Ремоделирование сердца у больных артериальной гипертензией и экспериментальных животных при остром стрессе и возможности медикаментозной коррекции (клинико-экспериментальное исследование)

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

На сегодняшний день, практически, стало общепринятым положение о том, что артериальная гипертензия (АГ) — стрессобусловленное заболевание. Согласно современным представлениям, при стрессе вегетативные сдвигиэто, прежде, всего, преобладание тонуса симпатической нервной системы над парасимпатической. Вторичные сдвиги характеризуются изменениями внутренних органов и систем организма, связанных с изменениями вегетативной регуляции (Соколов Е.И. с соавт., 1983, 1987; Вейн A.M. с соавт., 1991, 2003; Сандомирский М. Е., 2001; Кобалава Ж. Д. с соавт., 2009). Многие клиницисты — кардиологи предполагают, что во время острых кардиальных эпизодов стресс может проявлять себя различным вегетативным спектром: преобладанием адренергических влияний (классическое представление об эндогенном и экзогенном стрессе), значительной активацией как симпатического, так и парасимпатического звеньев вегетативной нервной системы (ВНС) во время стресса и, не исключается, третий вариант, когда во время стресса преобладают холинергические влияния. Однако в литературе такие данные единичны, они представлены в работах P.A. Стропуса (1982), В. Н. Швалева с соавт. (1992, 1999, 2003, 2007), М. Е. Сандомирского (2001), А. М. Вейна с соавт. (2002, 2003), Фолков Б. (2007), Folkow В. (1982, 1993, 2000), Folkow В. et al. (1997, 1998). Можно предполагать, что столь различные первичные вегетативные сдвиги при стрессе влекут за собой и различные изменения гемодинамики, и, соответственно, разные варианты ремоделирования сердца и сосудов. Изучение этих вопросов крайне затруднено в клинике, поэтому часть вопросов предполагается выяснить в эксперименте.

Несомненный интерес представляет реакция артериального давления (АД), внутрисердечной гемодинамики, показателей вегетативной реакции на нагрузочные пробы (холодовой и психоэмоциональный стресс) у больных артериальной гипертензией, у которых достигнут целевой уровень АД эффективными антигипертензивными препаратами. Стойкое достижение целевого уровня АД — действенная ли это защита больного артериальной гипертензией от кардиальных и сосудистых эпизодов, связанных со стрессом? Как «защищают» и «защищают» ли высокоэффективные современные препараты больного АГ в период стресса? Для клинической кардиологии, ответы на эти вопросы имеют первостепенное значение, однако они остаются мало исследованными. Поэтому изучение поставленных в работе вопросов актуально, имеет большую практическую значимость, и позволит уточнить некоторые вопросы патофизиологии артериальной гипертензии, и, соответственно, определить оптимальные подходы к лечению.

Цель исследования.

Изучить особенности ремоделирования сердца у больных артериальной гипертензией и экспериментальных животных при различных вариантах вегетативного сопровождения острого стресса, а также изучить возможности медикаментозной коррекции развивающихся нарушений.

Задачи исследования.

1. Исследовать особенности реакции вегетативной нервной системы, АД и внутрисердечной гемодинамики у больных артериальной гипертензией при холодовой и психоэмоциональной пробе до антигипертензивного лечения.

2. Исследовать в эксперименте на крысах линии Вистар структурные изменения в миокарде при моделировании различных вариантов острого стресса.

3. Оценить возможности медикаментозной коррекции структурных изменений миокарда при моделировании стресса с преобладанием адренергических влияний и холинергических влияний.

4. Изучить особенности вегетативной регуляции, реакции АД и внутрисердечной гемодинамики у больных артериальной гипертензией при холодовой и психоэмоциональной пробе на фоне достижения целевого артериального давления терапией амлодипином и небивололом.

Научная новизна исследования.

1. Впервые комплексно изучены варианты вегетативной реакции на острый стресс и сопряженные с ними изменения центральной и внутрисердечной гемодинамики у больных артериальной гипертензией.

2. Разработаны методики моделирования острого стресса с преобладанием адренергических, холинэргических и смешанных влияний в эксперименте.

3. Впервые в эксперименте изучены морфологические изменения миокарда при моделировании различных вариантов острого медикаментозного стресса.

4. Исследованы эффекты амлодипина и небиволола у больных артериальной гипертензией в зависимости от особенностей вегетативной и гемодинамической реакции больных на холодовой и психоэмоциональный стресс.

Практическая значимость.

По реакции на нагрузочные пробы (холодовую и психоэмоциональную) возможно стратифицировать больных АГ. Снижение АД во время нагрузочных проб до лечения, а также при достижении целевого уровня АД под влиянием небиволола и амлодипина требует более тщательного диспансерного наблюдения за больными, так как парадоксальная гипотоническая реакция на стресс может быть предиктором развития у больных острых кардиальных событий.

При выборе антигипертензивного препарата необходимо учитывать особенности вегетативной и гемодинамической реакции на холодовой и психоэмоциональный стресс у больных АГ.

В практику экспериментальных исследований предложена методика моделирования различных вариантов острого стресса и изучены морфологические изменения при них. и.

Положения, выносимые на защиту.

1. Стресс, вызванный холодовой н психоэмоциональной пробой у больных артериальной гипертензией, может сопровождаться тремя типами реакций АД, вегетативной нервной системы и внутрисердечной гемодинамики.

2. В эксперименте на крысах линии Вистар при моделировании трех видов стресса с преобладанием адренергических, холинергических и смешанных влияний возникают различные варианты структурных изменений миокарда. Наиболее тяжелые изменения миокарда при остром стрессе отмечаются при одновременной адренергической и холинергической активациименее выраженные структурные изменения в миокарде крыс наблюдаются при преобладании адренергических (I модель стресса) и холинергических влияний (II модель стресса).

3. Антигипертензивные препараты (небиволол и амлодипин) не предотвращают развитие парадоксальной вегетативной и гемодинамической реакции на стресс у больных АГ, а (3-адреноблокатор бетаксолол — развитие структурных изменений в миокарде в эксперименте.

ПУБЛИКАЦИИ.

Основные положения диссертации опубликованы в 22 работах, из них 1 статья в центральном журнале (ВАК РФ).

ПРАКТИЧЕСКОЕ ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Результаты данного исследования внедрены в учебный процесс кафедры внутренних болезней, неврологии и психиатрии и кафедры постдипломного образования и поликлинической терапии Института медицинского образования Новгородского государственного университета имени Ярослава Мудрого, в учебный процесс Института Медицины, Экологии и Физической культуры.

Ульяновского государственного университета, в работу кардиологического отделения Центральной городской клинической больницы (г. В. Новгород, ул. Яковлева, 18), в работу кардиологического отделения Городской клинической больницы № 2 (г. В. Новгород, ул. Б. Московская, 67), в работу кардиологического отделения Новгородской областной клинической больницы (г. В. Новгород, ул. П. Левитта, 14), в работу кардиологического отделения Первой городской клинической больницы (г. В. Новгород, ул. Зелинского, 11), в работу ГУЗ Областного кардиологического диспансера (г. Ульяновск, ул. Кузнецова, 18а).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ.

Результаты исследования показали, что при одновременном введении прозерина и бетаксолола (V серия) отмечено увеличение плотности КМЦ в ЛЖ с 77,25±1,43 об.% в контроле до 82,38±1,82 об.%, (р<0,05). В ПЖ ситуация аналогична изменениям в ЛЖ: при одновременном введении прозерина и бетаксолола плотность КМЦ достоверно увеличивалась с 78,56=Ы, 06 об.% в контроле до 83,12±1,35 об.%, (р<0,05). Плотность коллагена в ЛЖ при одновременном введении прозерина и бетаксолола была сопоставима с контрольной серией (8,12±1,32 об.% и 8,27±-0,б7 об.%, соответственно, р=0,911). В ПЖ, также как и в ЛЖ плотность коллагена в V серии сопоставима с контролем (4,54±0,38 об.% и 5,07±0,51 об.%, соответственно, р=0,407).

Достоверных изменений объема ВКП" в миокарде ЛЖ при совместном введении прозерина с бетаксололом не выявлено (9,5±0,8 об.% в контроле и.

7,99±0,86 об.% при введении препаратов, р>0,05), а в ШК через 2 часа после одновременного введения прозерина и бетаксолола был отмечен отек внеклеточного пространства (объем ВКП увеличивался с 6,58±0,64 об.% в контроле до 10,98±1,25 об.% при введении препаратов, р<0,05). То есть, бетаксолол не предотвращает развитие отека ВКП в миокарде ПЖ.

Необходимо отметить, что структурные изменения в правом желудочке при одновременном введении бетаксолола и прозерина, бетаксолола и адреналина выражены более значительно, чем в левом желудочке.

Как меняется вегетативная реакция на стресс у больных АГ на фоне эффективной антигипертензивной терапии при достижении стойкого, стабильного целевого уровня АД? Исследований по прогнозированию течения АГ и развития осложнений заболевания (инсульт, инфаркт) в зависимости от вегетативной реакции на стресс не проводилось, но, вероятно, они могут иметь большое практическое значение для клинической кардиологии.

Нами был проведен анализ изменения реакции гемодинамических и вегетативных показателей у больных АГ при достижении целевого уровня АД на фоне антигипертензивной терапии небивололом и амлодипином в зависимости от варианта вегетативного сопровождения стресса. У женщин под влиянием амлодипина число больных АГ с повышением АД ср. на ХП уменьшалось в 4 раза (с 31,3% до 7,7%), а под влиянием небиволола — почти в 2 раза (с 31,3% до 17,6%).

А у мужчин больных АГ на фоне терапии амлодипином достоверно увеличивалось количество больных с повышением АД ср. на 10% и более (у 19,2% мужчин исходно и у 28,6% на терапии амлодипином, р=0,03), а на терапии небивололом количество больных с гипертензивной реакцией на ХП уменьшалось в 2 раза (с 19,2% до 9,1%).

Частота снижения АД ср. (на 10% и более) при ХП на фоне терапии амлодипином практически не изменялась ни у женщин (6,3% исходно и 7,7% на фоне терапии, р=0,084), ни у мужчин (30,8% исходно и 21,4% на фоне терапии амлодипином, р=0,76).

Достоверного изменения доли больных АГ со снижением АД ср. на 10% и более при ХП на фоне терапии небивололом также не отмечалось (6,3% исходно и 5,9% на терапии у женщин, р=0,517- 30,8% исходно и 27,3% на терапии у мужчин, р=0,156).

Частота развития симпатической вегетативной реакции на холодовой стресс в группе больных АГ женщин при достижении целевого уровня АД амлодипином и небивололом достоверно не изменилась. У больных АГ мужчин значительная активация САС при ХП на фоне терапии амлодипином отмечалась с той же частотой как и до лечения, а на фоне терапии небивололом частота симпатикотонии при холодовом воздействии по сравнению с исходными значениями уменьшилась в 2 раза (с 34,6% до 16,7%). На частоту развития ваготонической вегетативной реакции при ХП у больных АГ как мужчин, так и женщин антигипертензивная терапия амлодипином и небивололом не повлияла.

На психоэмоциональную пробу в общей группе больных АГ мужчин и женщин (рис.40) на фоне терапии амлодипином несколько уменьшилось количество больных с повышением активности.

САС (с 71,2% случаев исходно до 50% случаев на фоне терапии амлодипином), в большей степени это отмечалось на фоне терапии небивололом (количество больных с повышением показателя ИН на ХП уменьшилось до 19,2% случаев, р<0,05), при этом количество больных с ваготонической реакцией нарастало в большей степени на фоне терапии небивололом (с 24,7% случаев исходно до 61,5% случаев на препарате, р<0,05).

То есть, если частота и выраженность симпатоадреналовой реакции на стресс, как на терапии амлодипином, так и на терапии небивололом у больных АГ мужчин и женщин корректировалось препаратами, то частота ваготонического ответа на стресс практически не менялась на фоне терапии амлодипином и небивололом.

Таким образом, как это показано в наших исследованиях, при достижении целевого уровня АД у части больных АГ реакция на стресс остается прежней и чрезмерной, то есть эффективная антигипертензивная терапия полностью не предотвращает ремоделирование органов-мишеней и не предупреждает возможность развития тяжелых кардиальных и сосудистых осложнений. Как это ни парадоксально, но эффективная терапия антигипертензивными препаратами амлодипином и небивололом является, судя по всему, в основном симптоматической и не действует у части больных АГ на глубинные патогенетические механизмы развития и прогрессирования АГ. Даже такие препараты как бета-адреноблокаторы с выраженной вегетотропной активностью, по сути, далеко не всегда могут полностью предотвратить неблагоприятные кардиальные события во время стресса у больных АГ с полностью контролируемым уровнем АД.

Ваготоническая реакция, которая встречалсь в клинике на стресс у больных АГ, исходя из экспериментальных данных, скорее всего, сопровождалась значительными структурными изменениями в миокарде. У большинства больных ваготоническая реакция при стрессовых воздействиях не корригировалась препаратами (небивололом и амлодипином) даже в условиях достижения стабильного целевого уровня АД. Видимо, больных АГ, которые дают патофизиологическую парадоксальную ваготоническую реакцию на стрессовое воздействие необходимо выделить в особую группу, поскольку у части из них вегетативная и гемодинамическая реакция на стресс, сопровождалась значительным снижением АД, что может послужить предиктом развития тяжелых кардиальных и сосудистых событий.

1. У больных артериальной гипертензией наблюдаются три варианта реакции АД на холодовую и психоэмоциональную пробу: с повышением, понижением или отсутствием реакциии три варианта вегетативного сопровождения на холодовую и психоэмоциональную пробу: с преобладанием симпатических, парасимпатических влияний или без четкого преобладания какого-либо из отделов вегетативной нервной системы.

2. Диастолическая функция левого желудочка у больных артериальной гипертензией на холодовую пробу может улучшаться, ухудшаться, либо не меняться. Ухудшение диастолической функции связано с активацией симпатоадреналовой системы, а улучшение с активацией парасимпатической нервной системы.

3. В эксперименте на крысах линии Вистар при моделировании трех вариантов стресса с преобладанием адренергических, холинергических и смешанных влияний возникают различные варианты структурных изменений миокарда. При всех трёх моделях острого стресса наиболее выраженные изменения наблюдаются в миокарде правого желудочка.

4. Бетаксолол в экспериментальном исследовании, несмотря на снижение патологического воздействия на миокард адреналина и прозерина, полностью не предупреждает структурные изменения миокарда. Причем в правом желудочке при одновременном введении бетаксолола и прозерина, бетаксолола и адреналина структурные изменения выражены более значительно, чем в левом желудочке.

5. Достижение целевого уровня артериального давления под влиянием амлодипина и небиволола не исключает развитие патологической реакции на стресс, сопровождающейся преимущественно вегетативной парасимпатической реакцией.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Полученные результаты предполагают комплексный подход к обследованию и лечению больных АГ, который должен включать в себя:

1. Достижение целевого уровня артериального давления.

2. Проведение мониторинга за вегетативными сдвигами в покое и при нагрузочных пробах с использованием метода вариабельности сердечного ритма, который позволяет в процессе медикаментозного лечения выявить выраженный вегетативный дисбаланс в виде нарастания активности симпатоадреналовой системы или появления дезадаптивной (ваготонической) реакции на стресс.

3. Подбор антигипертензивной терапии с учетом вегетативного профиля и гемодинамического реагирования па стресс.

4. Коррекцию вегетативных нарушений в процессе лечения больных антигипертензивными препаратами. Целесообразно использование холодовой и психоэмоциональной пробы для выявления больных АГ с чрезмерным вегетативным дисбалансом, возникающим на стресс, и для выбора оптимальной дифференцированной антигипертензивной терапии в зависимости от вегетативной реакции на стрессовое воздействие.

5. Изучение структурнофункционального состояния, как левого, так и правого желудочков сердца.