Дестабилизация атеросклеротических бляшек вследствие увеличения ли-пидного ядра, истончения сосудистой стенки с возникновением эмболов являются ведущими причинами ишемического инсульта (В.В.Кухарчук, М. Г. Бубнова, Л. И. Кательницкая и др., 2003; Д. М. Аронов, 2004). Тромботиче-ские осложнения атеросклероза, прежде всего инфаркт миокарда и инсульт, занимают ведущее место в структуре общей смертности в большинстве стран мира (J. P. Hanna et al., 1995; S. Tuhrim et al., 1999). Так, по данным ВОЗ, в 2000 году смертность от различных клинических проявлений атеротромбоза составила 52%, превосходя смертность от онкологических патологий (24%) и инфекционных заболеваний (19%) (А.Л. Комаров, Е. П. Панченко, 2004). Кроме того, прирост смертности от сосудисто-мозговых болезней превышает тот же показатель от ишемической болезни сердца. По данным мировой статистики, среди инсультов частота ишемического инсульта составляет 75−80%.
В России ежегодно цереброваскулярные болезни (ЦВБ) вновь регистрируются у 456,9 тыс. человек, при этом инсульт развивается более, чем у половины из них, а соотношение кровоизлияний и ишемических нарушений мозгового кровотока (НМК) составляет 1:4−5 (З.А.Суслина, Л. А. Гераскина, А. В. Фонякин, 2005). Риск повторного инсульта составляет 8−20%, а наличие артериальной гипертонии (АГ) увеличивает этот риск еще на 34% (З.А. Сусли-на и соавт., 2001; О. П. Шевченко и соавт., 2001; А. И. Федин, 2004).
По данным Национального регистра инсульта (Е.Н. Гусев, В.И. Скворцо-ва, 2001), заболеваемость мозговым инсультом (МИ) а России в 2001;2003 годах составляла 3,36 на 1000 человек в год, стандартизированная заболеваемость — 2,39 на 1000 человек в год (у мужчин — 3,24 на 1000, у женщин — 2,24 на 1000). При этом наблюдается «омоложение» МИ с увеличением его распространенности среди лиц трудоспособного возраста (В.И.Скворцова, 2005).
От 5% до 15% лиц пожилого возраста страдают деменцией, причем на долю сосудистой деменции, в том числе обусловленной АГ, приходится до 20% - почти 1,5 млн. населения страны (А.В.Медведев, 1995).
В настоящее время индекс интима-медиа (ТИМ) признан показателем развития атеросклеротического процесса, измеряемым и мониторируемым при регистрации эхо-кардиограммы (ЭХОКГ) или дуплексном сканировании сосудов. Чем больше толщина сосудистой стенки, тем выше вероятность развития ишемического инсульта (R.Y.Dempsey et al., 1990; D.H.O'Leary et al., 1992; L.B.Yoldstein et al., 2001). Дуплексное сканирование сонной артерии, проведенное в ходе исследования ELSA (European Lacidipine Study on Atherosclerosis), выявило нормальный индекс интима-медиа лишь у 1% обследованных, у 17% было отмечено утолщение ТИМ, а у 82% - наличие атеросклеротической бляшки.
Нарушение кровоснабжения мозга является одной из самых распространенных причин в развитии ишемических инсультов и гипоксических состояний разной этиологии (F. Bari et al., 1998). В общей структуре ишемических нарушений мозгового кровообращения преобладают последствия окклюзии в магистральных артериях мозга (W.S. Fields, 1968; W.K. Hass, W.S. Fields, 1968; J. E. Thompson, 1976). Очевидно, что окклюзия магистральных сосудов является следствием общесистемных нарушений метаболизма, приводящих к эндотели-альной дисфункции, изменению гемодинамики, реологических свойств крови, развитию тромбоза (С.А. Дамбинова и соавт., 2003).
Кроме того, установлена достаточно тесная связь между кардиальными структурными сдвигами и нарушениями мозгового кровообращения у молодых пациентов, перенесших ишемический инсульт, и связь между атеросклероти-ческими изменениями в сосудах и инсультами у пожилых пациентов (А.В. Ким и соавт., 2004; I. Graham, 1997; К. Seide, 1998; M.V. Bilenko, 2001 L.V.Goldsein et al., 2001).
Наиболее важным компонентом патологического процесса при ишемии мозга является развивающаяся гипоксия. Ишемия мозга приводит к энергетическому голоданию мозговой ткани, нарушению медиаторного компонента регуляции (С.А. Дамбинова и соавт., 2003), повреждению мембран клеток мозга вследствие высокой реактивности свободнорадикальных процессов в мозгу, определяющих, в том числе, процессы рецепторного связывания (Е. И. Гусев и соавт., 1999; Е. И. Гусев, В. И. Скворцова, 2001; M.V. Bilenko, 2001).
Таким образом, инсульт является многофакторным заболеванием, а лежащие в его основе патогенетические механизмы связаны с каскадом биохимических реакций, происходящих одновременно в нервных клетках, сосудах на уровне гематоэнцефалического барьера, а также в клетках крови (Н.Е. Максимович, 2002; N.E. Maksimovich, 2002).
Существенным системным компонентом нарушения мозгового кровообращения является развитие неспецифической стресс-реакции, которую в настоящее время определяют как «окислительный стресс», в связи с образованием в мозгу активных форм кислорода (АФК), индуцирующих цепь функциональных и метаболических нарушений (L.Packer, 1992;V.A. Dyatlov et al., 1998). Основными причинами клеточного повреждения мозга являются, так называемые, «медиаторы смерти нейронов». Это свободные радикалы и продукты перекис-ного окисления липидов и внутриклеточная гиперкальциемия.
Одним из механизмов защиты против окислительного стресса, вызванного ишемией, является активация системы антиоксидантов (супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза, аскорбат и др.) путем включения регуляторных систем, в • том числе пептидной системы. Напротив, глюкокортикоиды способствуют снижению антиоксидантной защиты. Но, если же на фоне гипоксического состояния производят адреналэктомию, последствий глюкокортикоидной нейро-токсичности не обнаруживается (М.В. Биленко, 1983).
И, поэтому, в настоящее время производится поиск ключевых метаболитов, способных на ранних стадиях выявлять совпадающие по времени сдвиги метаболизма в сосудах и тканях мозга, что определяют как важное звено ней-ропротекции (U. Dirnagl et al., 1999).
Современное лечение наступившего ишемического инсульта практически малоэффективно, поскольку минимально количество больных (около 10%), у которых после развития ишемического инсульта можно добиться выздоровления (А.В. Покровский, 2003). Поэтому становитсятся актуальным применение препаратов, предупреждающих развитие тромботических нарушений сосудов. Кроме того, после расшифровки структуры ДНК возможности медицины значительно расширились, а с внедрением ПЦР-метода открываются новые пути по предвосхищению возникновения заболеваний и проведения соответствующих коррекционных мероприятий.
Поэтому в настоящее время не теряет актуальности проблема изучения адаптогенов пептидной природы в условиях ишемических повреждений мозга. Одним из последних фармакологических препаратов, обладающих антигипок-сическим действием, является дельтаран — синтетический аналог известного адаптогена, дельта сон-индуцирующего пептида, — антистрессорный и преадап-тационный эффекты которого продемонстрированы в различных экспериментальных моделях (Г.Т. Рихирева и соавт., 1993; A.M. Менджерицкий и ссавт., 1995; 1996; Д. В. Альперович и соавт., 1999).
Перечисленные факты определили цель и задачи данного исследования.
Цель исследования: повысить эффективность лечения и улучшить прогноз больных ишемическим инсультом путем изучения некоторых патогенетических механизмов его формирования и способов воздействия на них.
Для достижения цели исследования поставлены следующие задачи:
1. Провести ретроспекстивный анализ историй болезни пациентов с ишемическим инсультом, находившихся на лечении в неврологическом отделении.
2. Оценить клиническое состояние и психологический статус больных ишемическим инсультом.
3. Оценить состояние свободнорадикальных и адаптационнх процессов, а также содержание моноаминов в плазме крови у больных ишемическим инсультом.
4. Изучить уровень стрессированности животных, оцениваемый по соотношению форменных элементов белой крови крыс и показателям свободнорадикальных процессов.
5. Изучить состояние свободнорадикальных процессов в структурах мозга и крови при окклюзии сонных артерий различной продолжительности.
6. Оценить медиаторнй баланс в структурах мозга и крови крыс при окклюзии сонных артерий различной продолжительности.
7. Изучить эффекты дельтарана при окклюзии сонных артерий крыс разной продолжительности.
Положения, выносимые на защиту:
1. Атеросклероз является основной причиной ишемического инсульта. Неадекватное лечение атеросклероза обуславливает дестабилизацию атеросклеро-тической бляшки, развитие тромбоэмболических осложнений, приводящих к развитию ишемическоого инсульта.
2. Депрессивные и тревожные расстройства у больных ишемическим инсультом развиваются на фоне активации процессов перекисного окисления ли-пидов и медиаторного дисбаланса, характеризующегося преобладанием дофа-минергической медиации и резким снижением активности серотонинергиче-ской системы.
3. При 3-х минутной окклюзии правой сонной артерии с последующей 24-часовой реперфузией, как и при 24-часовой окклюзии левой сонной артерии, происходит активация свободнорадикальных процессов в мозге и крови и нарушается баланс моноаминов в структурах мозга. При 3-минутной окклюзии правой сонной артерии указанные сдвиги больше выражены на противоположной стороне мозга (слева), а при 24-часовой окклюзии левой сонной артерии-максимальные сдвиги регистрируются на стороне окклюзии. В стволовых структурах мозга показаны более выраженные отклонения показателей свободнорадикальных процессов и моноаминов по сравнению с корой больших полушарий.
4. Двусторонняя окклюзия (3-х минутная правой и 24-х часовая левой сонной артерий) приводит к более значительной активации прооксидантных систем при отсутствии компенсации со стороны антиоксидантных и истощению медиаторов в структурах мозга по сравнению с односторонней окклюзией.
5. У животных во всех моделях окклюзии происходит развитие реакции хронического стресса. При двусторонней окклюзии наблюдается больше признаков нарушения в регуляторных системах.
6.
Введение
дельтарана за 1 час до начала двусторонней окклюзии приводит к снижению негативных влияний нарушения кровоснабжения на показатели свободнорадикального окисления, медиаторный баланс и соотношение форменных элементов белой крови.
Практическая значимость работы.
В результате проведенных исследований установлено, что нарушение мозгового кровообращения при односторонней окклюзии сонных артерий приводит к смещению медиаторного баланса и к отклонениям в свободноради-кальных процессах не только со стороны окклюзии, но и в и пси латеральной стороне мозга (хотя и в меньшей степени).
Доказана высокая эффективность влияния дельтарана на медиаторный баланс и снижение интенсивности свободнорадикального окисления, что обуславливает уменьшение степени эффектов гипоксического воздействия при окклюзии сосудов, в том числе атеросклеротической природы, и повышение выживаемости животных.
Предварительное введение дельтарана перед окклюзией сонных артерий, приводящее к снижению признаков нарушения регуляторных процессов в мозге и формированию на этом фоне реакции «переактивации» (в отличие от реакции «стресс»), позволяет рекомендовать этот препарат к использованию в клинике для профилактики ишемических инсультов при гипертонической и атеросклеротической энцефалопатии, при транзиторных ишемических атаках, а также при лечении и реабилитации больных ишемическим инсультом.
Научная новизна работы.
Впервые в модели односторонней окклюзии сонных артерий были установлены различия в протекании свободнорадикальных процессов и реакций со стороны медиаторного звена регуляции на данное воздействие не только между противоположными сторонами мозга, но и между корой и стволовыми структурами.
Впервые было установлено, что острая неполная окклюзия и реперфузия, наступающая после 3-минутного нарушения кровоснабжения, приводят к сдвигу метаболизма на качественно разных уровнях. При окклюзии сонных артерий происходит развитие реакции острого стресса, интенсификация свободноради-кальных процессов и нарушение медиаторного баланса. При 3-минутной односторонней окклюзии эти нарушения носят компенсаторный характер, тогда как при острой 24-часовой односторонней ишемии и, особенно, в случае двусторонней окклюзии, данные процессы декомпенсированы.
Впервые показаны позитивные эффекты дельтарана, введенного за 1 час до двусторонней окклюзии, проявившиеся в снижении влияния ишемического воздействия на уровень выживаемости, неврологический статус, а также на изученные нейрохимические системы. Наиболее благоприятное действие дель-таран оказал на биохимические процессы в левой половине мозга со стороны 24-часового окклюзирующего воздействия. При этом, в коре больших полушарий происходило смещение баланса нейромедиаторов в сторону активации се-ротонинергической системы, а в стволовых структурах обнаружен благоприятный эффект дельтарана на состояние стресс-лимитирующей дофаминергиче-ской системы, что может обуславливать развитие тревожных и депрессивных расстройств.
Внедрение результатов работы в практику.
Результаты экспериментальных исследований влияния дельтарана на метаболизм мозга и крови животных при окклюзии сонных артерий разной продолжительности на метаболизм мозга и крови животных используются в лекционных курсах на кафедре анатомии и физиологии человека РГПУ и кафедре внутренних болезней № 4 с курсом гериатрии ФПК и ППС РостГМУ.
На основе экспериментальных данных нашей работы дельтаран может быть рекомендован к внедрению в качестве препарата, снижающего последствия ишемического инсульта, предотвращающего повторные транзиторные ишемические атаки, а также как средство, используемое у пациентов, имеющих факторы риска нарушения мозгового кровообращения в неврологических, кардиологических стационарах и в работе врачей общей практики.
Результаты работы внедрены в практику в неврологического отделения ГБ № 1 им. Н. А. Семашко г. Ростова-на-Дону, терапевтического и кардиологического отделений клинической больницы № 1 Южного Окружного медицинского центра, кардиологических и нейрохирургического отделений городской больницы скорой медицинской помощи г. Ростова-на-Дону.
Апробация работы. Результаты проведенных исследований обсуждены на научно-практических конференциях Ростовского государственного медицинского университета, нейрохимического общества в институте биоорганической химии им. ак. М. И. Шемякина и Ю. А. Овчинникова, VII-Всероссийской конференции «Нейроэндокринология», на заседании Ростовского областного научно-практического общества кардиологов.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 научных работ: 2 — в центральной печати, 4 — в местной печати.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 218 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов (глава II), изложения результатов собственных исследований (главы III, IV, V), заключения, выводов и практических рекомендаций.
Список литературы
включает 340 источников, из них 209 — отечественных и 131 иностранных авторов. Работа содержит 57 таблиц и 11 рисунков.
ВЫВОДЫ.
1. Атеросклероз, артериальная гипертония и их сочетание являются ведущими причинами ишемического инсульта.
2. Прогрессия атеросклероза и артериальной гипертонии являются основными причинами летальных исходов, повторного инсульта, инвалидизации больных ишемическим инсультом.
3. Депрессивные, тревожные и когнитивные расстройства у больных ишемическим инсультом происходят на фоне напряжения адаптационных систем организма с формированием реакции острого стресса и иммунодепрессии.
4. Ишемический инсульт у больных протекает при смещении прооксидант-но-оксидативных систем в сторону преобладания интенсификации перекисных процессов в крови и перераспределения баланса медиаторов (норадреналина, адреналина, серотонина), способствующих развитию аффективных расстройств.
5. Окклюзия сонных артерий у экспериментальных животных способствует развитию реакции стресса. Наиболее значительные сдвиги в лейкоцитарной формуле белой крови обнаруживаются при двусторонней окклюзии.
6. Транзиторная ишемия мозга (3-минутная окклюзия правой сонной артерии с последующей 24- часовой реперфузией) вызывает интенсификацию свободнорадикальных процессов и смещение баланса медиаторов в структурах мозга, наиболее выраженные в стволовых структурах со стороны пережатия.
7. Длительная ишемия мозга (24-часовая окклюзия левой сонной артерии) приводила к интенсификации процессов перекисного окисления в гемисфере и стволовых структурах мозга с противоположной стороны пережатия артерии и истощению уровней дофамина и серотонина в правой гемисфере и левых стволовых структурах при одновременном повышении содержания норадреналина. В левой гемисфере произошло компенсаторное повышение уровня серотонина, а в правых стволовых структурах обнаружено истощение всех изучаемых медиаторов.
8. При двухсторонней окклюзии сонных артерий (3-минутная справа и 24-часовая слева) происходит максимальный сдвиг баланса прои антиоксидант-ного звена регуляции в сторону активации свободнорадикального окисления с нарушением целостности структуры мембран клеток, сопровождающийся в мозге и крови снижением активности стресс-лимитирующих медиаторных систем. В структурах мозга отменены разнонаправленные изменения в содержании нейромедиаторов, что определяет нарушения межцентральных отношений.
9. Дельтаран в модели двухсторонней окклюзии сонных артерий увеличивает процент выживаемости экспериментальных животных, вызывая активацию серотонинергической системы в гамисферах коры больших полушарий и но-радренергической системы в стволовых структурах, предотвращая резкую активацию свободнорадикальных процессов.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1. Диагностический алгоритм для больных ишемическим инсультом и транзиторными ишемическими атаками мозга должен включать, наряду с традиционно принятыми обследованиями, оценку липидограммы, определение тромбоцитов и их агрегационной и дезагрегационной активности, исследования ультразвуковым методом толщины комплекса интима-медиа сонных артерий.
2. Больным ишемическим инсультом необходимо проводить тестирование на определение уровня тревоги и депрессии.
3. больным с церебральным атеросклерозом необходим строгий контроль АД с индивидуальным подбором дифференцированной адекватной гипотензивной терапии. Препаратами первого выбора должны быть ингибиторы АПФ и индапамид.
4. Больным с транзиторными ишемическими атаками необходимо суточное мониторирование АД.
5. Изменения липидограммы должны диктовать тактику липид-коррегирующей терапии с обязательным назначением статинов, режим лечения которыми определяется уровнем ХС ЛПНП.
6. Всем больным с ишемическим инсультом и транзиторными ишемическими атаками должны быть проведены консультации окулиста, психотерапевта, кардиолога, ангиохирурга.
7. Показатели свободнорадикальных процессов в крови могут служить дополнительным тестом в оценке тяжести окклюзивных поражений сосудов при атеросклерозе.
8. Для предотвращения ишемического инсульта после транзиторных ише-мических атак больным показана коррекция гипотензивной терапии, лечения статинами, дезагрегантами, нейропротекторами с включением в лечебный алгоритм дельтарана.
9. Для повышения эффективности лечебных и реабилитационных мероприятий больным ишемическим инсультом показаны своевременная тромболитическая терапия, лечение антикоагулянтами и дезагреганта-ми, подбор лечебного режима статинами, дифференцированная, индивидуально подобранная терапия гипотензивными препаратами для достижения целевого уровня АД и ХС ЛПНП с целью снижения сердечнососудистого риска.
10. Для торможения продвижения больного ишемическим инсультом по сердечно-сосудистому континууму необходимо в комплексную лечебно-реабилитационную программу включать лечение дельтараном.
