Сравнительный анализ противоопухолевой эффективности некоторых антрациклиновых антибиотиков при экспериментальной гепатопатии

Актуальность проблемы. Для классических противоопухолевых препаратов дозовая интенсивность (количество препарата, введенное в единицу времени) является главной детерминантой их эффективности.

К таким классическим противоопухолевым средствам относятся и ан-трациклиновые антибиотики, которые широко применяются в клинической практике при гемобластозе, лимфопролиферативных заболеваниях и злокачественных — солидных опухолях различной локализации. Однако применение этих препаратов связано с развитием в период лечения осложнений, наиболее опасным из которых является повреждение сердца. В основе кардиотоксиче-ского действия антрациклиновых антибиотиков лежит их способность ини1 циировать перекисное окисление липидов в кардиомиоцитах (Семиглазов В.Ф., 1997; Дроговоз С. М. и соавт., 2000; Гершанович JIM., 2001). Частота возникновения таких осложнений при использовании антрациклинов составляет от 1,5 до 67%. Вероятность осложнений возрастает при предшествовавшей или параллельно проводимой лучевой терапии на область средостения, сочетанном приеме других цитостатических средств (Калинкина Н.В., 2000).

Вместе с тем, в последние годы появились сообщения о гепатотокси-ческих свойствах антрациклинов. Нарушение функции печени — системное, сравнительно специфическое побочное действие, отмеченное для многих противоопухолевых препаратов — метотрексата, L-аспарагиназы, 6-меркаптопурина, цитозинарабинозида, митромицина, натулана, хлорбутина, циклофосфана, миелосана, производных нитрозомочевины (Сыркин А.Б., Зайцева Л. А., 1974; Clarysse A., Kenis G., Mathe G., 1976; Haskell С., Cline M., 1980). В пятом издании «Информация о лекарственных средствах для специалистов здравоохранения» (вып.5., М., 1999), кроме вышеперечисленных препаратов, гепатотоксичность отмечена при использовании блеомицина, кармустина, хлорамбуцила, дакарбазина, дактиномицина, доксорубицина, флутамида, ифосфамида, митоксантрона, паклитаксела, стрептозоцина, тиогуанина.

Учитывая современные тенденции развития химиотерапевтического метода лечения злокачественных опухолей, заключающиеся в использовании высоких доз противоопухолевых средств, приходится говорить о возросшей роли данного вида токсических реакций на течение, прогноз и эффективность лечения злокачественных новообразований (Greco A., Gentile М., 1982; Greco F.A., Hainsworth J.D., 1994).

В связи с этим одной из важнейших проблем экспериментальной и клинической фармакологии является разработка новых фармакотерапевтиче-ских подходов к повышению терапевтической эффективности лекарственного метода лечения злокачественных опухолей.

Принимая во внимание, что в большинстве случаев основной причиной развития кардиотоксичности и токсической гепатопатии антрациклиновых антибиотиков является инициация процессов перекисного окисления липи-дов (Гольдберг Е.Д. и соавт., 1998; Городецкий В. М., 1998; Ветошкина Т. В. и соавт., 1998), представляется вполне оправданным использование пробуко-ла — антиоксиданта фенольной природы с целью коррекции индуцированных токсических гепатопатий и повышения эффективности химиотерапии опухолей. Пробукол относится к мембраноактивным антиоксидантам и проявляет способность ингибировать перекисное окисление липидов биомембран и модифицировать их функциональную активность (Зенков Н.К., Ланкин В. З., Меныцикова Е. Б., 2001).

Цель работы: Изучить в сравнительном плане противоопухолевую эффективность ряда антрациклиновых антибиотиков у экспериментальных животных с токсическим поражением печени при раздельном и сочетанном применении с пробуколом.

Основные задачи исследования :

1. Разработать модель токсической гепатопатии у экспериментальных животных.

2. Изучить биохимические показатели токсического поражения печени тетрахлорметаном у экспериментальных животных.

3. Изучить противоопухолевую эффективность рубомицина, доксору-бицина и карминомицина у животных в условиях экспериментальной гепатопатии.

4. Установить характер спонтанного метастазирования карциномы легких Льюис в условиях токсической гепатопатии.

5. Оценить влияние антиоксиданта пробу кола на параметры противоопухолевой и антиметастатической эффективности изучаемых антрацикли-новых антибиотиков в условиях экспериментальной гепатопатии.

6. Изучить отдельные показатели перекисного окисления липидов у экспериментальных животных при воздействии антрациклиновых антибиотиков и пробукола.

7. Оценить влияние рубомицина, доксорубицина и карминомицина на активность монооксигеназ печени экспериментальных животных.

Научная новизна исследования:

1. Разработана модель токсической гепатопатии у экспериментальных животных со спонтанно метастазирующей карциномой легких Льюис.

2. При токсическом поражении печени установлено снижение терапевтической эффективности изученных противоопухолевых антибиотиков, как в отношении первичного опухолевого узла, так и метастазов.

3. Показана возможность использования антиоксиданта пробукола для коррекции нежелательных побочных эффектов и повышения терапевтической эффективности изученных противоопухолевых антибиотиков в условиях токсической гепатопатии.

4. В сравнительном плане изучено влияние рубомицина, доксорубицина и карминомицина при раздельном и сочетанном применении с пробуко-лом на ряд показателей перекисного окисления липидов.

5. Выявлено повышение содержания продуктов перекисного окисления липидов в ткани печени экспериментальных животных, получавших противоопухолевые антибиотики, а также способность изученных антрациклиновых антибиотиков в различной степени ингибировать активность монооксигеназ печени.

Практическая значимость.

Результаты работы позволяют рекомендовать изучение функционального состояния печени при планировании и проведении химиотерапии злокачественных опухолей с включением в схему лечения антрациклиновых антибиотиков. При наличии сопутствующей патологии печени, у больных со злокачественными опухолями при выборе антибиотика антрациклинового ряда, для включения его в схемы комбинированной лекарственной терапии, рекомендовано использование карминомицина. Обоснована целесообразность использования антиоксиданта пробукола для повышения терапевтической эффективности антрациклиновых антибиотиков.

Положения, выносимые на защиту.

1. Токсическая гепатопатия вызывает модификацию качественного и количественного состава липидов печени, которые сопровождаются морфологическими и функциональными нарушениями в ткани печени.

2. В условиях экспериментальной гепатопатии у изученных противоопухолевых антибиотиков снижаются показатели индекса ингибирования роста первичной опухоли и антиметастатической эффективности в отношении легочных метастазов.

3. В ткани печени экспериментальных животных доксорубицин и ру-бомицин в большей степени повышают содержание продуктов перекисного окисления липидов и ингибируют активность монооксигеназ печени, чем карминомицин.

4. Совместное применение рубомицина, доксорубицина и карминомицина с пробуколом у животных с токсической гепатопатией, по ряду показателей противоопухолевой эффективности превосходят аналогичные показатели, регистрируемые при раздельном введении противоопухолевых препаратов животным, без токсического поражения печени.

Апробация диссертации. Результаты работы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на — XIV научно-технической конференции профессорско-преподавательского состава и студентов, посвященной 60-летию Пензенского государственного университета (Пенза, 2003), на XV научно-технической конференции профессорско-преподавательского состава и студентов (Пенза, 2004), на XVI научно-технической конференции профессорско-преподавательского состава и студентов, посвященной 60-летию Победы в Великой Отечественной Войне (Пенза, 2005), на III Международной научно-практической конференции «Новые медицинские технологии в охране здоровья здоровых, в диагностике, лечении и реабилитации больных» (Пенза, 2005), на III научной конференции с международным участием «Медицинские, социальные и экономические проблемы сохранения здоровья населения» (Турция, 2005).

Внедрение в практику. Разработанные положения включены в программу обучения студентов на кафедре физиологии человека Пензенского медицинского института имени Н. Н. Бурденко Пензенского государственного университета.

Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 6 научных публикациях.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 131 страницах машинописного текста, включает 12 таблиц, 28 рисунков и состоит из введения, обзора литературы, и 6 глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 297 наименований, из них 199 отечественных и 98 зарубежных авторов.

Выводы:

1. При токсической гепатопатии в тканевых структурах печени возникают выраженные липидные перестройки, характеризующиеся модификацией качественного и количественного состава липидов, которые сопровождаются морфологическими и функциональными нарушениями в ткани печени.

2. У противоопухолевых антибиотиков — рубомицина, доксорубицина и карминомицина снижаются показатели индекса ингибирования роста первичной опухоли в условиях токсической гепатопатии от 10 до 18%. Показатели антиметастатической эффективности в отношении ограничения развития метастазов в легких у изученных противоопухолевых антибиотиков так же снижены.

3. В условиях экспериментальной гепатопатии — у доксорубицина в большей степени увеличивается представительство числа метастазов в печень карциномы легких Льюис на единицу площади среза поврежденного органа.

4. При совместном применении рубомицина, доксорубицина и карминомицина с пробуколом у животных с токсической гепатопатией, по ряду показателей противоопухолевой эффективности изученные препараты превосходили аналогичные показатели, регистрируемые при раздельном введении противоопухолевых средств животным без токсического поражения печени.

5. Доксорубицин и рубомицин в большей степени повышают содержание продуктов перекисного окисления липидов в ткани печени экспериментальных животных и обладают способностью ингибировать активность монооксигеназ печени, чем карминомицин.

6. Выполненные исследования показали целесообразность включения антиоксиданта пробукола в схемы комплексной химиотерапии опухолей с целью повышения терапевтической эффективности противоопухолевых антибиотиков.

Практические рекомендации Результаты исследований позволяют рекомендовать изучение функционального состояния печени при планировании и проведении химиотерапии злокачественных опухолей с применением рубомицина, доксорубицина и карминомицина. С целью повышения терапевтической эффективности изученных антрациклиновых антибиотиков и снижения риска развития нежелательных побочных эффектов, рекомендуется их использование совместно с антиоксидантом пробуколом. Пациентам с нарушенной функцией печени при выборе антрациклинового антибиотика для включения его схемы комбинированной терапии, целесообразно отдать предпочтенье карминомицину.