвязанных и взаимообусловленных гемодинамических и метаболических расстройств, развивающихся в условиях инсулинорезистентности и гиперинсулинемии (Reaven G.M., 1988, 2003). Предложенные в настоящее время для применения в клинической практике критерии диагностики метаболического синдрома позволяют определять развернутые, далеко зашедшие стадии этого симптомокомплекса при наличии нарушения толерантности к глюкозе или сахарного диабета (ВОЗ, 1999; ВНОК, 2004; Международная федерация диабета, 2005). Задача раннего выявления инсулинорезистентности с использованием клинико-лабораторных методов по-прежнему остается нерешенной, что затрудняет возможность активной профилактики и своевременной патогенетической терапии всех проявлений метаболического синдрома.
К числу гемодинамических расстройств при метаболическом синдроме относят артериальную гипертензию, прогрессирующую на фоне сложного сочетания обменных нарушений. Это обусловливает наличие определенных особенностей её- патогенеза, которые должны учитываться при выборе медикаментозного лечения. Однако, в настоящее время в рамках метаболического синдрома артериальная гипертензия рассматривается как «эссенциальная гипертензия» или гипертоническая болезнь, требующая соответствующих стандартов антигипертензивной терапии (Рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертонии Европейского общества по изучению артериальной гипертонии, 2003).
Одним из возможных механизмов развития артериальной гипертензии при синдроме инсулинорезистентности является повышенная ретенция натрия почками под влиянием компенсаторной гиперинсулинемии (Reaven G.M., 2003). В эксперименте установлен непосредственный антинатрий-уретический эффект инсулина (De Fronzo R.A., Goldberg М., Agus Z., 1965; Nizet A., Lefebvre P., Crabbe J., 1971). Однако, клинические исследования, посвященные антинатрийуретическому действию инсулина, единичны, и выводы их неоднозначны, что в значительной степени обусловлено методическими трудностями в подходах к изучению этого вопроса (Dahl L.K. et al, 1958; Stinebaugh B.E. et al., 1966; Reisin E. et al., 1978).
Нарушение липидного обмена при метаболическом синдроме также является следствием снижения чувствительности тканей к инсулину. Согласно литературным данным, при развернутой картине метаболического синдромасахарном диабете и нарушении толерантности к глюкозе, имеется определенный тип дислипидемии: гипертриглицеридемия, снижение уровня липо-протеидов высокой плотности, повышение уровня липопротеидов низкой плотности (Оганов Р.Г. и соавт., 1998; Зимин Ю. В., 1999; Мамедов М. Н., 2000). С определением патогенетической роли инсулинорезистентности-гиперинсулинемии в развитии артериальной гипертензии и многочисленных обменных нарушений связаны попытки медикаментозной коррекции сниженной чувствительности тканей к инсулину. К числу препаратов, обладающих подобным фармакологическим эффектом, относятся бигуаниды и ингибиторы а-глюкозидаз. Однако, исследования, посвященные возможности применения бигуанидов и акарбозы с целью коррекции инсулинорезистентности-гиперинсулинемии немногочисленны, и в большинстве своем, касаются использования этих препаратов у пациентов с сахарным диабетом или нарушением толерантности к глюкозе (UKPDS, 1998, Chiasson J. et al, 2002, Delgado H. et al., 2002, Breuer H-W., 2003, Chiasson J. et al, 2003, Hanefeld M. et al, 2004).
Цель исследования — определить особенности механизмов развития основных клинических проявлений метаболического синдрома — артериальной гипертензии и ассоциированных с ней обменных нарушений, а также разработать алгоритм их фармакологической коррекции.
Основные задачи исследования:
1) выделить группу пациентов с метаболическим синдромом из общей группы больных артериальной гипертензией с ожирением;
2) изучить особенности течения артериальной гипертензии у пациентов с метаболическим синдромом: характер суточного профиля артериального давления и оценить степень поражения органов-мишеней;
3) изучить особенности патогенеза артериальной гипертензии при метаболическом синдроме: характер почечной экскреции натрия у больных с синдромом инсулинорезистентности на фоне гиперинсулинемии, развивающейся при проведении перорального теста на толерантность к глюкозе;
4) провести фармакологическую коррекцию артериальной гипертензии у больных с метаболическим синдромом с помощью препаратов, уменьшающих степень инсулинорезистентности;
5) исследовать характер обменных сдвигов и изучить влияние фармакологических препаратов, уменьшающих степень инсулинорезистентности, на обменные нарушения у больных с метаболическим синдромом.
Научная новизна.
Впервые установлена значимость лабораторной диагностики инсулино-резистентности-гиперинсулинемии для раннего выявления метаболического синдрома.
Выявлен «феномен ускользания» почек от антинатрийуретического действия инсулина у пациентов с метаболическим синдромом при воспроизведении физиологической гиперинсулинемии в условиях проведении теста на толерантность к глюкозе.
Установлено, что артериальная гипертензия при метаболическом синдроме, имеет более тяжелое течение, по сравнению с пациентами без нарушения чувствительности к инсулину.
Представлен алгоритм лечения артериальной гипертензии при метаболическом синдроме: применение комбинации антигипертензивных препаратов, не влияющих на углеводный и липидный метаболизм с лекарственными средствами, уменьшающими степень инсулинорезистентности-гиперинсулинемии.
Практическая ценность.
Обоснована необходимость определения глюкозо-инсулинового индекса СНЛСЬС! для выявления инсулинорезистентности у пациентов с артериальной гипертензией и ожирением с целью диагностики метаболического синдрома на ранних этапах его развития и своевременного проведения «агрессивной» профилактики сердечно-сосудистых осложнений.
В качестве первого шага антигипертензивной терапии у больных с метаболическим синдромом следует применять комбинированную терапию препаратами, не усугубляющими обменные нарушения.
Для профилактики и контроля развивающихся обменных нарушений у пациентов с артериальной гипертензией при метаболическом синдроме обосновано применение метформина или акарбозы в качестве дополнения к комбинированной антигипертензивной терапии.
На защиту выносятся следующие положения диссертации: 1. Одним из главных факторов риска развития метаболического синдрома является ожирение значительной степени. Выраженная степень ожирения определяет развитие инсулинорезистентности не только при андроидном, но и при ганоидном его типе.
2 Для раннего выявления метаболического синдрома с целью своевременного начала медикаментозной коррекции гемодинамических и обменных нарушений, помимо клинических признаков, необходима лабораторная диагностика инсулинорезистентности-гиперинсулинемии. Маркером её- диагностики может служить глюкозо-инсулиновый индекс С^ШСК!
3. Артериальная гипертензия при метаболическом синдроме отличается более тяжелым течением, большей степенью гипертрофии левого желудочка. Это может быть связано со сложными патогенетическими механизмами её- развития, включая. выявленные нарушения натрийуретической функции почек. При проведении медикаментозной коррекции артериальной гипертензии у больных с метаболическим синдромом необходимо применение комбинированной антигипертензивной терапии уже в качестве первого шага её- лечения.
4. Для коррекции обменных нарушений, ассоциированных с артериальной гипертензией при метаболическом синдроме, целесообразно применение препаратов, уменьшающих степень инсулинорезистентности-гиперинсулинемии, которые, помимо профилактики нарушений углеводного обмена, уменьшают степень рано развивающейся гипертриглицеридемии.
Апробация работы.
Результаты работы доложены на конференции терапевтов Северозападного Федерального округа (Псков, 2005), заседании кафедры кардиологии ФПЕС СПбГМА им. И. И. Мечникова (2004 г.), кафедры госпитальной терапии с курсами клинической фармакологии и семейной медицины СПбГМА им. И. И. Мечникова (2005г.), проблемной комиссии «Медико-социальные проблемы профилактики, диагностики и лечения внутренних болезней» СПбГМА им. И. И. Мечникова (2005 г.). По теме диссертации имеется 8 печатных работ.
Внедрение в практическое здравоохранение.
Основные положения и практические рекомендации используются в работе терапевтического отделения городской больницы № 31, кардиологического, терапевтического отделений стационара № 1 ВМС Управления Федеральной службы безопасности по Санкт-Петербургу и Ленинградской области, терапевтического отделения Санкт-Петербургского.
Научно-практического центра медико-социальной экспертизы, протезирования и реабилитации им. Г. А. Альбрехта, кардиологического отделения городской больницы Святого Великомученика Георгия, в учебном процессе на занятиях и лекциях со студентами кафедры госпитальной терапии с курсами клинической фармакологии и семейной медицины СПбГМА им. И. И. Мечникова.
Разработаны методические рекомендации для врачей «Фармакологическая коррекция гипертриглицеридемии при метаболическом синдроме» в соавторстве с Л. А. Соколовой, А. Т. Бурбелло (утверждены Ученым Советом СПбГМА им. И. И. Мечникова, протокол 10/05 от 28.11.05).
Структура и объем диссертации
.
Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста, документирована 20 таблицами и 23 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов исследования (глава 2), изложения результатов собственных исследований (глава 3), обсуждения (глава 4), выводов, библиографического указателя, включающего 288 источников, из них 34 отечественных и 254 зарубежных.
ВЫВОДЫ.
1. Использование глюкозо-инсулинового индекса QUICKI в качестве критерия диагностики инсулинорезистентности-гиперинсулинемии в сочетании с клиническими признаками позволяет выявить метаболический синдром на ранних этапах его развития.
2. В зависимости от выраженности ожирения доля пациентов с инсулинорезистентностью увеличивается: она составляет 65,5% при первой, 76,5% при второй и 92,3% при третьей степени ожирения. Инсулинорезистентность при андроидном ожирении развивается чаще и при меньшей его степени, по сравнению с гиноидным (р=0,016).
3. Артериальная гипертензия при метаболическом синдроме отличается более высоким уровнем артериального давления, чаще встречающимися нарушениями суточных ритмов артериального давления, большей степенью гипертрофии левого желудочка;
4. Нарушение натрийуретической функции почек — «феномен ускользания» почек от антинатрийуретического действия инсулина выявлен у 57% пациентов с метаболическим синдромом;
5. Для коррекции артериальной гипертензии у 90% пациентов с метаболическим синдромом необходима комбинированная антигипертензивная терапия в качестве первого шага лечения;
6. Использование метформина и акарбозы в составе комбинированной анти-гипертензивной терапии гидрохлоротиазидом и фозиноприлом способствует снижению уровня триглицеридов крови. При этом, не отмечается снижения степени инсулйнемии и уровня артериального давления.
Практические рекомендации.
С целью выявления инсулинорезистентности у пациентов с артериальной гипертензией и ожирением для диагностики метаболического синдрома на ранних этапах его развития и своевременного проведения «агрессивной» профилактики сердечно-сосудистых осложнений необходимо определять глюкозо-инсулиновый индекс <31ЛСК1.
В качестве первого шага антигипертензивной терапии для лечения артериальной гипертензии у больных метаболическим синдромом следует применять комбинированную терапию препаратами, не усугубляющими обменные нарушения.
Для профилактики и контроля развивающихся обменных нарушений у пациентов с артериальной гипертензией при метаболическом синдроме следует использовать метформин или акарбозу в качестве дополнения к комбинированной антигипертензивной терапии.
