Актуальность темы
.
Известно, что за последние годы в развитых странах мира наблюдается существенный рост заболеваемости болезнями костно-мышечной системы и, прежде всего, воспалительными заболеваниями суставов. Особенно большое медицинское и социальное значение имеет ревматоидный артрит (РА), представляющий собой хроническое системное аутоиммунное заболевание соединительной ткани, сопровождающееся преимущественным поражением периферических суставов с развитием в них эрозивно-деструктивных изменений и анкилозирования [3]. Ревматоидный артрит является одной из наиболее распространенных форм ревматологической патологии (0,5−1,3% всего населения), часто развивающейся у людей трудоспособного возраста, приводящей к быстрому формированию инвалидизации и уменьшению продолжительности жизни больных [5].
В настоящее время выделяется понятие раннего ревматоидного артрита (РРА) — условная клинико-патогенетическая стадия болезни с длительностью активного синовита не более 1 года, характеризующаяся антигенспецифической активацией СЭ4+ Т-лимфоцитов, гиперпродукцией провоспалительных цитокинов при отсутствии ряда характерных морфологических черт этого заболевания (сформированный паннус).
Известно, что раннему периоду РА отводится решающая роль в развитии и прогрессировании иммунного воспаления. Актуальность ранней диагностики определяется имеющейся возможностью затормозить развитие заболевания при условии раннего назначения адекватной терапии, которая позволяет получить более значимый клинический эффект, отсрочить развитие деструктивных изменений суставов и, тем самым, улучшить прогноз данного заболевания. Средняя продолжительность жизни больных ревматоидным артритом, не получавших эффективного лечения, значительно меньше таковой в популяции.
Вместе с тем, используемые с 1987 г классификационные критерии Американской коллегии ревматологов (АСЯ), не позволяют с высокой точностью установить диагноз раннего РА и провести дифференциальную диагностику с другими формами артрита. Единственный лабораторный критерий — ревматоидный фактор (РФ), входящий в число критериев АСЯчасто бывает отрицательным в дебюте заболевания и характеризуется низкой специфичностью.
Сравнительно недавно было показано, что при ревматоидном артрите встречаются также и представители некоторых других семейств аутоантител, среди которых особое значение придается антифилагриновым антителам (АФА). Высокая специфичность АФА по сравнению с РФ для диагностики РА отмечалась достаточно давно, однако, только в последние годы внимание исследователей было привлечено к прогностической роли этих аутоантител как маркеров для выявления пациентов с более неблагоприятным клиническим течением заболевания и быстрым прогрессированием суставных деструкций.
Доказано, что иммунные нарушения при раннем ревматоидном артрите разнообразны и охватывают клеточное и гуморальное звенья иммунной системы. Особый интерес представляет изучение СБ-антигенов лимфоцитов, а также показателей цитокинового спектра, играющих ключевую роль в развитии иммуновоспалительного процесса. В последние годы ряд исследований был посвящен изучению фенотипа лимфоцитов, параметров цитокинового звена иммунитета, при этом лишь единичные из них проводились на ранней стадии РА. Однако комплексных исследований по изучению иммунологических изменений при РРА в сопоставлении с клиническими показателями в динамике не проводилось.
Таким образом, в связи с отсутствием характерных клинико-лабораторных изменений на ранней стадии ревматоидного артрита, верификация диагноза часто затруднена, что ставит вопрос о необходимости дальнейшего поиска дополнительных иммунологических критериев диагностики и предикторов неблагоприятного клинического течения этого заболевания.
Цель работы.
Целью исследования явилось изучение клинико-иммунологических взаимосвязей у больных ранним ревматоидным артритом, а также оценка влияния базисной терапии на течение данного заболевания.
Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:
1. Изучить клинические проявления раннего ревматоидного артрита.
2. Провести сравнительное исследование иммунологических показателей у больных ранним и длительно текущим ревматоидным артритом.
3. Установить взаимосвязи между клиническими проявлениями и иммунологическими показателями у больных ранним ревматоидным артритом и выделить наиболее значимые диагностические критерии.
4. Оценить влияние базисной терапии на клинико-иммунологические показатели у больных ранним ревматоидным артритом.
Научная новизна.
Впервые проведено комплексное клинико-иммунологическое обследование больных ранним ревматоидным артритом, позволившее выявить, что у данной группы пациентов наблюдались более высокие уровни 1Ь-1Р, 1Ь-4, 1Ь-6, 1Ь-8, 1Ь-10, Т№а, УЕОР и МСР-1 в периферической крови. При этом в отличие от больных с длительно текущим РА, в дебюте заболевания отмечалось более значимое повышение продукции 1Ь-10, имеющее прямые корреляционные связи с индексами Ричи, НАС} и, а также отрицательные взаимосвязи между 1Ь-4 и степенью активности заболевания (СОЭ), 1Ь-8 и количеством болезненных суставов.
Наряду с этим, впервые установлены отчетливые взаимосвязи между субпопуляционным составом лимфоцитов периферической крови, характеризующимся повышением уровня В-лимфоцитов, N К-клеток, а также СОЗ+СБ25+ субпопуляции и клинико-рентгенологическими показателями раннего РА. Показано, что более низкое содержание В-лимфоцитов и Т-клеток, экспрессирующих ранний маркер активации СБ25, характерно для пациентов, серопозитивных по АКА и АПФ, а также имеющих наиболее выраженные деструктивные изменения суставов.
Назначение базисной терапии метотрексатом больным ранним ревматоидным артритом ведет к значимому снижению титров РФ и улучшению клинических проявлений течения РА.
Практическая значимость работы.
Выявлены особенности проявлений суставного синдрома на этапе манифестации патологического процесса у больных ревматоидным артритом: преобладание асимметричного поражения крупных суставов (37%), низкая продолжительность утренней скованности (в среднем 20 минут), высокая частота встречаемости клинической картины палиндромного ревматизма. Показана возможность определения рецепторного аппарата лимфоцитов периферической крови в комплексе методов диагностики РА в связи с выявлением достоверного повышения у обследованных больных С03+С025+ субпопуляции лимфоцитов.
Подтверждена возможность использования антител к цитруллинированным пептидам как информативного диагностического теста. Показано, что при раннем ревматоидном артрите наибольшую прогностическую ценность имеют АКА.
Установлено, что у больных ранним РА является имеется однонаправленная динамика прои противоспалительных цитокинов.
Впервые показано, что динамическое определение содержания в крови РФ, 1Ь-8 и УЕОБ может использоваться для мониторинга эффективности терапии метотрексатом.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
1. В связи с полиморфностью клинической картины раннего ревматоидного артрита, к наиболее значимым диагностическим критериям относятся антифилагриновые антитела.
2. У больных ранним и длительно текущим РА наблюдается повышение в крови содержания Т-лимфоцитов, экспрессирующих ранний маркер активации СБ25, уровней провоспалительных (1Ь-6 и ТОТа) и противовоспалительных (1Ь-10) цитокинов, а также 1Ь-8, МСР-1 и УЕОБ.
3. При раннем РА выявляется более значимое повышение уровня 1Ь-10 по сравнению с пациентами, длительно страдавшими данным заболеванием.
4. Назначение метотрексата больным ранним ревматоидным артритом приводит к значимому снижению титров РФ и улучшению клинических проявлений течения РА.
Реализация работы.
Результаты исследования использованы в практической деятельности терапевтических отделений ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и ревматологического отделения ФГУ «Северо-Западный окружной медицинский центр Росздрава», а также внедрены в педагогический и научно-исследовательский процессы кафедры терапии № 1 им. Э. Э. Эйхвальда ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Апробация работы.
Основные положения диссертационного исследования были доложены и обсуждены на 4-й Северо-Западной конференции по ревматологии (Великий Новгород, 2004г), 5-й Северо-Западной конференции по ревматологии (Санкт-Петербург, 2005), на 6-й Северо-Западной конференции по ревматологии (Петрозаводск, 2006).
Объем и структура работы.
127 ВЫВОДЫ.
1. Клинические проявления суставного синдрома при раннем ревматоидном артрите характеризуются более частым развитием олигоартрита крупных суставов и меньшей продолжительностью утренней скованности по сравнению с таковыми у больных с длительно текущим заболеванием.
2. У больных ранним и длительно текущим ревматоидным артритом наблюдается повышение содержания субпопуляций активированных Т-лимфоцигов и В-лимфоцитов, провоспалительных (ИЛ-6 и ФНО-а) и противовоспалительных (ИЛ-10) цитокинов, а также макрофагального хемотаксического протеина-1, ИЛ-8 и васкулоэндотелиального фактора роста, что свидетельствует о наличии сходных нарушений в цитокиновой регуляции у д анных групп пациентов.
3. При раннем ревматоидном артрите выявляется более значимое повышение уровня ИЛ-10 по сравнению с группой пациентов, длительно страдающих ревматоидным артритом, что свидетельствует о снижении прогивоспалительной активности по мере прогрессирования заболевания.
4. В группе больных ранним ревматоид ным артритом с быстро прогрессирующими рентгенологическими изменениями суставов наблюдается снижение содержания в крови В-лимфоцитов и активированных Т-лимфоцигов, а также повышение титров антикератиновых антител.
5. Назначение больным ранним ревматоидным артритом метотрексата приводит к значимому снижению титров ревматоидного фактора и улучшению клинических проявлений течения заболевания.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1. Высокие татры антикерапшовых антител (>1:10), антиперинуклеарного фактора (>1:10) и антител к циклическому цигруллинированному пептиду (>1:5) являются важными диагностическими критериями раннего РА даже при отсутствии ревматоидного фактора.
2. В качестве дополнительных лабораторных критериев для оценки степени активности иммуновоспалигельного процесса могут быть использованы уровни таких цитокинов как ИЛ-6, ФНО-а и ИЛ-10, а также субпопуляция Т-лимфоцитов, экспрессирующих ранний маркер активации СЮ25 как у больных ранним, так и длительно текущим ревматоидным артритом.
