Результаты операции аортокоронарного шунтирования у пациентов с сахарным диабетом типа 2 в проспективном наблюдении

Актуальность проблемы: Сахарный диабет типа 2 в связи с большой распространенностью и неуклонной тенденцией к росту, признанный неинфекционной эпидемией конца 20 — начала 21 века, представляет собой серьезную медико-биологическую проблему. В настоящее время 146,8 миллионов (2,1%) жителей планеты страдают сахарным диабетом 2-го типа, по прогнозам Международного института сахарного диабета, к 2010 году, их число может составить более 200 миллионов, или 3%. Стремительный рост числа больных сахарным диабетом, преобладание среди них пациентов с заболеванием типа 2, большинство из которых погибает от сердечнососудистых осложнений — все это превращает проблему коронарного атеросклероза в одну из актуальнейших проблем общественного здравоохранения [10]. Распространенность ИБС среди больных сахарным диабетом выше, чем среди лиц без сахарного диабета. Возрастанию риска развития неблагоприятных клинических событий у больных ИБС в сочетании с СД 2 типа способствуют такие факторы, как повышение уровня ОХС, ХС-ЛПНП, ТГ, снижение уровня ХС-ЛПВП, плохой контроль углеводного обмена, АГ, избыточная масса тела, ретинопатия, курение и альбуминурия [82, 110,120]. Липидные нарушения при сахарном диабете, как правило, имеют вторичный характер ввиду плохого контроля углеводного обмена (высокий уровень глюкозы и гликозилированного гемоглобина HbAlc,). Согласно рекомендациям третьего пересмотра Национальной образовательной программы по холестерину США [77] ИНСД является эквивалентом ИБС и требует назначения статинов независимо от наличия или отсутствия ИБС. В настоящее время методами хирургического лечения ИБС являются операции внутрикоронарного стентирования и аортокоронарного шунтирования. Учитывая, что особенностью течения ИБС у больных с СД типа 2 является многососудистый характер поражения атеросклерозом коронарных артерий, в связи с этим значительному числу больных необходимо проведение операции АКШ, которая может устранить имеющуюся симптоматику и, следовательно, улучшить прогноз и качество жизни пациентов. Однако до настоящего времени не проведено ни одного большого рандомизированного исследования, в котором изучалось бы влияние СД типа 2 на средние и отдаленные результаты операции АКШ. Миокард — уникальная ткань, состоящая из вы с о ко диф ф ер е нцир о вам ных клеток — кардиомиоцитов, имеющих ряд морфологических особенностей в норме и отвечающих набором неспецифических структурных изменений на патоморфоз сердечно-сосудистых заболеваний [6, 14, 15, 16, 17, 18, 27, 28]. Принято считать, что поражение миокарда при СД типа 2 определяется совокупностью атеросклеротических процессов в коронарных артериях, наличием микроангиопатий и невропатий, свойственных сахарному диабету. Ближайший и отдаленный прогноз после операции АКШ у больных, сахарным диабетом, как правило, хуже, чем у пациентов без сахарного диабета [44,90]. Поэтому одним из путей улучшения клинических результатов у пациентов ИБС в сочетании с СД типа 2, которым выполнялась операция АКШ, является совершенствование диагностического алгоритма и разработка и внедрение в клиническую практику оптимальной тактики лечения коронарного атеросклероза на основании оценки клинических и морфофункциональных показателей, а также выявление факторов, связанных с неблагоприятными отдаленными результатами хирургического лечения у больных ИБС с СД типа 2.

ЦЕЛЬ ИСЛЕДОВ АН ИЯ.

Сравнить клинико-функциональные результаты операции аортокоронарного шунтирования (1 год) у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом типа 2 и без него в зависимости от особенностей морфологических и иммуногистохимических изменений в миокарде и оценить возможность их профилактики симвастатином.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Изучить влияние изменения морфологических и иммуногистохимических характеристик в миокарде на клинико-функциональные показатели состояния миокарда у пациентов ИБС в-сочетании с сахарным диабетом типа 2 и у больных ИБС без нарушений углеводного обмена.

2. Изучить влияние клшшко-функциональных, морфологических и иммуногистохимических показателей у пациентов ИБС в сочетании с сахарным диабетом типа 2 и у пациентов ИБС без сахарного диабета типа 2 на функционирование коронарных шунтов через год после операции аортокоронарного шунтирования.

3. Оценить в сравнительном аспекте функциональность коронарных шунтов из лучевой артерии, у пациентов с ИБС в сочетании с сахарным диаебтом типа 2 и у больных с ИБС без нарушений углеводного обмена через год после операции аортокоронарного шунтирования.

4. Изучить влияние липидкорригирующей терапии симвастатином на клиническое течение ИБС, функциональное состояние и кровоснабжение миокарда левого желудочка у больных ИБС в сочетании с сахарным диабетом типа 2 и без него через год после операции аортокоронарного шунтирования.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. По результатам проведенного исследования получено, что у пациентов ИБС в сочетании с сахарным диабетом типа 2 через год после операции аортокоронарного шунтирования прослеживается прямая корреляционная связь между процентом закрытых коронарных шунтов и: количеством гипертрофированных ядер в цитоплазме кардиомиоциггов (R=0,4 р=0,005), выраженностью пролиферации эндотелия (R=0,5 р=0,005), слущиванием эндотелия артериол (R=0,5 р=0,006), количеством закрытых капилляров на 1 мм² площади миокарда (?1=0,6 р=0,04) и выраженностью экспрессии рецепторов к инсулину в миокарде (Д=0,5 р=0,04).

2. По результатам контрольных коронарошунтографий у пациентов ИБС в сочетании с сахарным диабетом типа 2 через год после операции аорткоронарного шунтирования наблюдается закрытие коронарных кондуитов из лучевой артерии более чем в 60% случаях, а у больных ИБС без нарушений углеводного обмена около 10% шунтов.

3. У пациентов ИБС в сочетании с сахарным диабетом типа 2 через год после операции аортокоронарного шунтирования на фоне 12-месячной терапии симвастатином имело место большее количество закрытых шунтов, выраженные морфологические признаки эндотелиальной дисфункцииувеличение количества закрытых капилляров и уменьшение инсулиновых рецепторов в миокарде,-чем у пациентов с ИБС без нарушений углеводного обмена, наряду с положительным действием на липидный обмен, приводя к снижению ОХС, ЛПНП, ТГ, ИА и повышению ЛПВП.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Впервые у больных ИБС в сочетании с сахарным диабетом типа 2 в рамках комплексного исследования до и после операции аортокоронарного шунтирования с использованием гистологических и иммуногистохимических методов дана морфофункциональная характеристика изменений структуры и функции миокарда и выявлено, что у больных ИБС в сочетании с сахарным диабетом типа 2 количество закрытых капилляров в миокарде в 2 раза больше, чем у пациентов с ИБС без сахарного диабета типа 2. Через год после операции аортокоронарного шунтирования у больных с нарушениями углеводного обмена сохраняется статистически значимо большее количество.

54%) закрытых капилляров, чем у пациентов с ИБС без нарушений углеводного обмена (28%). ,.

При оценке состояния инсулиновых рецепторов в миокарде по данным иммуногистохимического исследования получено, что у пациентов с ИБС в сочетании с сахарным диабетом типа 2 выраженность экспрессии рецепторов к инсулину достоверно меньше, чем у больных без сахарного диабета типа 2, что составляет менее 25% цитоплазмы кардиомиоцитов. Через год после проведенной операции аортокоронарного шунтирования у пациентов в группе с сахарным диабетом типа 2 выраженность экспрессии рецепторов к инсулину сохраняется на прежнем уровне, по сравнению с пациентами без нарушений углеводного обмена.

Доказано, что через 1 год после операции аортокоронарного шунтирования у пациентов ИБС с нарушением углеводного обмена 62,5% коронарных шунтов из лучевой артерии было окклюзировано, а у пациентов без нарушений углеводного обмена 10% кондуитов.

ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ.

1. Разработка морфологических критериев анализа состояния кардиомиоцитов, эндотелия артериол и микроциркуляторного русла в миокарде у пациентов ИБС в сочетании с сахарным диабетом типа 2 уже на этапе подготовки к операции аортокоронарного шунтированияпозволит прогнозировать функционирование коронарных шунтов в отдаленном послеоперационном периоде у конкретного пациента и предотвращать возможность закрытия коронарных шунтов, путем назначения определенной липидкоррегирующей терапии. 2. Оценено терапевтическое воздействие симвастатина на изменения микрососудистой циркуляции в миокарде у больных ИБС в сочетании с СД типа 2 через год после операции АКШ.

Апробация работы: Результаты исследования были представлены:

VI Ежегодный семинар: «Актуальные вопросы фармакотерапии и хирургического лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы «, Томск 2004 г;

Четвертые научные чтения посвященные памяти академика Е. Н. Мешалкина, с международным участием. Новосибирск 19−22 мая 2004гРоссийский национальный конгресс кардиологов, Томск 12−14 октября 2004 г;

X Всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов. Москва 10−13 ноября 2004 г;

VII Ежегодный семинар: «Актуальные вопросы фармакотерапии и хирургического лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы», Томск 2005 г;

Первый съезд кардиологов Сибирского федерального округа. Томск 8−9 июня 2005 г;

XI Всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов. Москва 23−26 октября 2005 г;

Конкурс молодых ученых в рамках XI Всероссийского съезда сердечнососудистых хирургов. Москва 23 октября 2005 г;

Юбилейные научные чтения, посвященные памяти академика В. В. Пекарского. Томск 2007 г;

XI Ежегодная сессия научного центра сердечно-сосудистых хирургов имени А. Н. Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых. Москва 13−15 мая 2007 г;

Публикации: По теме исследования опубликовано 11 работ, 1 из них в научном издании рекомендованном ВАК.

Преоритетная справка № 2 007 119 706 от 28.05.2007 г. дана на патент по теме «Способ прогнозирования функционирования коронарных шунтов у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, в отдаленном периоде после операции аортокоронарного шунтирования «.

Структура диссертации: Работа состоит из введения, обзора литературы, глав «Материалы и методы», «Результаты собоственных исследований», «Обсуждение», выводов и списка литературы.

1. Агапов А. А. Ранние и одногодичные результаты коронарного шунтирования: связьс дисдипопротеидемией. / Агапов А. А, Власова Э. Е, Акчурин Р.С.//.4−10.

2. Араблинский А. В. Реваскуляризация у больных с СД 2 типа. Кардиология 11, 2005. С.60−64.

3. Бабак О. Я. Артериальная гипертензия и Ишемическая болезнь сердца-эндотелиальная дисфункция: современное состояние вопроса/ // Бабак О. Я, Шапошникова Ю. Н, Немцова В .Д.// Укр тер журнал.-2004.№ 1,-С. 14−22.

4. Балаболкин М. И. Диабетология. М: Медицина- 2000.

5. Балаболкин М. И. Патогенез и механизмы развития ангиопатий при сахарном диабете. / Балаболкин М. И. Клебанов Е.М., Креминская В.М.// Кардиология 2000г- 10:74−87.

6. Бокерия JI.A. Морфологический анализ патогенеза острой сердечной недостаточности при операциях на сердце / JI.A. Бокерия и др. // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. 2001 г. — № 3. — С. 7−14.

7. Беленков Ю. Н. Принципы рационального лечения сердечной недостаточности. / Беленков Ю. Н. Мареев В. Ю//- М.: Медиа Медика, 2000 г. 266с.

8. Беленков Ю. Н. Оценка жизнеспособности миокарда: клинические аспекты, методы исследования. / Беленков Ю. Н, Саидов М. А. // Кардиология.- 1999 г .-№ 1.-С.6.

9. Карнута К. К. Клиническое значение дисфункции левого желудочка при ишемической болезни сердца / Г. Г. Карнута и др. // Кремлевская медицина. -1999. № 2. С. 55−59.

10. Мамедов М. Н. Метаболический синдром: пути реализации атеротромбогенного потенциала. / Мамедов. М. В, Метельская. В. А, ПероваЫ.В.// Кардиология 2000; № 2:83−89.

11. Непомнящих, Л.М. Электронно-микроскопическая? характеристика основных форм острых повреждений кардиомиоцитов / Л. МНепомнящих // Бюлл. эксперим: биол. мед. 1997. — Т. 124, № 12. — С. 686−691.

12. Непомнящих, Л. М. Морфогенез: важнейших общепатологических процессов в сердце / Л. М. Непомнящих. Новосибирск: Наука, Сиб. отделение, 1991. — 352 с.

13. Непомнящих, Л. М. Апоптоз кардиомиоцитов как крайнее проявление регенераторно-пластической недостаточности миокарда / Л. М. Непомнящих, Д. Е. Семенов // Бюлл. эксперим. биол. мед. 2000 г. — Т. 130, № 9. — С. 336−341.19.НОПХ, 2001.

14. Петрищев Н. Н., Власов Т.Д.2003г.21 .Петрищев Н.Н.2001.

15. Петровский Б. В. Хирургическое лечение осложнений инфаркта миокарда / Б. В. Петровский, Б. А. Константинов // Кардиология. 1979. — № 8. С. 18 -23.

16. Перова Н. В. Метаболический синдром: патогенетические взаимосвязи и направления коррекции /Перова Н. В. Метельская В. А, Оганов Р. Г. // Кардиология. 2001. № 3. С. 4−9.

17. Розенберг. В. Д. Патоморфологические критерии ремоделирования постинфарктного сердца / В. Д. Розенберг, JI.M. Непомнящих // Бюлл. эксперим. биол. мед. 2003. — Т. 135, № 1. — С. 110−114.

18. Розенберг, В. Д. Постинфарктное ремоделирование сердца: варианты патоморфологических изменений правого желудочка / В. Д. Розенберг, JI.M. Непомнящих // Бюлл. эксперим. биол. мед. 2003. — Т. 136, № 9: -С. 331−335.

19. Соколов Е. И. Диабетическая дислипидемия и патогенез ишемической болезни сердца. / Соколов Е. И., Перова Н.В.// Кардиология 2003г-5:16−20.

20. Соколов Е. И. Сахарный диабет и атеросклероз. М.: Наука, 1996:404с.

21. Семенова. JI.A. Ультраструктура мышечных клеток сердца при очаговых метаболических повреждениях / Л. А. Семенова, Ю. Г. Целлариус. Новосибирск: Наука, Сиб. отд-ние, 1978. — 144 с.

22. Сидоренко Б. А, Преображенский Д. В. Ишемия миокарда: от понимания механизмов к адекватному лечению// Кардиология -1998.-№ 11.-С.91−96.

23. Семенова, Л. А. Морфология острых повреждений мышечных клеток сердца: автореф. дис.. д-ра мед. наук / Л. А. Семенова. Каунас, 1973. -34 с.

24. Жбанов И. В. Состояние коронарного русла при рецидиве стенокардии после аортокоронарного шунтирования./ Жбанов И. В, Абугов С. А, Саакян Ю.М.// Кардиология 1996; 12: 4−10.

25. Флоря В. Роль ремоделирования левого желудочка в патогенезе хронической недостаточности кровообращения / В. Г. Флоря // Кардиология. 1997. — № 5. — С. 63−70.

26. Шабалкин Б. В. Состояние аутовенозных шунтов после хирургичсекой реваскуляризации миокарда./ Шабалкин Б. В, Белов Ю. В, Гаджиев О.А.//Грудная хирур 1984;1:С.13−17.

27. Яфасов К. М. Дислипидемия при сахарном диабете 2 типа: патогенез и лечениею./ Яфасов К. М, Дубянская Н.В.// Кардиология .-2001.-№ 9.-С. 74−77.

28. Ahmed S.S., Jeffery G.A., Narang R.M. et al., 1975;

29. Assmann G. The importance of triglycerides as a significant risk factor. / Assmann G., Cullen p., von Eckardstein A. et al.// Eur Heart J 1999; l (Suppl J): J7-J11.

30. Aronson D. How hyperglycemia promotes atherosclerosis: molecular mechanisms. /Aronson D., Rayfield E.J. // Cardiovasc Diabetology 2002; I: Pp. 1−10.

31. American Diabetes Association. Management of dyslipidemia in adults with diabetes (Position Statement). Diabetes Care 2003; 26: (Suppl.l): S83-S86.

32. Agewall S. Carotid artery wall thickness is associated with insulin-mediated glucose disposal in men at high and low coronary risk. /Agewall S., Fagerberg В., Attwall S. et al. // Stroke 1995; 26: Pp. 956−960.

33. Acar C. The radial frtery for coronary bypass grafting: clinical and angiographic results at five years. / Acar C, Ramsheyi F, Pagny J.Y. // J.Thorac. Cardiovasc. Surg. 1998. V.116. P. 981−989.

34. Acar С. Revival of the radial artery for coronary artery bypass graft. / Acar C, Jebara V. A, Portoghese M. et al// Ann Thorac Surg 1992; 54: Pp.652 660.

35. Barnett A.H. Diabetes and Hypertension. Brit Medic Bulletin 1994; 50: Pp.397−407.

36. Barrett-Connor E. Diabetes and hypertension in a community of older adults./ Barrett-Connor E., Griqui M.H., Klauber M.R., Holdbrook M.// Am J Epidemiol 1981; 113: Pp. 276−284.44. Bareness G. и соавт.

37. Baron AD. Insulin resistance and vascukar function // Diabetes Compile.-2002. Vol 16.-P.92−102.

38. Bax JJ, F.C.Polderman D. et.al. Relationship between preoperative viability and postoperative in LVEF and heart failure symptoms// Journals of Nuclear Medicine.-2001. Vol. 42. P. 78−86.

39. Betteridge DJ. Cur Opin Lipidol 2001; 12: Pp. 619−23.

40. Bevan R.D. Trophic effects of peripheral adrenergic nerves on vascular structure. Hypertens 1984; 6 (Suppl III): 1Ш9-Ш26.

41. Baker D.W. Jones R, Hodges J, Massie B. M, Konstam M. A, Rose E.A. Management of heart failure, 111: the role of revascularization in the treatment of patients with moderate or severe left ventricular systolic dysfunction. JAMA 1994; 272: 1528−34.

42. Benetos A. Influence of age, risk factors, and cardiovascular and renal disease on arterial stiffnes: clinical applications. /Benetos A., Waeber В., Izzo J. et al. // Am J Hypertens 2002; 15: Pp. 1101−1108.

43. Brownlee M. Biochemistry and molecular biology of diabetic complications. Nature 2001; 414: Pp.813−820.

44. Bressler P. Insulin resistance and coronary artery disease. /Bressler P., Bailey S.R., Matsuba M., DeFronze R.A. // Diabetologia 1996; 39: Pp. 1345−1350.

45. Bonora E. Prevalence of insulin resistance in metabolic disorders: the Bruneck Study. / Bonora E., Kiechl S., Willeit J. et al. // Diabetes 1998; 47: Pp. 1643−1649.

46. Bonora E. Intracellular partition of plasma glucose disposal in hypertensive and normotensive subjects with type 2 diabetes mellitus./ Bonora E., Targhet G., Alberiche M. et al.// J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: Pp.2073;2079.

47. Boger R.H. Asymmetric dimethylarginine (ADMA): A novel risk factor for endothelial dysfunction: Its role in hypercholesterolemia. /Boger R.H., Bode-Boger S.M., Szuba A. et al. // Citculation 1998; 3: Pp. 1842−1847.

48. Boden G. Role of fatty acids in the pathogenesis of insulin resistance and NIDDM. Diabetes 1997; 46: Pp.3−10.

49. Bhanot S. Insulin and hypertension: a casual relationship? / Bhanot S, McNeil J. H// Cardiovasc Res 1996; 31: Pp. 212−221.

50. Buxton B. Evolution of complete arterial grafting for coronary artery disease. / Buxton B, Fuller J, Reid С.// Tex Heart Inst J 1998; 25: 1: Pp. 1723.

51. Caballero AE. Microvascular and macrovascuior reactivity is reduced in subjects at rick for type 2 diabetes. / Caballero. AE, Arora S, Saouaf R // J.Diabetes.-1999;Vol48,-P.l 856−1862.

52. Carpentier A. The aorta to coronary radial artery bypass graft: a technique avoiding pathological changes in graft. / Carpentier A, Guermonprez J. L, Delocher A. et. al//Ann Thorac Surg 1973; 16: Pp. 11−121.

53. Cardillo C. Xanthine oxidase inhibition with oxypurinol improves endothelial vasodilatator function in hypercholesterolemic but not in hypertensive patients. /Cardillo C, Kilcoyne C. M, Cannon-3 R.O. et al. // Hypertens 1997; 30(1): Pp. 57−63.

54. Calafiore.A.M. Complete revascularization with three or more arterial conduits. / Calafiore A. M, Di Giammarco G. // Seminars in thoracic and cardiovascular surgery 1996; 8: Pp. 15−23.

55. Cohn J.N. Endothelial dysfunction in diabetic vascular disease. Medicographia 1997; 2: Pp. 157−160.

56. Cohen R.A. Endothelial dysfunction in diabetic vascular disease. Mediocographia 1997; 2: Pp. 131−153.

57. Cheymol G. Pharmacokinetic study and cardiovascular monitoring of nebivolol in normal and obese subjects./ Cheymol G., Woestenborghs R., Snoeck E. et al. // Eur J clin Pharmacol 1997; 51: Pp. 493−498.

58. Dart M.A. Lipids and endothelium. //Dart M. A, Chin-Dusting J.P.F. // Cardiovasc Res. 1999; 43: Pp.308−322.

59. Devereux R.B. Impact of diabetes on cardiac structure and function: the Strong Heart Study. //Devereux R.B., Roman M.J., Paranicas M. et al. // Circulation 2000; 101: Pp.2271−2276.

60. DeFronzo R.A. The triumvirate: B-cell, muscle, liver: collusion responsible for NIDDM. Diabetes 1988; 37: Pp. 667−687.

61. DeFronzo R.A. The effect of insulin on renal handling of sodium, pottasum, calcium, and phosphate in man. //DeFronzo R.A., Cooke C.R., Andres R. et al. // J Clin invest 1975; 55: Pp.845−855.

62. De Fronzo R.A. Insulin resistance: A multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia, and atherosclerotic cardiovascular disease. / De Fronzo R.A., Ferranini E.// Diabetes Care 1991 -14: Pp.173−194.

63. Drexler H. Nitric oxide and coronary endothelial dysfunction in humans. Cardiovasc Rec 1999; 43: Pp.572−579.

64. Drexler H. Nitric oxide and coronary endothelial dysfunction in humans. Cardiovasc Res 1999; 43: Pp. 572−579.

65. Drury P.L. Hypertension. Ballieres Clin Endocrinol Metab 1988; 2: Pp. 375 389.

66. Dotter С. и M. Udkins 1964 r.

67. Edwards K.L. Multivariante analysis of the insulin resistance syndrome in women./ Edwards K.L., Austin M.A., Newman B. et al. // Arterioscler Thromb 1994; 14: Pp. 1940;1945.

68. Emoto M. Stiffnes indexes beta of the common carotid and femoral arteries are associated with insulin resistance in NIDDM. / Emoto M., Nishizawa Y., Kawagishi T. et al // Diabetes Care 1998; 21: Pp.1178−1182.

69. Executive summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285 (19): Pp. 2486−2497.

70. Fabian E. Effect of simvastatin therapy on endothelial function of hypercholesteremic patients with syndrome-X. /Fabian E, Varga A. // Orv Het J. 2002. — Vol.143. — P.2067;71.

71. Feskens. E. J, Kromhout D. Clini Epidemol 1992; 45: Pp. 1327Fuller J. H. Epidemiology of hypertension associated with diabetes mellitus. Hypertens 1985; 7: Pp. 3−7.

72. Feskens. E, Kromhour D/ J Clin Epidemiol 1992; 45−1327−34.

73. Fontbonne A. Diabetes, hyperglycemia, hyperinsulinemia and atherosclerosis: epidemiological data. /Fontbonne A., Eschwege E.M. // Diabetes Metab 1987; 13: Pp. 350−353.

74. Folsom A.R. A prospective study of coronary heart disease in relation to fasting insulin, glucose and diabetes. / Folsom A.R., Szklo M., Stevens J. et al. //Diabetes Care 1997; 20: Pp.935−942.

75. Garvey W.T. et al. Effects of insulin resistance and type 2 diabetes on lipoprotein subclass particle size and concentration determined by nuclear magnetic resonance. Diabetes 2003; 52: Pp.453−462.

76. Grimaldi A. Epidemiology of cardiovascular complication of diabetes. / Grimaldi A., Heurtier A.// Diabetes Metab 1999; 25: Suppl 3: Pp. 12−20.

77. Grimaldi A. Epidemiology of cardiovascular complication. of diabetes. /Grimaldi A, Heurtier A. // Diabetes Metab 1999; 25: Suppl3: 12−20.

78. Gregory D. Economic impact of beta blockade in heart failure. / Gregory D., Udelson J.E., Konstan M.A. // Am J Med 2001; 110(7A): S74−80.

79. Gordon DJ. High-density lipoprotein cholesterol and cardiovascular disease: four prospective Americak studies. / Gordon DJ, Probstfield J.L., Garrison RAJ.et.al. //Circulation 1989; 79: Pp.8−15.

80. Goraya< T.Y. Coronary atherosclerosis, in diabetes mellitus: a population-based autopsy study. /Goraya T.Y., Leibson C.L., Palumbo P.J. et al. // J Am Coll Cardiol 2002; 40: Pp. 946−953.

81. Goff D. Lipoprotein concentrations and carotid atherosclerosis by diabetes status: results from the Insulin Resistance Atherosclerosis Study. /Goff D., D Agostino R.B., Haffner S.M. et al. // Diabetes Care 2000; 23: Pp.1006−10 111.

82. Hardin N.J. The myocardial and vascular pathology of diabetec cardiomyopathy. Coron Artery Dis 1996; 7: Pp.99−108.

83. Haffner S.M. Insulin resisrance implications for type II diabetes mellitus and coronary artery disease. / Haffner S.M., Miettinen H. // Am J Med 1997; 103: Pp. 152−162.

84. Haffner S. Diabetes, hyperlipidemia and coronary artery disease // Am.J.Cardiol-1999. Vol. 83. — p. 17−21.

85. Hayden JMReaven PD. Curr Opin Lipidol 2000; ll: Pp. 19−28.

86. Haffner. S, Lento. S, Ronnemae T. et al. N Engl J Med 1998; 339: 229−234.

87. Hunt J.V. Autoxidative glycosylation and possible involvement of peroxides and free radical in LDL modification by glucose. / Hunt J. V, Smith C, Wolff S. P//Diabetes 1990; 39:1420−1424.

88. Hsuch W.A. Systemic hypertension and the rennin-angiotensin system in diabetic vascular complications. /Hsuch W.A., Anderson P.W. //Am J Cardiol 1993; 72: H14-H21.

89. Hsueh W.A. с соавтор Diabetes Care 2001.

90. Holmes D. R с coaBTop.Am.J.Cardiol. 1984.

91. Howard G. Insulin sensitivity and atherosclerosis. / Howard G., О Leary D.H., Zaccaro D. et al. // Circulation 1996; 93: Pp.1809−1817.

92. Hotamisligil G.S. IRS-l-mediated inhibition of insulin receptor tyrosine kinase activity in TNF-a-and obesity-induced insulin resistance. /Hotamisligil G. S, Peraldi P., Budavari A. et al. // Science 1996; 271: Pp. 665 668.

93. Hopkins K.D. A family history of NIDDM is associated with decreased aorctic distensibility in normal healthy eoung adult subjects. /Hopkins K.D., Lehmann E.D., Jones R.L. et al. // Diabetes Care- 1996; 19: Pp.501−503.

94. Hill D.J. Insulin as a growth factor. /Hill D.J., Millner D.G. //Pediatr Res 1985; 19: Pp.879−886.

95. Herlitz и соавт. Diabetes Care 1996.

96. Herlits J. Mortality and morbility in diabetic and nondiabetic patients during a 2-year period after coronary artery bypass grafting. / Herlits J, Wognsen G. B, Emanuelsson H et.al. // Diabetes Care 1996; 19: Pp. 698−703.

97. Hsuch W.A., Anderson P.W., 1993.

98. Ни F.B. The impact of diabetes mellitus on mortality from all causes and coronary heart disease in women: 20 years of follow-up. /Ни F.B., Stampfer M.J., Solomon C.G. et al.//Arch Intern Med 2001; 161: Pp.1717−1723.

99. Gustafsson I. Early failure of the diabetic heart. /Gustafsson I., Hildebrandt P. // Diabetes Care 2001; 24: Pp.3−4.

100. Grossman E. Left ventricular mass in diabetes-hypertension. /Grossman E., Shemesh J., Shamiss A. et al.//Arch Intern Med 1992; 152: Pp.1001−1004.

101. Irving RJ. Microvascular correlates of blood pressure, plasma glucose, an insulin resistance in health. / Irving RJ, Walker BR, Noon JP ct al. // J. Cardiovasc Res.-2002. Vol.53.-P. 271−276.

102. Influence of diabetes on 5-year mortality and morbility in a randomized trial comparing CABG and PTCA in patients with multivessce disease the Bypass Angiopaty Revascularization Investigation (BARI). Circulation 1997; 96- Pp.1761−1769.

103. Jaap A. Pathophysiology of microvascular disease in non-insulin-dependent dia betes. /Jaap A, Tooke. JE// Clin. Sri.-1995.-Vol.89. P.3−12.

104. Jarrett R.J. Glucose intolerance and blood pressure in two population samples: Their relation to diabetes mellitus and hypertension.// Jarrett R. J, Kenn H, McCartney M. et al. // Int J Epidemiol 1978; 7: Pp. 15−24.

105. Jackson. B.M. Extension of borderzone myocardium in postinfarction dilated cardiomyopathy / B.M. Jackson et al. // J. Am. Coll. Cardiol. -2002. Vol. 40. — P. 1160−1167.

106. Judkins M. Selective coronary arteriography / M. Judkins M. // Radiology. -1967. Vol. 89. — P.815 — 824.

107. J. OKeefe и соавт. Eur. Heart J 1998.

108. Kannel W.B. The epidemiology of impaired glucose tolerance and hypertension. / Kannel W.B., Wilson P.W.F., Zhang T.J. // Am Heart 1991; 121: 1269−1273.

109. Kannel W.B. Role of diabetes in congestive heart failure: the Framigham Study. /Kannel W.B., Hjorland M., Castelli W.P. //Am J Cardiol 1974; 34: Pp.29−34.

110. Kannel W.B. Diabetes and cardiovascular disease. The Framingham study. /Kannel W.B., McGee D.L. // JAMA 1979; 241: Pp.2035;2038.

111. Kayikcioglu M. Benefits of statin treatment in cardiac syndrome-X. / Kayikcioglu M, Payzin 5, Yavuzgil 0 et al. // Euro Heart J. 2003; Vol. 24 -P .1999;2005.

112. Kennedy J.W. Clinical and angiographic predictors of operative mortality from the collaborative study in coronary artrery surgery (CASS). / Kennedy J.W., Kaiser G.C., Fisher L.D., Guinn G.A., Ryan T.J. // Circulation 1981; 63. Pp. 793−802.

113. Kikuta K. High-vascular affinity arginine transport of bovine aortic endothelial cell is impaired by lysophosphatidylcholine. /Kikuta K, Sawamura Т., Miwa S., Hashimoto N., Masaki T. // Circ Res 1998; 83(11): Pp.1088−1096.

114. King G.L. с соавт J.Cim.Invest 1985.

115. King. H. Global burben of diabetes 1995;2025 Prevalence, numerical estimates and projections. / King. H, Aubert RE, Herman WH. // Diabetes Care 1998. 21. Pp. 1414−31.

116. Kirklin J.W. Cardiac Surgery / J.W. Kirklin, B.G. Barratt-Boyes // New York: Churchill Livingstone Inc., 1993. Pp 1749.

117. Kool M.J. Vessel wall properties of large arteries in uncomplicated IDDM. /Kool M.J., Lambert J., Stehouwer C.D. et al. // Diabetes Care 1995; 18: Pp.618−624.

118. Kong C. Insulin resistance, cardiovascular risk factors and ultrasonically measured early arterial disease in normotensive type 2 diabetic subjects./ Kong C., Elatrozy Т., Anyaoky V. et al. // Diabetes Metab Res Rev 2000; 16: Pp. 448−453.

119. Krauss R.M. Coordinate changes in levels of human serum low and high density lipoprotein subclasses in heakthy men/ /Krauss R.M., Williams P.T., Lindgren F.T. et al.//Atherosclerosis 1988; 8: Pp.155−162.

120. Krauss R.M. Atherogeniity of triglyceride-rich lipoproteins. Am J Cardiol 1998; 81: 13B-17B.

121. Kjaergaard S и соавт., 1999;

122. Krolewski A.S. et al., 1991Krentz A. Insulin resistance. Brit Med J 1996; 313: Pp. 1385−1389.

123. Laakso M. Asymptomatic atherosclerosis and insulin resistance. /Laakso M., Sarlund H., Saloncn R. et al.// Arterioscler Thromb 1991; 11: Pp. 10 681 076.

124. Laight D.W. et al., 2000).

125. Lau K.W. Midterm angiographic outcome of single-vessel intracoronary stent placement in diabetic versus nondiabetic patients: a matched comparative study. /Lau K.W. Ding I.P., Johan A. et al. // Am Heart J 1998; 136: Pp.150−155.

126. Loop. F.D. Influence of the internal mammary artery graft on 10-year survival and other cardiac events./ Loop F. D, Lytle B. W, Cosgrove D.M. et al // N Engl J Med 1986; 314: Pp. 1−6.

127. Lichtlen PR. Long-term prognosis of patients with anginalike chest pain and normal coronary angiographic findings. / Lichtlen PR. Bargheer K. Wenzlaff P // J. Amer. Coll. CardioI.-1995.-Vol. 25, № 5. -Pp.1013−1018.

128. Liase A. Familial components of the multiple metabolic syndromes. The Aric study. / Liase A., Mayere-Devis E., Tyrobe H. et al. // Diabetologia 1997; 40: Pp. 963−970.

129. Li X.-P. Protective effects of high density lipoprotein on endothelium-dependent vasodilation. /Li X.-P., Zhao S.-P., Zhang X.-Y et al. // International J Cardiol 2000; 73: Pp.231−236.

130. Lehoux S., Tedgui A., 1998.

131. Lempiainen P. Insulin resistance syndrome predicts coronary heart disease in elderly nondiabetic men. /Lempiainen P., Mykkanen L., Pyorala K. et al. // Circulation 1999; 100: Pp. 123−128.

132. Lemieux I. Hypertryglyceridemic waist: a market of the atherogenic metabolic triad (hyperinsuJincmiahyperapolipoprolein Bsmall. Dense LDL) in men? / Lemieux I., Pascot A., Couillard C. et.al. // Circulation 2000; 102: Pp. 179−184.

133. Lehoux S. Signal transduction of mechanical stresses in the vascular wall. /Lehoux S., Tedgui A. // Hypertension 1998; 32: Pp.338−345.

134. Lehmann E.D. Arterial wall compliance in diabetes. /Lehmann E.D., Gosling R.G., Sonksen P.H. // Diabetic Med 1992; 9: Pp.114−119.

135. Lee M. Diabetes mellitus and echocardiographic left ventricular function in free-living elderly men and women: the Cardiovascular Health Study. /Lee M. Gardin J.M., Lynch J.C. et al. // Am Heart 1997; 133: Pp.36−43.

136. Мак K.H. Diabetes abolishes the gender gap in coronary heart-disease. /Мак K.H., Haffner S.M. // Eur Heart J 2003; 24: Pp.1385−1386.156. Malmberg К. и соавт, 2000.

137. Mayerson A.B. The effects of rosilitazone on insulin sensitivity, lipolis, and hepatic and skeletal muscle trygliceride contcnt in patients with type 2 diabetes. //Mayerson A.B., Hundal R.S. et al. // Diabetes 2002; 51: Pp. 798 802.

138. Maisch, B. Ventricular remodeling / B. Maisch // Cardiology. 1996. -Vol. 87. — Suppl. 1. — P. 2−10.

139. Morris J.J. и соавтор Circulation 1991 г.

140. Morris J.J. Influence of Diabetes and Mammary Artery Grafting on Survival After Coronary Bypass. / Morris J. J, Smith L. R, Lones R.H. et. al// Cirulation 1991; 84(Suppl 3): III-275-III-254.

141. Modan. M.O. Hyperinsulinemia, sex and risk of atheroseleratic cardiovascular disease. / Modan M. O, Karasik A. et. al// Circulation 1991; 84: 1165−75.

142. Monnier V. M с соавт Diabetes 1992.

143. Mitchell В. Genetic analisis of the IRS. Pleotropic effects of genes influencing insulin levels on lipoprotein and obesity measures. / Mitchell B, Kammerer C., Mahaney et al.// Arterioscler Tromb Vase Biol 1996; 16: Pp. 281−288.

144. Meigs J., Singer D., Sullivan L., et al. Metabolic control and prevalentcardiovascular disease in non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM). Am JMedl997- 102:38−47.

145. Menicanti, L. Surgical left ventricle reconstruction, pathophysiologic insights, results and expectation from the STICH1 trial / L. Menicanti, M. Di Donato // Eur J Cardio-thorac Surg. 2004. — Vol. 26. — P. 42−47.

146. Meigs J.B. Risk variable clustering in the insulin resistance syndrome. /Meigs J.B., D Agostino R.B., Wilson P.W.F. et al. // Diabetes 1997; 46: Pp.1594−1600.

147. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet 1999; 353: 2001;7.

148. Muhlbaier L.H. Observational comparison of event-free survival with medical and surdical therapy in patients with coronary artery disease: 20yars of follow-up./ Muhlbaier L. H, Pryor D.B., Rankin J.S. et al.// Circulation 1992; 86: Suppl II: 198−204.

149. Murry C.E., Jennings R.B., Reimer K.A. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium // Circulation.-1986.-Vol.74.-P. 1124−1136.

150. Palmieri V. Effect of type 2 diabetes mellitus on left ventricular geometry and systolic function in hypertensive subjects: the HyperGEN Study. /Palmieri V., Bella J.N., Arnett D.K. et al. // Circulation 2001; 103- Pp.102 107.

151. Paolisso G. Oxidative stress and insukin action: is there a relationship. /Paolisso G, Giugliano D. // Diabetologia 1996; 39: Pp. 357−363.

152. Possati G.F. Midterm clinical? and angiographic results of radial artery grafts used, for, myocardial? revascularization./ PossatiG. F, Gaudino M, Alessandry F. et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1998: V.1015−1021.

153. Pinkney J-H. et al., 1997.

154. Pell S. Some aspects. of hypertension indiabetes mellitus. / Pell S, D’Alonzo C. A // JAMA 1967; 202: Pp. 104−110.

155. Tooke JE. Endotheliopathy precedes type 2 diabetes. / Tooke JE, Goh KL. //J.Diabctcs Care.-1998. Vol. 21 .-P.2047;2049. (25).

156. Tooke J.E. Vascular function in type 2 diabetes^ mellitus and prediabetes: the case for intrinsic endotheliopathy. /Tooke J.E., Goh K. L // Diabel Med 1999;16:710−715.

157. Robins S.J. Relation of gemfibrosil treatment and lipid levels with major coronary events: VA-HIT: a randomized conyrolled trail. / Robins S.J., Collins D., Wittes J.T. et al. V/ JAMA 2001; 285: Pp. 1585−1591.

158. Rosenson R.S. Statin therapy: new therapy for cardiac microvascular dysfunction. // Eur. Heart J. 2003; Vol.24 -P. 1993;1994.

159. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988; Pp. 1595−1607.

160. Reaven-G.M. Insulin resistance and hyperinsulinemia in individuals with small, dense low density lipoprotein particles./ Reaven G.M., Chen Y.D., Jeppesen J: et al.// Diabetes 1993; 92: Pp. 141−146.

161. Reaven G.M. Hypertension and associated: metabolic abnormalities: the role of insulin resistance and sympathoadrenal system. / Reaven G. M-, Lithell H., Landsberg L. // N Engl J Med 1996; 334: Pp.374−381.

162. Reaven G.M. Banting lecture. Role of insulin resistance in human disease. Diabetics 1995; 37: Pp. 1595−1607.

163. Risum O. с соавтор Thorac Cardiovasc Surg 1996.

164. Rutter M.K. Impact of glucose intolerance and insulin resistance on cardiac structure and function: sex-related differences in the Framingham, Heart Study. /Rutter M.K., Parise He, Benjamin E.J. et al. // Circulation 2003; 107: Pp.448−454.

165. Ruige J.B. Insulin and risk of caediovascular disease: a meta-analysis. / Ruige J.B., Assendelft W.J.J!, Dekker J.M. ct al, // Circulation 1998; 97: Pp.996−1001.

166. Saltiel A: R. Insulin signaling and the regulation of glucose and: lipid metabolic. / Saltiel A.R., Kahn C.R. // Nature 2001; 414- Pp.799−806.

167. Stolar M.W. Atherosclerosis in diabetes: the role of hyperinsulinemia. Metabolism 1988; 37(suppl): 1−9.

168. Stern M.P. Diabetes and: cardiovascular disease: the «common soil» hyperthesis. Diabetes 1995; 44: Pp.369−374.

169. Steinberg H.O. Obesity/ insulin resistance is associated with endothelial dysfunction. /Steinberg H.O., Chaker H., Learning R. et al. // J Clin Invest 1996; 97: Pp. 2601−2610.

170. Steinberg H.O. Free acid elevation impairs insulin-mediated vasodilation and nitric oxide production.//Steinberg H.O., Pradisi G., Hook G. et al. // Diabetes 2000; 49: Pp.1231−1238.

171. Stehouwer C.D.A. Endothelial dysfunction and pathogenesis of diabetes angiopathy. /Stehouwer C.D.A., Lambert J. Donker a.J.M. et al. // Cardiovasc Rec 1997; 34: Pp.55−68.

172. Sloan J.A. Effects of circulating norepinephrine on platelets, leukocytes and RBC counts by alfal-adrenergic stimulation. / Sloan J.A., Hooper M., Izo J.L.J. //Am J Cardiol 1989; 63: Pp. 1140−1142.

173. Shroeder S. Influence of vessel size, age a on the flow-mediated dilation (FMD%) on the brachial artery. /Shroeder S., Enderle M.D., Baumbach A., Ossen R. et al.// Intern J of Cardiol 2000; 76: Pp. 219−225.

174. Shiraishi A, Simpson D. G, Carver W.et.al. Vinculin is an essential component for nofmal myofibrillar arrangement in fetal mouse cardiac myocytes. J. Moll Cell Cardiol 1997; 29: Pp.2041;2052.

175. Schwartz M.W. Insulin resistance and obesity. / Schwartz M.W., Kahn S.E. // Nature 1999; 402: Pp. 860−861.

176. Schcrrer U. Nitric oxide release accounts for insulins vascular effects in humans. /Scherrer U., Randin d1., Vollenweider P., et al. // J Clin Invest 1994; 94: Pp.2511−2515.

177. Sigwart U. b Швейцарии и J. Puel 1986 г.

178. Taskinen M.R. Quatitative and qualitative lipoprotein abnormalities in diabetes mellitus. Diabetes 1992; 42: Suppl 2: Pp.12−17.

179. Targher G. Cigarette smoking and insulin resistance in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. /Targher G., Alberiche M., Zenere M.B. et al.//J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: Pp. 3619−3624.

180. Tanokuchi S. Factors related1 to aortic pulse-wave velocity in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. /Tanokuchi S., Okada S., Ota Z. // J Int Med Res 1995; 23: Pp.423−430.

181. Tulis D.A. Flow-induced arterial remodeling in rat mesenteric vasculature. / Tulis D. A, Unthank J. L, Prewitt R.L. // Am J Physiol 1998; 274: H874-H882.

182. Trick W.E. Modifiable Rise Factors Associated with Deep Sternal Site Infection After Coronary Artery Bypass Grafting./ Trick W. E, Scheckler W. E, Tokars J.I. et.al.// S. Thorac Cardiovasc Surg 2000; 119: Pp.108−114.

183. Thourani V.H. Influence of Diabetes Mellitus on Early and Late Outcome After Coronary Artery Bypass Graftimg./ Thourani V.H.Weintraub W.S. Stein В et.al. //Ann. Thorac Surg 1999: 67: 1045−1052.

184. Verdecchia P. Circulating insulin and insulin growth factor-1 are independent determinants of left ventricular mass and geometry in essential hypertension. /Verdecchia P., Reboldi G., Schillaci et al. // Circulation 1999; 100: Pp.1802−1807.

185. Watts G.F. Dyslipoproteinaemia and hyperoxidative stress in patogenesis of endothelial dysfunction in non-insulin-dependent diabetes mellitus: an hypotesis. /Watts G.F., Playford D.A.// Atherosclerosis 1998; 28: Pp.166 172.

186. Walter DH. Initiation of tatin therapy immediately after stent implantation: profound benefit in patients with acute coronary syndromes. / Walter DH, Fichtlscherer S, Britten MB et a // J Circulation. 2000; P. 244.

187. Wahlgvist M.L. Putative determinants of arterial wall compliance in NIDDM. / Wahlgvist M.L., Lo C.S., Myers K.A. et al. // Diabetes Care 1988; 11: Pp.787−790.

188. Woolam G.L. The pulse wave velocite as an early indicator of atherosclerosis in diabetic subjects. /Woolam G.L., Schnur P.L., Vallbona C., Hoff H.E. // Circulation 1962; 25: Pp.533−539.

189. Wingard D. Factor analysis of proposed components of the insulin resistance syndrome. /Wingard D., VonMuhlen D., Barrett-Connor E, Kritz-Silversrein D.//Diabetes 1996; 45(Suppl 2): 137A.

190. Wiernsperger. V. Derects in microvascular haemodynamics during prediabetes contributor or epiphenomenon? J. Diabetologia.-2000,-Vol. 43.-P.1439−1448.

191. Wiernsperger N.F. Microcirculatian in insulin resistance and diabetes: more than just a complication. / Wiernsperger N. F, Bousketa E.// Diabetes metal- 2003;Vol.23-P.6577−6587.

192. Wiernsperger N. Microarculotion: a preferred target for metforrmin looking beyond gtycaemic control. / Wiernsperger N, Bousketa E.// J. Expert Opin Pharmacother.-2003.-Vol.4.-P.525−532.218. Wilson P. W.etal., 1991.

193. Welin L. Hyperinsulinemia is not a major coronary risk factor in elderly men./ Welin L., Eriksson H., Larsson B. et al. // Diabetologia 1992; 35: Pp. 766−770.

194. Young M.H. Insulin resistance, glucose intolerance, hyperinsulinemia and dyslipidemia in patients with angiographically demonstrated coronary heart disease. / Young M.H., Jeng C.Y., Sheu W.H.H. et al. // Am J Cardiol 1993; 72: Pp. 458−460.

195. Zambon A. Effect of hepatic lipase on LDL in normal men and those with coronary artery disease. /Zambon A., Austin M.A., Brown B.G. et al. //Atheroscler Thromb 1993; 13: Pp. 147−153.