Метаболические факторы ускоренного старения организма у больных сахарным диабетом 2-го типа и их коррекция

Актуальность проблемы. Современной геронтологией накоплен обширный фактический материал о механизмах старения организма человека [7, 44, 59, 91]. Выявлен вклад различных метаболических нарушений в указанные процессы. Так, показаны активирующее влияние процессов перекис-ного окисления липидов (ПОЛ) на темп старения организма и геропротек-торные свойства антиоксидантов [8, 81, 119, 185, 187], выявлено увеличение с возрастом доли гликозилированных белков тканей [28, 91, 107, 122, 317]. Однако имеющиеся исследования механизмов старения человека посвящены оценке последних у лиц с полиорганной патологией и не содержат данных о специфическом вкладе различных заболеваний в указанные процессы [103]. Существование возрастных особенностей реактивности здорового и больного организма предполагает наличие взаимосвязи между возрастной патологией и старением как общебиологическим процессом [99]. Выявление таких механизмов позволило бы индивидуализировать и оптимизировать тактику геропрофилактической терапии у пациентов с различной патологией.

Среди многочисленных заболеваний человека в связи с вышеизложенным привлекает внимание сахарный диабет (СД). Известно, что заболеваемость СД имеет четкую тенденцию к увеличению с возрастом за счет больных 2 типом заболевания. По мере общего увеличения продолжительности жизни человека количество больных СД 2 типа растет год от года, что определяет «социальную значимость проблемы [13]. Также не вызывает сомнения факт патофизиологической гетерогенности СД 2 типа, с преобладанием инсулинорезистентности (ИР) или дефекта секреции инсулина у различных больных. Ранее были отмечены особенности дебюта заболевания у лиц разного возраста [14]. Однако литература не содержит данных о возрастной специфике биохимических нарушений при СД 2 типа. Данное обстоятельство требует уточнения взаимоотношений между характером процессов старения организма и биохимическими механизмами развития заболевания в возрастном аспекте.

СД характеризуется универсальными метаболическими нарушениями, определяющими его течение и прогноз. Инсулиновая недостаточность нарушает ключевые механизмы регуляции и интеграции обмена веществ. У больных СД выявлены активация неферментативного гликозилирования белков, значительное усиление процессов ПОЛ и снижение антиоксидант-ной активности (АОА), формирующие состояние оксидативного стресса, что играет решающую роль в развитии специфических осложнений заболевания [15, 16, 38, 115, 149, 171, 229]. Развитие диабетических ангиопатий в сочетании с ухудшением реологии крови и снижением ее кислородтранспортной функции из-за гликозилирования гемоглобина ведут к развитию сочетанной гипоксии у больных СД [31, 79]. Следует отметить, что даже компенсация расстройств углеводного обмена не всегда ведет к нормализации данных метаболических нарушений, требующих в этом случае специфической терапии [14, 70, 220, 241, 311].

Учитывая указанную выше роль системы ПОЛ — АОА, гликозилирования белков и гипоксии тканей в процессах старения организма человека в целом, представляется целесообразным оценить результат воздействия этих факторов при СД. Отсутствие сведений о связи метаболических изменений при СД с темпом и механизмом старения организма затрудняет выработку патогенетически обоснованных мероприятий, направленных на увеличение продолжительности и повышение качества жизни пациентов.

Таким образом, учитывая отсутствие в доступной нам литературе данных о специфике процессов старения у больных СД и выявленные метаболические предпосылки для его ускорения, представляет интерес оценка взаимодействия этих факторов в специальном исследовании.

Цель: оценить влияние метаболических факторов на темп старения организма больных сахарным диабетом 2 типа зрелого и пожилого возраста и доказать возможность коррекции биологического возраста и биохимических показателей периферической крови у больных сахарным диабетом 2 типа с помощью препаратов метаболического действия. Задачи исследования:

1. Охарактеризовать темп старения организма больных сахарным диабетом 2 типа зрелого и пожилого возраста с различной клинической картиной заболевания по показателю биологического возраста.

2. Изучить состояние углеводного обмена и процессов неферментативного гликозилирования белков крови у больных сахарным диабетом 2 типа зрелого и пожилого возраста с различным темпом старения организма.

3. Оценить состояние липидного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа зрелого и пожилого возраста с различным темпом старения организма.

4. Определить показатели системы ПОЛ — АОА крови у больных сахарным диабетом 2 типа зрелого и пожилого возраста с различным темпом старения организма.

5. Провести коррекцию биологического возраста организма и биохимических показателей периферической крови у больных сахарным диабетом 2 типа зрелого и пожилого возраста препаратом метаболического действия «Берлитион 300 ораль».

6. Разработать математическую модель и использовать ее для прогнозирования темпа старения организма больного сахарным диабетом 2 типа на основании клинико-метаболических параметров.

Научная новизна. Впервые исследован темп старения организма больных СД 2 типа на основании определения биологического возраста (БВ). Показана ведущая роль метаболических нарушений, а также оценена значимость различных метаболических нарушений в активирующем влиянии данной патологии на процесс старения организма. Установлена преимущественная ассоциация ускоренного темпа старения организма у больных СД 2 типа с несколькими взаимосвязанными феноменами: гипергликемией, активацией процессов неферментативного гликозилирования белков, а также развивающимся на этом фоне оксидативным стрессом.

Впервые разработана и применена математическая модель, позволяющая прогнозировать темп старения организма больного СД 2 типа на основании клинико-метаболических параметров.

Впервые осуществлена попытка влияния на темп старения организма больных СД 2 типа препаратом а-липоевой кислоты (ЛК). Установлена ге-ропрофилактическая эффективность препарата ЛК и раскрыты её метаболические механизмы.

Практическая ценность и пути реализации. Предложен и апробирован способ медикаментозной коррекции метаболических механизмов ускоренного старения организма при СД 2 типа. На основании результатов проведенного исследования можно рекомендовать использование препарата ЛК «Берлитион 300 ораль» («Берлин-Хеми», Германия) в дозе 600 мг/сут. в течение 4 недель для коррекции состояния оксидативного стресса и активации гликозилирования белков, характерных для декомпенсированного СД 2 типа.

Разработана и внедрена в практику математическая модель, позволяющая прогнозировать темп старения организма больного СД 2 типа на основании значений индекса массы тела (ИМТ), коэффициента атерогенно-сти плазмы, перекисной резистентности эритроцитов и активности перокси-дазы крови.

Полученные данные помогут разработать методические рекомендации для практических врачей по профилактике и коррекции метаболических механизмов ускоренного старения организма при СД 2 типа.

Внедрение результатов исследования. Результаты работы использованы для оценки темпа старения организма, коррекции метаболических нарушений и БВ больных СД 2 типа, консультируемых в лаборатории патофизиологии старения Свердловского областного клинического психоневрологического госпиталя для ветеранов войн (г. Екатеринбург).

Результаты исследования использованы в подготовке курсовых работ студентов 2−3 курсов по биохимии, включены в лекционный курс и практикум при освещении следующих разделов: «Биохимия старения», «Патология углеводного обмена», «Свободнорадикальное окисление», «Антиокси-дантная защита», «Витамины» на кафедре биоорганической и биологической химии- «Патофизиология старения», «Роль свободнорадикальных процессов в механизмах старения», «Пути профилактики старения», «Витамины в гериатрии», «Сахарный диабет» — на кафедре геронтологии и гериатрии ФПК и ПП ГОУ ВПО УГМА Росздрава.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на:

1. Областной научно-практической конференции «Геронтология, гериатрия, послевоенная медицина», г. Екатеринбург, 2002 г.

2. 59 межвузовской научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения», г. Екатеринбург, 2004 г.

3. XIX съезде физиологического общества имени И. П. Павлова, г. Екатеринбург, 2004 г.

4. IX международной конференции «Пожилой больной. Качество жизни», г. Москва, 2004 г.

5. Всероссийской конференции молодых исследователей «Физиология и медицина», г. Санкт-Петербург, 2005 г.

6. 60 межвузовской научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения», г. Екатеринбург, 2005 г.

7. Международном симпозиуме «Молекулярные механизмы регуляции функции клетки», г. Тюмень, 2005 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 работ.

На защиту выносятся следующие положения:

1. СД 2 типа способствует ускорению темпа старения организма, в процессе которого ведущее значение имеет состояние метаболизма у больных.

2. Среди метаболических факторов, способствующих ускорению темпа старения организма больных СД 2 типа, решающую роль играет гипергликемия, неферментативное гликозилирование белков и оксидативный стресс.

3. Назначение препарата ЛК в дозе 600 мг/сут. в течение 4 недель способно корригировать процессы ускоренного старения организма больных СД 2 типа посредством антиоксидантного и противогликозилирующего действия.

4. Темп старения организма больных СД 2 типа разного возраста, а также его способность к изменению при геропрофилактических воздействиях, определяется различной выраженностью метаболических нарушений в зрелом и пожилом возрасте.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 162 страницах текста, набранного на компьютере, содержит 31 таблицу и 5 рисунков. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований, обсуждения, выводов и списка литературы, содержащего 101 источник на русском, 215 источников на иностранных языках и 2 ссылки на источники из электронных ресурсов.

ВЫВОДЫ.

1. У больных сахарным диабетом 2 типа зрелого возраста достоверно чаще, чем у пожилых, выявляется ускоренный темп старения организма, зависящий от индекса массы тела и длительности заболевания. Пожилые больные сахарным диабетом 2 типа обнаруживают зависимость темпа старения организма от индекса массы тела.

2. Гипергликемия натощак, повышение концентрации фруктозамина и гликозилированного гемоглобина крови в большей мере связаны с ускорением темпа старения организма больных сахарным диабетом 2 типа зрелого возраста, чем пожилого.

3. Концентрация холестерина липопротеидов высокой плотности и триглицеридов, а также коэффициент атерогенности плазмы более отчетливо зависимы от фазы компенсации сахарного диабета 2 типа по показателям углеводного обмена у пожилых пациентов. Связи между концентрацией липидов плазмы и темпом старения организма у больных сахарным диабетом 2 типа обеих возрастных групп не выявлено, однако, среди больных с ускоренным темпом старения организма зрелого возраста концентрация триглицеридов достоверно выше, а холестерина липопротеидов высокой плотности — ниже, чем у пожилых.

4. Дисбаланс в системе «перекисное окисление липидов — антиокси-дантная активность» крови, зависящий от гипергликемии, гликозилирования белков крови и дислипопротеидемии, более характерен для больных сахарным диабетом 2 типа зрелого возраста, чем пожилого. Среди показателей системы «перекисное окисление липидов — антиоксидантная активность» крови наибольшую зависимость от темпа старения организма в обеих возрастных группах обнаруживает активность пероксидазы.

5. Применение препарата а-липоевой кислоты «Берлитион 300 ораль» в суточной дозе 600 мг в течение 4 недель способствует снижению БВ больных сахарным диабетом 2 типа. Более выраженный ге-ропрофилактический эффект, связанный с коррекцией дисбаланса в системе «перекисное окисление липидов — антиоксидантная активность» и гликозилирования белков крови, наблюдается у больных зрелого возраста, имеющих наибольшую выраженность данных нарушений.

6. Созданная на основе метода логистической регрессии математическая модель позволяет рассчитать вероятность ускоренного, замедленного и физиологического темпа старения организма больного сахарным диабетом 2 типа с учетом значений индекса массы тела, коэффициента атерогенности, активности пероксидазы и перекисной резистентности эритроцитов крови.

7. Сахарный диабет 2 типа приводит к ускорению процесса старения организма больных, значительную роль в котором играют метаболические нарушения, что делает возможной их совместную коррекцию препаратами метаболического действия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Для коррекции состояния оксидативного стресса, неферментативного гликозилирования белков и связанного с ними ускорения темпа старения организма, характерных для декомпенсированного СД 2 типа, рекомендуется применение препарата а-ЛК «Берлитион 300 ораль» в течение 4 недель в суточной дозе 600 мг.

2. Для оценки вероятности отнесения больного сахарным диабетом 2 типа к группе лиц с ускоренным, замедленным или физиологическим темпом старения организма рекомендуется применение математической модели, созданной на основе метода логистической регрессии, и включающей в качестве независимых переменных значения индекса массы тела, коэффициента атерогенности плазмы, перекисной резистентности эритроцитов и активности пероксидазы крови.