Помощь в учёбе, очень быстро...
Работаем вместе до победы

Квантовохимическое исследование механизмов взаимодействия азот-и кислородсодержащих гетероциклических соединений с электровозбудимой мембраной сенсорного нейрона

Диссертация: Квантовохимическое исследование механизмов взаимодействия азот-и кислородсодержащих гетероциклических соединений с электровозбудимой мембраной сенсорного нейрона
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Достаточно большое число работ посвящено попыткам предложения механизма биологического действия различных соединений на основании данных об их пространственном строении, но геометрические параметры молекул, используемые в такого рода исследованиях, определялись экспериментально, а теоретические методы расчета практически не привлекались. Однако, в последнего время возрос интерес к использованию… Читать ещё >

Содержание

  • 1. Введение
  • 2. Обзор литературы
  • 3. Методы расчета
    • 3. 1. Неэмпирические методы расчета
    • 3. 2. Полуэмпирические методы расчета
    • 3. 3. Методы молекулярной механики
    • 3. 4. Методы молекулярной динамики
  • 4. Связь электронной структуры и биологической активности для пиразина и ряда его алкилзамещенных производных
  • 5. Исследование влияния 6а- и 9а-галогенирования на геометрические и электронные параметры молекулы кортизола
  • 6. Исследование равновесной геометрии и электронного строения молекулы дефенсина
  • 7. Изучение пространственной структуры дипептидов вилона и тимогена
  • 8. Исследование геометрического строения молекулы тетрапептида эпиталона

Квантовохимическое исследование механизмов взаимодействия азот-и кислородсодержащих гетероциклических соединений с электровозбудимой мембраной сенсорного нейрона (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

В последние несколько десятилетий круг задач, решаемых методами квантовой химии, существенно расширился. В настоящее время осуществляются расчеты геометрических и электронных параметров молекулярных систем, состоящих из тысяч атомов. Особый интерес вызывает приложение расчетных методов в таких областях, как биохимия и молекулярная физиология, для исследования биологически активных соединений. С помощью квантовохимических расчетов можно получить представление о пространственном строении молекул, которые по каким-либо причинам не могут быть исследованы экспериментально, рассчитать их электронные характеристики, наконец, расчетные данные могут прояснить механизм биологического действия различных молекул и раскрыть причины, по которым они проявляют биологическую активность.

В качестве примера приложения расчетов к изучению биологически активных соединений можно привести работу Коллмана и сотр. 1973 г. [1]. В этой работе исследовались геометрические и электронные параметры молекул искусственных и синтетических стероидных гормонов: кортизола и его 6аи 9а-фторзамещенных производных и была произведена попытка нахождения такого индекса электронной структуры указанных молекул, который коррелировал бы с их экспериментально определенной биологической активностью, возрастающей при фторировании. Расчеты проводились методом CNDO/2. Были получены величины зарядов атомов, входящих в состав этих молекул, изучены эффекты, вносимые замещением на распределение электронной плотности, и сделан вывод, что индексом электронной структуры, коррелирующим с биологической активностью указанного ряда соединений, является величина заряда на атоме водорода lip-гидроксильной группы. Исходя из этого было высказано предположение, что взаимодействие рассматриваемых молекул с глюкокортикоидным рецептором осуществляется за счет образования водородной связи с участием lip-гидроксильной группы. К сожалению, эти работы не получили дальнейшего развития.

Достаточно большое число работ посвящено попыткам предложения механизма биологического действия различных соединений на основании данных об их пространственном строении, но геометрические параметры молекул, используемые в такого рода исследованиях, определялись экспериментально, а теоретические методы расчета практически не привлекались. Однако, в последнего время возрос интерес к использованию квантовохимических расчетов, хотя скорее лишь во вспомогательных целях. Примером может служить работа [2], в которой рассматривается возможный механизм рецептор-опосредованного действия летучих анестетиков — пропантиола и ряда неразветвленных алканолов. Экспериментально посредством точечных мутаций были определены аминокислоты в структурах глицинового рецептора (GlyR) и рецептора у-аминомасляной кислоты типа A (GABAa), ответственные за связывание анестетиков. Затем на основании данных о первичной структуре были построены пространственные модели частей указанных рецепторов, содержащих эти аминокислотные остатки, и проведена оптимизация геометрических параметров методом молекулярной механики в рамках программы Discover 98 с использованием потенциальной функции CFF91. Диэлектрическая постоянная среды полагалась зависящей от расстояния. Было показано, что рассматриваемые участки рецепторов формируют полость, в которую молекула анестетика может встраиваться и специфически связываться с определенной аминокислотой. С другой стороны, не исключалась возможность наличия в структуре рецепторов нескольких возможных участков связывания, которые некоторым образом блокируются после образования лиганд-рецепторного комплекса по рассмотренному в работе механизму.

Исследования, целью которых является поиск рассчитываемых электронных параметров, коррелирующих с экспериментально полученной биологической активностью в некотором ряду соединений, проводились в основном в 1970;х годах с использованием полуэмпирических методов расчета в приближении CNDO. Работы, осуществляемые с целью предложения механизма биологического действия различных молекул, часто не вполне подкреплены экспериментальными и теоретическими данными. В настоящей работе предпринята попытка подойти к исследованию биологически активных веществ на более высоком уровне, привлекая неэмпирические методы для расчетов относительно небольших молекул, современные полуэмпирические методы (MNDO, РМЗ) для исследования состоящих из сравнительно большого числа атомов белковых молекул, а также методы молекулярной динамики. Выбор объектов также не был случайным. Большинство изучаемых в данной работе соединений рассматривались в качестве проявляющих рецептор-опосредованную потенциальную активность, в связи с чем в лаборатории физиологии возбудимых мембран Института физиологии им. И. П. Павлова РАН была поставлена серия экспериментов электрофизиологическим методом локальной фиксации потенциала, создавших необходимый объем экспериментальных данных, которые позволили проверить наши предположения, выдвигаемые на основе квантовохимических расчетов. Квантовохимические расчеты и определение геометрической структуры практически всех рассматриваемых в настоящей работе соединений осуществляются впервые, поэтому результаты расчетов представляют самостоятельный научный интерес, но особой задачей является приложение полученных расчетных данных для поиска механизма взаимодействия исследуемых молекул с белковыми структурами клеточной мембраны (рецепторами и ионными каналами), что определяет научную новизну работы. К сожалению, однозначно установить механизм биологического действия рассчитываемых молекул не удается в связи с недостаточным объемом полученной до настоящего момента информации о пространственном строении мембранных рецепторов, поэтому приходится высказывать соображения о возможной схеме действия биологически активных молекул в форме гипотез. Поскольку многие исследованные в данной работе соединения являются лекарственными препаратами, результаты расчетов пространственного и электронного строения существенно облегчают понимание механизма их биологического действия и могут быть использованы также для направленного синтеза новых лекарственных средств, что определяет прикладное значение полученных результатов.

Материалы работы докладывались на международном симпозиуме, посвященном 150-летней годовщине со дня рождения И. П. Павлова, «Mechanisms of adaptive behavior» (Санкт-Петербург, 1999), XXX всероссийском совещании по проблемам высшей нервной деятельности (Санкт-Петербург, 2000) и международной конференции «Механизмы функционирования висцеральных систем» (Санкт-Петербург, 2001). По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, пяти глав результатов, выводов и списка цитируемой литературы (111 наименований). Поскольку исследуемые молекулы очень сильно различаются по своей.

10. выводы.

1. На основании квантовохимических расчетов различного уровня сложности для большой группы молекул, обладающих биологической активностью, выявлены особенности геометрического строения и электронной структуры, которые позволяют произвести заключения о их возможном взаимодействии с белковыми структурами клеточной мембраны (рецепторами и ионными каналами) и высказать предположения о механизме этого взаимодействия.

2. Величины зарядов на атомах азота и энергии верхних занятых молекулярных орбиталей молекул коррелируют с биологической активностью соединений в указанном ряду.

3. В результате фторирования молекулы кортизола в положения 6а и 9 а могут изменяться пары атомов, участвующих в образовании водородных связей с мембранными рецепторами при формировании лиганд-рецепторного комплекса.

4. Произведен расчет геометрической и электронной структуры молекулы дефенсина кролика NP-1 методом молекулярной механики и методом MNDO. Показано, что у~карбоксильная группа Glu14, вероятно, ответственна за взаимодействие молекулы дефенсина с мембранным рецептором.

5. Прослежены траектории молекулярной динамики двух дипептидоввилона (Lys-Glu) и тимогена (Glu-Trp) до 700 пс. Показано, что в обеих структурах присутствуют внутримолекулярные солевые мостики, ограничивающие конформационную свободу рассматриваемых молекул. Атомы азота и кислорода, образующие указанные мостики, могут быть.

104 ответственны за связывание исследуемых дипептидов с мембранных рецептором.

6. Методом молекулярной динамики с использованием силового поля AMBER прослежено изменение геометрических параметров молекулы тетрапептида эпиталона (Ala-Glu-Asp-Gly) на протяжении 1500 пс. Показано, что структура молекулы стабилизирована двумя солевыми мостиками, образованными N-концевым атомом азота и атомами кислорода боковых цепей Asp и Glu. Возможный механизм рецепторного связывания эпиталона заключается в образовании водородных связей с участием одной или нескольких ионизируемых функциональных групп в составе молекулы.

9.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

Представленные выше результаты квантовохимических расчетов молекул, относящихся к различным классам химических соединений, — от сравнительно небольших алкилпроизводных ароматических гетероциклов, стероидных гормонов, дии тетрапептидов до молекулы дефенсина NP-1, состоящей из 33 аминокислотных остатков, — демонстрируют возможности современной прикладной квантовой химии в области теоретического изучения биологически активных веществ. В диссертации использовался широкий набор расчетных методов, как полуэмпирических и неэмпирических, так и методов молекулярной механики и молекулярной динамики. Указаны возможные ограничения этих методов и способы их преодоления, а также наиболее адекватные каждой из рассмотренных задач методы расчета, что является определяющим конечный успех моментом в квантовохимическом исследовании. Выбор методики расчета, в основном, зависел от сложности исследуемой системы — чем большее количество атомов ее составляло, тем более простым оказывался уровень рассмотрения. Для пептидов применялся метод молекулярной механики, для низкомолекулярных соединений — полуэмпирические и неэмпирические методы. Все результаты расчетов геометрических параметров рассматриваемых в настоящей работе молекул удовлетворительно согласуются с имеющимися экспериментальными структурными данными, и это позволяет утверждать, что выбранные расчетные методы вполне применимы для теоретического исследования подобных соединений.

Несмотря на то, что в диссертации рассматривались соединения, существенно отличающиеся друг от друга со структурнохимической точки зрения, можно выделить их некоторые общие черты. Так, все молекулы, исследованные в данной работе, являются потенциальными лигандами при формировании лиганд-рецепторных комплексов с мембранными рецепторами или могут связываться с ионными каналами. В связи с этим интерес представлял не только анализ геометрического и электронного строения указанных молекул, что уже может служить целью самостоятельного исследования, но и предложение на основе результатов расчета механизма их биологического действия.

Соображения о механизме биологического действия исследованных молекул, которые служат лекарственными препаратами, могут оказаться востребованными в физиологии и определяют прикладное значение настоящей работы. При проведении расчетов мы старались по возможности приблизиться к реальным физиологическим условиям: молекулы дипептидов вилона и тимогена и тетрапептида эпиталона рассматривались в цвиттер-ионной форме и сольватном окружении. В случае молекул пиразинов, стероидов и дефенсина NP-1 пришлось отказаться от учета растворителя: для низкомолекулярных соединений по причине достаточно высокого уровня выбранного для оптимизации базиса, существенно увеличившего время проведения расчетов, а в случае дефенсина — из-за больших размеров молекулы как таковой.

Проведенные нами структурные исследования позволили предложить механизмы биологического действия практически всех рассмотренных в диссертации молекул. Особо следует отметить, что в данной работе впервые осуществлена полная оптимизация полуэмпирическим методом MNDO геометрических параметров такой большой молекулярной системы, как молекула дефенсина NP-1, содержащая 545 атомов. В литературе описаны результаты полной оптимизации геометрии белковых молекул сравнимого размера только методом молекулярной механики, на основе которых.

102 невозможно произвести каких-либо количественных заключений об электронной структуре подобных молекул. Однако несмотря на то, что современные квантовохимические методы характеризуются значительной предсказательной способностью, нам представлялся необходимым контроль правильности полученных результатов с точки зрения возможности непротиворечивой интерпретации полученных независимо экспериментальных данных, в связи с чем проводилось тесное сопоставление теоретических выводов с результатами экспериментальных исследований.

Показать весь текст

Список литературы

  1. Kollman P. A., Giannini D. D., Duax W. L., Rothenberg S., Wolff M. E., Quantitation of long-range effects in steroids by molecular orbital calculation. J. Am. Chem. Soc., 1973, V. 95, № 9, P. 2869−2873.
  2. Mascia M. P., Trudell J. R., Harris R. A., Specific binding sites for alcohols and anesthetics on ligand-gated ion channels. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000, V. 97, № 16, P. 9305−9310
  3. Крутецкая 3. И., Лебедев О. Е., Структурно-функциональная организация G-белков и связанных с ними рецепторов. Цитология, 1992, Т. 34, № 11/12, С. 24−54
  4. Hescheler J, Rosenthal W, Trautwein W, Schultz G., The GTPbinding protein, GO, regulates neuronal calcium channels. Nature, 1987, V. 325, № 6103, P. 445 447
  5. Franks N. P., Lieb W. R., Molecular and cellular mechanisms of general anesthesia. Nature, 1994, V. 367, № 6464, P. 607−613
  6. Ramnarine S. I., Liu Y. C., Rogers D. F., Neuroregulation of mucus secretion by opioid receptors and K (ATP) and BK (Ca) channels in ferret trachea in vitro. Br. J. Pharmacol., 1998, V. 123, № 8,P. 1631−1638
  7. Melliti K., Meza U., Fisher R., Adams В., Regulators of G protein signaling attenuate the G protein-mediated inhibition of N-type Ca channels. J. Gen. Physiol., 1999, V. 113, № 1, P. 97−110
  8. Connor M., Christie M., Modulation of Ca2+ channels currents of acutely dissociated rat periaqueductal grey neurons. J. Physiol. 1998, V. 509 (Pt. 1), P. 47−58
  9. Cardenas S. G., Dei Mar L. P., Cooper B. Y., Scroggs R. S., 5HT4 receptors couple positively to tetrodotoxin-insensitive sodium channels in a subpopulation ofcapsaicin-sensitive rat sensory neurons. J. Neuroscience, 1997, V. 17, № 19, P. 7181−7189
  10. .В., Дербенев A.B., Подзорова C.A., Людыно М. И., Кузьмин А. В., Изварина H.JI., Морфин уменьшает чувствительность к потенциалу медленных натриевых каналов. Физиол. журн., 1999, Т. 85, № 2, С. 225−236.
  11. Noda М., Shimizu S., Tanade Т., Primary structure of Electrophorus electricus sodium channel deduced from cDNA sequence. Nature, 1984, V. 312, № 5990, P. 121−127
  12. Noda M., Ikeda Т., Kayano Т., Existence of distinct sodium channel messenger RNAs in rat brain. Nature, 1986, V. 320, № 6056, P. 188−192
  13. Kayano Т., Noda M., Flockerzi V., Takahashi H., Numa S., Primary structure of rat brain sodium channel III deduced from cDNA sequence. FEBS Lett., 1988, V. 228, № 1,P. 187−194
  14. Rojas E., Bergamann C., Gating currents: molecular transition associated with the activation of sodium channels in nerve. TIBS, 1977, V. 2, № 1, P. 6−9
  15. Guy H. R., Conti F., Pursuing the structure and function of voltage-gated channels. Trends in Neurosciences, 1990, V. 13, № 6, P. 201−206
  16. H. С., Костюк П. Г., Цындренко, А .Я., Разделение ионных токов, ответственных за генерацию потенциалов действия в соматической мембране нейронов новорожденных крыс. Доклады АН СССР, 1979, Т. 249, № 6, С. 1466−1469
  17. Н. С., Костюк П. Г., Цындренко, А .Я., «Медленные» натриевые каналы в соматической мембране нейронов спинальных ганглиев новорожденных крыс. Доклады АН СССР, 1980, Т. 250, № 1, С. 216−218
  18. Strichartz G. R., The inhibition of sodium currents in myelinated nerve by quaternary derivatives of lidocaine. J. Gen. Physiol., 1973, V. 62, № 1−2, P. 37−57
  19. Hille В., Local anesthetics: hydrophilic and hydrophobic pathways for the drug-receptors interaction. J. Gen. Physiol., 1977, V. 69, № 4, P. 497−515
  20. С. В., Влияние электрической стимуляции перехвата Ранвье на скорость модификации натриевых каналов батрахотоксином в условиях фиксации потенциала. Нейрофизиология, 1977, Т. 9, № 5, С. 546−549
  21. Г. Н., Наумов А. П., Ходоров Б. И., Активация и инактивация модифицированных батрахотоксином натриевых каналов мембраны нервного волокна лягушки. Нейрофизиология, 1984, Т. 16, № 1, С. 18−26
  22. Noda М., Suzuki Н., Numa S., Stuehmer W, A single point mutation confers tetrodotoxin and saxitoxin insensitivity on the sodium channel II. FEBS Lett., 1989, V. 259, No 1, P. 213−216
  23. Terlau H., Heinemann S., Stuehmer W., Pusch M., Conti F., Imoto K., Numa S., Mapping the site of block by tetrodotoxin and saxitoxin of sodium channel II. -FEBS Lett, 1991, V. 293, № 1−2, P. 93−96
  24. Heinemann S., Terlau H., Stuehmer W., Imoto K., Numa S., Calcium channel characteristics conferred on the sodium channel by single mutations. Nature, 1992, V. 356, № 6368, P. 441−444
  25. Ehrlich P., On immunity with special reference to cell life. Cronian Lecture. -Proc. R. Soc. Lond, 1900, V. 66, P. 424−448
  26. Beckett A. H, Casy A. F., Synthetic analgesics: stereochemical considerations. J. Pharm. Pharmacol., 1954, V. 6, № 2, P. 986−1001 V. 161, № 2, P. 269−288
  27. Portoghese P. S., Linear free energy relationship among analgesic N-substituted phenyipiperidine derivatives. Method of detecting similar modes of molecular binding to common receptors. J. Pharm. Sci., 1965, V. 54, № 7, P. 1077−1084
  28. Loh H. H, Who M. M., Wo Y. C., Opiate binding to cerebroside sulfate: a model system for opiate-receptor interaction. Life Sci., 1975, V. 16, № 12, P. 1811−1817
  29. Cho Т. M., Cho J. S., Loh H. H., A model system for opiate-recept54ide sulfate interaction. Life Sci., 1975, V. 18, № 2, P. 231−244
  30. Lowney L., Gentleman S., Goldstein A., A pituitary endorphin with novel properties. Life Sci., 1979, V. 24, № 25, P. 2377−2384
  31. Snyder S. H., Opiate receptor in normal and drag altered brain function. -Nature, 1975, V. 257, № 5314, P. 185−189
  32. Pasternak G. W., Snyder S. H., Identification of novel high affinity opiate receptor binding in rat brain. Nature, 1975, V. 253, № 5492, P. 563−565
  33. Simon E. J., Groth J., Kinetics of opiate receptor inactivation by sulfhydryl reagents: evidence for conformational change in presence of sodium ions. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1975, V. 72, № 5, P. 2404−2407
  34. Triggle D. J., Triggle C. R., Chemical pharmacology of the synapse. London: Academic Press, 1976.
  35. Simon E. J., Opiate receptors and endorphins at the central nervous system level. Ann. Anesthesiol. Fr., 1978, V. 19, № 5, P. 379−387
  36. Feinberg A. P., Creese J., Snyder S. H., The opiate receptor: a model explaining strucure-activity relationships of opiate agonists and antagonists. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1976, V. 73, № 11, P. 4215−4219
  37. Kolb V. M., New opiate-receptor model. J. Pharm. Sci., 1978, V. 67, № 7, P. 999−1001
  38. H. В., The opiate anomalies another possible explanation? — J. Pharm. Pharmacol., 1977, V. 29, № 11, P. 711−714
  39. M. Я., Зеймалъ Э. В., Ацетилхолин. О молекулярном механизме действия. JL: Наука, 1970. 279 с.
  40. С. Н., Кузнецов С. Г., Зацепин Э. П., Стереоспецифичность действия лекарственных веществ. JL: Медицина, 1973. 184 с.
  41. С. В., Избирательное действие медиаторных средств. Л.: Медицина, 1974. 291 с.
  42. С. С. F., Giesow М. J., Oatley S. J., Rerat В., Rerat С., Structure of prealbumin secondary, tertiary and quaternary interactions determined by Fourier refinement at 1.8 A. J. Mol. Biol., 1978, V. 121, № 3, P. 339−356
  43. Blake С. C. F., Prealbumin and the thyroid hormone nuclear receptor. Proc. R. Soc. Lond., Ser. В., 1981, V. 211, № 1, P. 413−431
  44. Kuntz D. D., Blanely J. M., Oatley S. J., Langridge R., Ferrin Т. E., A geometric approach to macromolecule-ligand interaction. J. Mol. Biol., 1982, V. 161, № 2, P. 269−288
  45. Hansch C., Maloney P. R., Fujita Т., Muir R. M., Correlation of biological activity of phenoxyacetic acid with Hammett substituents constants and partition coefficients. Nature, 1962, V. 194, № 4826, P. 401−402
  46. Free S. H., Wilson J. W., A mathematical contribution to structure-activity studies. J. Med. Chem., 1964, V. 7, № 4, P. 395−399
  47. В. E., Розенблит А. Б., Вычислительные методы конструирования лекарств. Рига: Зинатне, 1973. 232 с.
  48. Э., Брюггер У., Джуре П., Машинный анализ связи химической структуры и биологической активности. М.: Мир, 1982. 235 с.
  49. Говырин В, А., Жоров Б. С., Лиганд-рецепторные взаимодействия в молекулярной физиологии. СПб.: Наука, 1994. 240 с.
  50. Binkley J. S., Pople J. A., Hehre W. J., Self-consistent molecular orbital methods. 21. Small split-valence basis sets for first-row elements. J. Am. Chem Soc., 1980, V. 102, № 3, P. 939−947
  51. Schmidt M. W., Baldridge К. K, Boatz J. A., Elbert S. Т., Gordon M. S., Jensen J. H., Koseki S., Matsunaga N., Nguyen K. A., Su S. J., Windus T. L., Dupuis M., Montgomery J. A., GAMESS program system. J. Comput. Chem., 1993, V. 14, № 5, P. 1347−1363
  52. Innes К. K., Ross I. G., Moomaw W. R., Electronic states of azabenzenes and azanaphthalenes: a revised and extended critical review. J. Mol. Spectr., 1988, V. 132, № 2, P. 492−544
  53. Stewart J. J. P., Optimization of parameters for semiempirical methods. -Method. J. Comput. Chem., 1989, V. 10, № 2, P. 209−220
  54. Stewart J. J. P., Semiempirical molecular orbital methods. Rev. Comput. Chem., 1990, V. 1, № 1, P. 45−81
  55. Dewar M. J. S., Thiel S., Ground states of molecules. 38. The MNDO method. Approximations and parameters. J. Am. Chem. Soc., 1977, V. 99, № 15, P. 48 994 907
  56. Dewar M. J. S., Thiel S., A semiempirical model for the two-center repulsion integrals in the NDDO approximation. Theor. Chim. Acta., 1977, V. 46, № 1, P. 89−104
  57. О. В., Барановский В. И., Компьютерное моделирование электронной структуры. СПб: НИИХ СПбГУ, 2000. 127 с.
  58. S. J., Kollman P. A., Nguyen D. Т., Case D. A., An all-atom force field for simulations of proteins and nucleic acids. J. Comput. Chem., 1986, V. 7, № 2, P. 230−252
  59. Karplus M., Petsko G. A., Molecular dynamics simulations in biology. -Nature, 1990, V. 347, № 6294, P. 631−639
  60. Jorgensen W. L., Chandrasekhas J., Madura J. D., Impey J. W., Klein M. L., Comparison of simple potential functions for simulation of liquid water. J. Chem. Phys., 1983, V. 79, № 2, P. 926−935
  61. Guilford Т., Nicol C., Rothschild M., Moore B. P., The biological roots of pyrazines: evidence for a warning odour function. Biol. J. Linn. Soc., 1987, V. 31, № 1, P. 113−128
  62. Kaliszan R., Pilarski В., Osmialowski K., Strzalkowska-Grad H., Нас E., Analgesic activity of new pyrazine CH and NH acids and their hydrophobic and hydrogen donating properties. Pharm. Weekbl. Sci], 1985, V. 7, № 4, P.141−145
  63. Makino E., Iwasaki E., Yagi N, Ohashi Т., Kato I., Ito Y., Azuma H., Studies on antiallergic agents. I. Synthesis and antiallergic activity of novel pyrazine derivatives. Chem. Pharm. Bull. (Tokyo), 1990, V. 38, № 1, P. 201−207
  64. Nie S. Q., Kwan C. Y., Epand R. M., Pyrazine derivatives affect membrane fluidity of vascular smooth muscle microsomes in relation to their biological activity. Eur. J. Pharmacol., 1993, V. 244, № 1, P. 15−19
  65. Nie S. Q., Majarais I., Kwan C. Y., Epand R. M., Analogues of tetramethylpyrazine affect membrane fluidity of liposomes: relationship to their biological activities. Eur. J. Pharmacol., 1994, V. 266, № 1, P. 11−18
  66. Seidner L., Stock G., Sobolewski A. L., Domcke W., Ab initio characterization of the Si-S2 conical intersection in pyrazine and calculation of spectra. J. Chem. Phys., 1992, V. 96, № 8, P. 5298−5309
  67. Fried J., Biological activities of steroids in relation to cancer. Eds. Pincus G. and Vollmer E. P. New York: Academic Press, 1961. P. 9.
  68. Sarett L. H., Patchett A. A., Steelman S. L. The effects of structural alternation on the anti-inflammatory properties of hydrocortisone. Progr. Drug Res., 1963, V. 5, № 1,P. 11−153.
  69. Weeks С. M., Duax W. L., Wolff M. E., A comparison of the molecular structures of six corticosteroids. J. Am. Chem. Soc., 1973, V. 95, № 9, P. 28 652 868.
  70. Bhacca N. S., Giannini D. D., Jankowski W. S., Wolff M. E., Substituent effects in 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy. Progesterone, deoxycorticosterone, corticol, and related steroids. J. Am. Chem. Soc., 1973, V. 95, № 25, P. 8421−8426
  71. International Tables for X-ray Crystallography. Vol. III. Birmingham: Kynoch Press, 1965.
  72. P. В., Hornstra J., Leenhouts J. I., The crystal structure determination of seven 9beta], 10[alpha] steroids. Philips Res. Rep., 1969, V. 24, № 2, P. 427−474
  73. Lehrer R. I, Lichtenstein А. К., Ganz Т., Defensins: antimicrobial and cytotoxic peptides of mammalian cells. Annu. Rev. Immunol., 1993, V. 11, № 1, P. 105−128
  74. В. H., Биология антибиотиков животного происхождения. СПб: Наука, 1999. 162 с.
  75. Zimmermann G. R., Legault Р, Selsted М. Е, Pardi A., Solution structure of bovine neutrophil (3-defensin-12: the peptide fold of the (3-defensins is identical to that of the classical defensins. Biochemistry, 1995, V. 34, № 41, P. 13 663−13 671
  76. Fant F, Vranken W. V, Borremans F. A. M., The three-dimensional solution structure of Aesculus hippocastanum antimicrobial protein 1 determined by 'H nuclear magnetic resonance. Proteins: Struct., Funct., Genet., 1999, V. 37, № 3, P. 388−403
  77. Fant F, Vranken W. V., Broekaert W., Borremans F. A. M, Determination of the three-dimensional solution structure of Raphanus Satirus antifungal protein 1 by! H NMR. J. Mol. Biol., 1998, V. 279, № 1, P. 257−270
  78. Hill C. P., Yee J., Selsted M. E., Eisenberg D., Crystal structure of defensin HNP-3, an amphiphilic dimer: mechanisms of membrane permeabilization. -Science, 1991, V. 251, № 5000, P. 1481−1485
  79. Bontems F., Gilquin В., Roumestand C., Menez A., Toma F., Analysis of side-chain organization on a refined model of charybdotoxin: structural and functional implications. Biochemistry, 1992, Y. 31, № 34, P. 7756−7764
  80. Selsted M. E., Szklarek D., Lehrer R. I., Purification and antibacterial activity of antimicrobial peptides of rabbit granulocytes. Infect. Immun., 1984, V. 45, № 1,P. 150−154
  81. Tables of Interatomic Distances and Configurations in Molecules and Ions. Special Publication. London: The Chemical Soc., Burlington House, 1958, V. 1, № 11
  82. В. Б., Щеголев Б. Ф., Рогачевский И. В., Ноздрачев А. Д., Крылов Б. В., Подзорова С. А., Кокряков В. Н., Возможный молекулярный механизм взаимодействия дефенсина с мембраной сенсорного нейрона. Физиол. журн., 2000, Т. 86, № 11, С. 1471−1480
  83. Ю. Ю., Крылов Б. В., Подзорова С. А., Возможный механизм взаимодействия этанола с тетродоксиннечувствительными натриевыми каналами сенсорных нейронов. Сенсорные системы, 1997, Т. 11, № 3, С. 323 332
  84. Duan Y., Kollman P. A., Pathways to a protein folding intermediate observed in a 1-microsecond simulation in aqueous solution. Science, 1998, V. 282, № 5389, P. 740−744
  85. Duan Y., Wang L., Kollman P. A., The early stage of folding of villin headpiece subdomain observed in a 200-nanosecond fully solvated molecular dynamics simulation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998, V. 95, № 17, P. 98 979 902
  86. Daura X., Jaun В., Seebach D., van Gunsteren W. F., Mark A. E., Reversible peptide folding in solution by molecular dynamics simulation. J. Mol. Biol., 1998, V. 280, № 5, p. 925−932
  87. В.Г., Хавинсон В. X., Малинин В. В., Природные тимомиметики. СПб.: Наука, 2000. 158 с.
  88. E. И., Исачекков В. А., Эпифиз: место и роль в системе нейроэндокринной регуляции. М.: Наука, 1974. 238 с.
  89. Морозов В, Г., Хавинсон В. X., Новый класс биологических регуляторов многоклеточных систем цитомедины. — Успехи соврем, биол., 1983, Т. 96, Вып. 3, № 6, С. 339−352
  90. Anisimov V. N., Khavinson V. Kh., Morozov V. G., Twenty years of study on effect of pineal peptide preparation: epithalamin in experimental gerontology and oncology. Ann. N.Y. Acad. Sci., 1994, V. 719, P. 483−493
  91. Touitou Y., Haus E., Alterations with aging of the endocrine and neuroendocrine circadian system in humans. Chronobiol. Int., 2000, V. 17, № 3, P. 369−390
  92. Reiter R. J., Robinson J., Melatonin your body’s natural Wondon drug. N.Y.: Bantam Books, 1995.
  93. В. X., Мыльников C.B., Влияние тетрапептида эпифиза на состояние антиоксидантной защиты у Drosophila Melanogaster. Бюл. экспер. биол., 2000, Т. 129, № 4, С. 420−422
  94. В. X., Мыльников С. В., Влияние эпиталона на возрастную динамику ПОЛ у Drosophila Melanogaster. Бюл. экспер. биол., 2000, Т. 130, № 11, С. 585−588
  95. В. X., Попучиев В. В., Кветной И. М., Южаков В. В., Котлова Л. Н., Регулирующее влияние эпиталона на эндокринные клетки желудка пинеалэктомированных крыс. Бюл. экспер. биол., 2000, Т. 130, № 12, С. 651 653
  96. В. X., Яковлева Н. Д., Попучиев В. В., Кветной И. М., Манохина Р. П., Репаративное действие эпиталона на ультраструктуру пинеальной железы у-облученных крыс. Бюл. экспер. биол., 2001, Т. 131, № 1, С. 98−103
  97. Н. Д., Хавинсон В. X., Лапин Б. А., Регулирующее влияние эпиталона на продукцию мелатонина и кортизола у старых обезьян. Бюл. экспер. биол., 2001, Т. 131, № 4, С 466−468 117
  98. О. В., Хавинсон В. X., Бутенко Г. М., Шатило В. Б., Пептидные препараты тимуса и эпифиза в профилактитке ускоренного старения. СПб.: Наука, 2002. 202 с.
  99. В. X., Морозов В. Г., Пептиды эпифиза и тимуса в регуляции старения. СПб.: Фолиант, 2001. 160 с.
Заполнить форму текущей работой

Пора сдавать?