Морфофункциональная характеристика фетоплацентарной системы у беременных с бронхиальной астмой

Актуальность исследования.

Плацента обеспечивает интенсивный обмен веществ между организмом матери и плода. В ней создаются различные условия для прохождения антигенов и некоторых иммуноглобулинов в обоих направлениях, причем вид передачи их не всегда ясен [24].

Тем не менее, плацента является надёжным барьером, препятствующим взаимному проникновению клеток матери и плода. Вероятно, что это является определяющим фактором в целом комплексе естественных механизмов, создающих иммунологическую защиту плода и нормальное течение беременности. Устраняя возможность концентрации иммунокомпетентных клеток матери в организме плода, а также их прямого контакта и цитологического действия на тканевые структуры плода плацента создает условия «привелегированности» плода по сравнению с обычным тканевым трансплантатом.

В процессе беременности у млекопитающих и человека развивается специализированная структура (на ранних этапах трофобласт, а во второй половине беременности хориальный симпласт), являющиеся барьером между двумя организмами.

Надежным защитным фактором в работе фетоплацентарного барьера служит иммуносупрессивный механизм: стероидные гормоны, трофобластные специфические антигены — а-фетопротеин и 13] гликопротеид [113,152, 156, 172].

Однако, некоторые аллергические заболевания, возникающие во время беременности, являются очень сильным иммунным повреждающим фактором на весь организм, в том числе и на фетоплацентарный барьер. Таким заболеванием является бронхиальная астма (БА), которая может обостриться, как в начале, так и в конце беременности.

Одним из характерных признаков этиопатогенеза этого заболевания является продукция значительного количества иммуноглобулина Е в ответ на чужеродный белок, попадающий в организм матери. Продуцентами^Е становятся дифференцированные В-клетки, находящиеся под контролирующим влиянием Т-лимфоцитов.

Реакция IgE — антителоантиген на поверхности сенсибилизированных тучных клеток и базофилов вызывает высвобождение из них ряда медиаторов, обладающих сильными биологическими эффектами. Однако помимо тучных клеток и базофилов ]?Е может контактировать с лимфоцитами, макрофагами и моноцитами [18].

В этом свете в настоящее время расширяется понятие об участии IgE в более широком спектре метаболических процессов и влияние его через посредников на многие тканевые системы. Установлено, что при бронхиальной астме ТЫ-лимфоциты вырабатывают ряд цитокинов, которые являются медиаторами провоспалительного действия — 1Ь-8 (интерлейкин-8), ФНОа (фактор некроза опухоли) и др. Возникает сложная ситуация для нормального функционирования фетоплацентарного барьера во время беременности, осложненной бронхиальной астмой.

Учитывая, что среди населения увеличивается заболеваемость бронхиальной астмой [131], в том числе и во время беременности (от 1 до 4%), это значительно осложняет проблему обеспечения её нормального течения и родов [183, 184].

Многочисленные исследования свидетельствуют о том, что наличие аллергического заболевания именно у матери, а не у отца в большей степени является значимым фактором риска развития астмы у ребенка [100, 183, 184].

В литературе имеются разноречивые мнения, касающиеся влияния БА на течение беременности и плод [131]. У беременных с БА, чаще, чем у здоровых женщин отмечаются ранние и поздние токсикозы, что осложняется рождением недоношенных детей или детей с низкой массой тела. А также имеют место редкие случаи антенатальной и неонатальной детской смертности, которые относятся исключительно к тяжелому течению БА и неадекватному лечению астматических состояний, поскольку тяжелые приступы бронхиальной астмы, испытываемые женщиной, приводят к критической гипоксии плода [144, 193].

Этот факт, по-видимому, объясняется нарушением гормонального и иммунного гомеостаза беременной, а также морфофункциональными изменениями в её плаценте [5, 58, 59, 180], возникающие на фоне приступов и во время ремиссии бронхиальной астмы.

Однако, в доступной нам литературе, мало освещается вопрос морфофункционального состояния плаценты на разных этапах беременности при иммунно-гормональной перестройке, возникающей у беременных с бронхиальной астмой. Отсутствуют работы, рассматривающие на гистохимическом уровне характер синтеза гормонов беременности в плаценте, активность мессенджеров второго типа, а также недостаточно раскрыты вопросы, отражающие на морфологическом и гистохимическом уровнях состояние фетоплацентарного барьера.

Цель и задачи исследования

.

Целью исследования явилось изучение морфофункционального состояния фетоплацентарного барьера и патофизиологических механизмов нейрогормональной регуляции системы мать-плацента-плод при бронхиальной астме.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Оценить характер внешнего дыхания и особенности газотранспортной функции эритроцитов у беременных с бронхиальной астмой на различных этапах гестации, дающих представление о степени тканевой гипоксии.

2. Изучить роль плаценты в регуляции иммунных процессов женщин с бронхиальной астмой во время беременности.

3. Оценить участие плаценты в формировании гормонального фона беременных с бронхиальной астмой.

4. Изучить морфофункциональное состояние фетоплацентарного барьера плаценты во время беременности, осложненной бронхиальной астмой.

Научная новизна исследования.

В настоящей работе представлена комплексная оценка состояния фетоплацентарной системы женщин при бронхиальной астме. Дана характеристика патофизиологических механизмов развития бронхиальной астмы во время беременности, которые включают в себя изменение активности Т-супрессоров, иммуноглобулина Е и провоспалительных цитокинов (ФНОа и П^,).

Впервые изучены компенсаторные реакции плаценты, которые характеризуются появлением в децидуальной ткани очагов иммуносупрессивной деятельности, что можно рассматривать как адаптивно-приспособительный механизм на угнетение супрессивной активности лимфоцитов периферической крови. Выявлены нарушения синтеза эстрогенов и прогестерона в симпласте хориона при беременности, осложненной бронхиальной астмой. Изучены взаимосвязи между нарушениями в основных системах организма при бронхиальной астме и морфологическими изменениями фетоплацентарного барьера. Подробно рассмотрены вопросы влияния бронхиальной астмы на интенсивность аденилатциклазной и гуанилатциклазной активности и N081, а так же образование перекисей жирных кислот, как комплекса патологических изменений, играющих роль пускового механизма в развитии патоморфологических изменений в плаценте.

Практическая значимость.

Проведенное исследование фетоплацентарной системы при обострении бронхиальной астмы во время беременности позволяет, с одной стороны, оценить нарушение внешнего дыхания и газотранспортной функции эритроцитов, иммунного и нейрогормонального статуса беременной, а с другой стороны, выявить нарушения созревания плаценты, со снижением её эндокринной функции и структурно-функциональных изменений фетоплацентарного барьера.

Полученные данные демонстрируют нарушения ферментативной функции плаценты, которые проявляются изменением работы вторичных мессенджеров, нарушением синтеза фосфолипидов, накоплением перекисей липидов, оксида азота, которые приводят к повреждению фетоплацентарного барьера. Выявленные изменения в системе мать-плацента-плод у беременных бронхиальной астмой позволяют прогнозировать появление фетоплацентарнои недостаточности на ранних сроках гестации.

Положения, выносимые на защиту 1. У беременных с бронхиальной астмой наблюдается недостаточность легочного дыхания, что приводит к развитию тканевой гипоксии.

2. При обострении бронхиальной астмыу беременных, в периферической крови появляются признаки иммунной гипосупрессии, которые компенсируются адаптивно-приспособительным механизмом плаценты в виде образования супрессоров децидуального типа.

3. У беременных с бронхиальной астмой отмечается гормональная дисфункция в системе мать-плацента-плод, проявляющаяся снижением плацентарного синтеза эстрогенов и прогестерона.

4. При обострении бронхиальной астмы в плаценте наблюдается изменение ферментативной активности: аденилатциклазы, гуанилатциклазы, снижение синтеза фосфолипидов, увеличение перекисей жирных кислот и оксида азота, приводящие к нарушению дифференцировки тканевых структур фетоплацентарного барьера.

Апробация работы.

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на заседаниях: Ученого совета ГУ ДНЦ ФПД СО РАМН (2003, 2004 г.) — на научной конференции ГУ ДНЦ ФПД СО РАМН «Молодые ученые — науке» (Благовещенск, 8 февраля 2003 г.) — на научной конференции ГУ ДНЦ ФПД СО РАМН совместно с АмурКНИИ ДВО РАН «Молодые ученые — науке» (Благовещенск, 10 февраля 2004 г.) — на научно-практической конференции посвященной проблемам бронхиальной астмы «Механизмы этиопатогенеза бронхиальной астмы» (Благовещенск, 28 июня 2004 г.) — на итоговой научной конференции ГУ ДНЦ ФПД СО РАМН совместно с АмурКНИИ ДВО РАН «Молодые ученые — науке» (Благовещенск, 8 февраля 2005 г.).

Публикация результатов исследования. По данной теме диссертации в центральной печати опубликовано 4 печатных работы.

1. Результаты исследования позволили разработать и внедрить в практику отделения акушерской патологии беременных ГУ ДНЦ ФПД СО РАМН методы исследования (определение: функции внешнего дыхания, газотранспортной функции эритроцитов, гормонального фона, биогенноактивных веществ, иммунного статуса) для оценки влияния бронхиальной астмы на состояние фетоплацентарного барьера во время беременности.

2. Рекомендуется включать разработанный нами комплекс исследований в схему обследования и динамического наблюдения, беременных с бронхиальной астмой, что имеет существенное значение в выборе адекванной терапии, оценке её эффективности и прогнозирования течения данного заболевания.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Бронхиальная астма, проявляющаяся во время беременности, должна привлекать к себе особое внимание. Основные функционально-метаболические изменения, происходящие при бронхиальной астме, затрагивают жизнедеятельность основных систем организма. В ответ на антигенные факторы вырабатывается через который запускается усиленная выработка медиаторов, биогенноактивных веществ и стимулируется иммунная система, направленная на выработку ряда интерл ейкинов.

Намного выраженными становятся эти явления, если речь идет об организме женщины, вынашивающей плод. Трудности возникают в этой ситуации в связи с тем, что приступы бронхиальной астмы могут возникнуть не только в период самой беременности, но и за несколько месяцев до зачатия, оставляя в организме следы иммунного неблагополучия.

Исследования цитокинового профиля женщин, страдающих БА, имеют особое значение в случае сочетания этой патологии с беременностью. И очень важно думать не только об изменениях иммунной системы матери, но и о том, как они повлияют на формирование иммунитета плода, имеющего наследственную предрасположенность к развитию атопических заболеваний.

Наблюдение за иммунным статусом у женщин на всех этапах беременности показывает, что даже при сравнительно отдаленном сроке обострения бронхиальной астмы до зачатия в период гестации у беременной остаются признаки повышенной активности По сравненшо с нормой эти показатели возросли в 2−2,5 раза.

Если были приступы бронхиальной астмы во время беременности, то средние показатели к началу третьего триместра увеличивались в 15−20 раз. Эти данные не могли не повлиять на общий иммунный фон организма.

Мы отмечали, .что у беременных, имевших приступы бронхиальной астмы во время гестации, происходила стимуляция к выработке лимфоцитами и макрофагами ряда интерлейкинов. При обострении БА в периферической крови обнаруживался высокий уровень IL-8 — до 49,0±2,5 пг/мл (контроль — 0), а также ФНОа — до 88,5+1,3 (контроль — 20,0+1,1 пг/мл). Эти медиаторы носят провоспалительный характер и мы, прежде всего, должны ожидать в этой ситуации непосредственное воздействие их на фетбплацентарный барьер (схема 2).

В ряде работ, авторы, изучавшие другие патологические состояния организма [109, 187, 188, 190] отмечали, что по мере прогрессирования патологического процесса продукция лимфоцитами Thl и Th2 соответствующих противовоспалительных компонентов увеличивается. Повышается выработка ФНОа, что может способствовать появлению процессов апоптоза клеток в ряде тканей, в том числе и в симпласте хориона. Увеличение же содержания IL-8 усиливает этот эффект. Мы совершенно уверены, что нарастание ФНОа и IL-8 в организме беременных неблагоприятно влияло на структуру фетоплацентарного барьера, приводя к ряду изменений в нем ферментативных и морфологических явлений.

Нарушения в иммунной системе, проявляющиеся снижением Т-лимфоцитов, незначительным увеличением В-лимфоцитов, и увеличением иммуноглобулинов, А и М, наблюдались не только при обострении БА, но и во время её ремиссии, что соответствует литературным данным [130, 180]. Особое внимание заслуживала динамика супрессорного аппарата. При БА легкой степени тяжести в первом триместре отмечалось снижение содержания Т-супрессоровв последующем их количество увеличивалось. В группе с обострением БА средней степени тяжести, как в первом, так и в третьем триместрах количество Т-супрессоров снижалось и составляло 5−6%. В плацентах женщин, с обострением БА, нами было обнаружено скопление округлых клеточных элементов, дающих специфическую реакцию на супрессорную активность. Это можно рассматривать как компенсаторную реакцию со стороны плаценты беременной с БА, которая проявляется в формировании на базе децидуальной ткани супрессорных элементов.

Схема 2.

Иммунные нарушения у беременных с бронхиальной астмой ШП-ЙГШ «щшш.

ШГГШЙН серсйгсяод.

11*-% ФШЗа бпжщуут шрпботку Иоаы ищется выработка: N0 $. ГЦ, перекисей жирных кислот, апоитта.

•¦" деде—>" ¦¦¦¦¦ • ¦ Подшшяется ймрабогка: ШШ СДГ, Ворсинка хориона.

Такая точка зрения высказывалась ранее и в работах В. И. Гавало [35].

Нельзя говорить, что процесс в организме беременных происходит только однонаправлено. Иммунная система беременной в целях сохранения оптимальных условий для родоразрешения при таком тяжелом осложнении как БА стремиться к противодействию. Это выражается в повышенной выработке в организме 1Ь-2, участвующего в запуске и поддержании продукции антител^О, которые относятся к блокирующим антителам. Тем самым происходит частичное переключение иммунного ответа с на^О или более того Т-лимфоцитарной толерантности.

Мы подтверждаем такую точку зрения, высказанную ранее И. С. Гущиным [41], при изучении аллерген-специфической иммунотерапии, поскольку у беременных с БА, наряду с высоким уровнем в организме происходит нарастание и 1Ь-2 — до 152,2±9,3 пг/мл (контроль — 0) в период обострения БА. Одновременно это подтверждается нашими иммунологическими исследованиями, так как при обострении БА и увеличении активности 11,-2, в периферической крови повышается содержание до 21,8+2,7 г/л (контроль 12,8+2,7 г/л) (см. табл. 7, 8).

Повышенный уровень и противовоспалительных элементов (1Ь-8, ФНОа) приводят к постоянному функциональному напряжению в бронхиальных путях организма. Поскольку у беременных с бронхиальной астмой достоверно отмечалось увеличенное содержание в периферической крови гистамина (от 0,567+0,02 — в первом триместре, до 1,099+0,02 — в третьем триместреконтроль — 0,02 мкМ/л) и серотонина (0,592±0,01 -практически во всехтриместрахконтроль — 0,02±0,003 мкМ/л), складывались неблагоприятные условия для нормального функционирования гладкой мускулатуры бронхов. У пациенток не только при обострении, но и при ремиссии БА отмечались выраженные изменения в воздухоносных путях на всех уровнях. Освободившиеся из тучных клеток и базофилов, в результате реакции антиген-антитело, биологически активные вещества, действовали на гладкую мускулатуру бронхов, окончания блуждающего нерва, что и приводило к рефлекторному бронхоспазму.

В контрольной группе при нормально протекающей беременности при увеличении серотонина и гистамина наблюдалось усиление механизмов их инактивации, то есть увеличивалась активность моноаминооксидазы. В наших исследованиях этого не отмечалось. При обострении бронхиальной астмы наблюдалось снижение уровня МАО, как в крови, так и в плаценте.

Недостаточный вентиляционный обмен в дистальных отделах бронхиального дерева (табл. 2−3) приводит к тому, что через этот отдел бронхов проходит воздуха, обогащенного кислородом, на 25−40% меньше от должных величин. Это создает предпосылки к нарушению газотранспортной функции эритроцитов периферической крови беременной.

Мы изучали степень насыщения гемоглобина эритроцитов кислородом и отмечали, что у беременных с БА количество НЬОг снижено на 10−15%. Вполне объяснимо появление при этом в эритроцитах периферической крови большого количества метгемоглобина, который в переносе кислорода не принимает участия. Одновременно снижается активность глутатионредуктазы, которая обеспечивает перенос кислорода на гемоглобин. Гемоглобин блокирован для присоединения к нему кислорода также и в силу нарушения^ гликолиза, что подтверждается снижением уровня активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, снижением АТФ и нарастанием синтеза 2,3-ДФГ до 6−6,5 мМоль/л, что и подтверждает уменьшение оксигенации гемоглобина.

Полученные данные свидетельствуют о развивающейся гипоксии у беременных с Б А, особенно, если приступ ее приходится на период гестации. Хроническая эритроцитарная гипоксия у беременных с БА не могла не сказаться на процессах ферментативной морфофункциональной недостаточности в зоне фетоплацентарного барьера.

Высокое содержание^Е, ФНОа, 1Ь-8 и гипоксический фон отрицательно влияют на работу ферментативного аппарата плаценты, направленную на синтез жизненно-необходимых гормонов беременности. Это в меньшей степени затрагивает синтез предшественников стероидных гормонов (холестерина) в печени беременной.

Нами отмечено, что у женщин, перенесших приступы бронхиальной астмы накануне зачатия уровень холестерина в периферической крови от 5,8+0,3 до 8,0+0,9 мМУл (контроль — 5,2±0,2 до 7,1±0,1 мМ/л). У беременных, перенесших приступы бронхиальной астмы, в периферической крови количество холестерина колебалось от 6,5±0,3 до 13,4±1,2 мМ/л (табл. 19).