Оптимизация лечения больных неоперабельным немелкоклеточным раком легкого путем применения фармпрепарата цисплатина в качестве радиомодификатора

Актуальность проблемы.

В индустриальных странах мира рак легкого — самая распространенная форма злокачественных новообразований у мужчин. В последние годы отмечается высокий рост заболеваемости и у женщин. Средние показатели заболеваемости раком легкого и смертности в странах ЕС составляют 52,5 и 48,7 случаев на 100 000 населения в год [24, 27, 31, 48]. В России в 2005 году раком легкого заболело 63,1 тыс. человек, что составляет 14,1% в структуре заболевания населения России. Число вновь выявленных больных за 1980 -2000 гг. в Российской федерации увеличилось на 15,7 тыс. (33%), что в среднем соответствует 173 ежедневно регистрируемым случаям [12, 17]. Абсолютное число умерших от рака легкого в России увеличилось за 20-летний период на 40% и достигло в 2005 г. 58,9 тысяч, то есть отношение числа умерших к числу заболевших «груз заболевания» составило 0,93 (общемировой показатель 0,86) [40, 49, 52, 101]. В ранжированном ряду 45 стран мира смертность от рака легкого мужского населения России занимает 3-е место (после Венгрии и Польши), женского 27-е место [12]. Из всего вышеизложенного очевидна социально-экономическая значимость проблемы предупреждения, диагностики и особенно лечения рака легкого.

На долю немелкоклеточного рака легкого (HMPJI) приходится до 80% всех случаев рака легкого. Большинство больных к моменту установления диагноза в силу распространенности опухолевого процесса или серьезных сопутствующих заболеваний являются неоперабельными, таким образом, очевидна актуальность разработки методов консервативной терапии этой формы рака [34, 45, 51, 115]. До 80-х годов HMPJI считался нечувствительным к химиолучевой терапии.

Введение

в конце 90-х годов в практику ряда новых противоопухолевых препаратов и комбинаций химиотерапии с лучевым лечением принципиально изменили представления о роли терапевтических методов в лечении больных HMPJI [11, 13, 4, 150].

На протяжении последних лет стремление к повышению эффективности химиолучевой терапии вообще и рака легкого в частности заключается в поиске новых комбинаций, методов и средств, обеспечивающих селективное усиление повреждений опухолевой ткани [10, 26, 33, 38, 120]. Исследования в области экспериментальной онкофармакологии в настоящее время направлены на получение улучшенных вариантов известных противоопухолевых препаратов, а также на поиски новых сочетании лекарственных средств с иными механизмами действия: модификаторов биологических реакций, индукторов дифференцировки, детекторов молекулярных нарушений, таргетных препаратов, средств, усиливающих радиочувствительность опухолевых клеток, а также сочетание лекарственной терапии с радиационным воздействием — радиомодификация (сенсибилизация и протекция) [5, 17, 19, 44,102].

Вышеизложенное послужило основанием для проведения настоящего научного исследования.

Цель исследования.

Целью предпринятого исследования явилась оптимизация и клиническая оценка методики применения цисплатина в качестве радиомодификатора при лечении неоперабельных больных немелкоклеточным раком легкого.

Для достижения цели были поставлены и решены следующие задачи:

1. Сравнить эффективность различных методик последовательного и совместного применения лучевой терапии и химиопрепаратов.

2. Клинически апробировать методику совместного использования режима ускоренного гиперфракционирования и химиопрепарата цисплатина в дозировке, применяемой при проведении монохимиотерапевтических режимов при лечении больных неоперабельным немелкоклеточным раком легкого.

3. Провести сравнительную оценку использования цисплатина и альтернирующего режима лучевого лечения с предложенной методикой.

4. Изучить непосредственные и отдаленные результаты лечения больных немелкоклеточным раком легкого с применением данной методики. Оценить токсичность предлагаемой схемы лечения.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Использования сочетанной химиолучевой терапии немелкоклеточного рака легкого предпочтительнее перед методикой последовательного применения лекарственного и лучевого лечения, так как увеличивает время до прогрессирования заболевания и ближайшей общей выживаемости при одинаковой токсичности.

2. Использования режима ускоренного гиперфракционирования (CHART) с радиомодификацией цисплатином в сравнении с классической методикой, обеспечивает большую эффективность лечения и время до прогрессирования заболевания.

3. Более длительное время до прогрессирования заболевания в группе больных, леченных по схеме CHART является показателем активности комбинации лучевого лечения и цисплатина в дозе 30 мг/м, превышающей стандартные, используемые при радиомодификации.

4. Индивидуальный подход при использовании предложенной методики сочетанного химиолучевого лечения в условиях радиологического отделения Курского областного онкологического диспансера в виду более значимого клинического эффекта и умеренно выраженной токсичности.

Научная новизна работы.

Апробирована и клинически оценена методика химиорадиомодификации препаратом «Цисплатин-ЛЭНС» в дозировке, превышающей стандартные при лечении неоперабельных больных немелкоклеточным раком легкого в условиях Курского областного онкологического диспансера.

Практическая значимость.

В сравнительном аспекте изучены методики химиолучевой терапии с применением цисплатина, используемые для лечения больных неоперабельным немелкоклеточным раком легкого в условиях Курского областного онкологического диспансера. Проведена детальная оценка фармакологической эффективности цисплатина в качестве радиомодификатора в дозе, превышающей стандартные при использовании режима ускоренного гиперфракционирования лучевого лечения. Результаты проведенных исследований позволяют обоснованно (с учетом токсичности) рекомендовать практическое применение препарата «Цисплатин-ЛЭНС» в качестве радиомодификатора при использовании режима непрерывного ускоренного гиперфракционирования дозы (CHART схема) дистанционной гамма терапии (ДГТ).

Внедрение результатов в практику.

Результаты работы внедрены в практическую деятельность химиотерапевтического и радиологического отделений КООД.

Апробация диссертационной работы.

Материалы работы доложены и обсуждены на совместном заседании кафедр клинической фармакологии и фармакотерапии и онкологии Курского государственного медицинского университета. Так же результаты представлены на межрегионарной конференции, посвященной 60-летию КООД.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ в центральной и местной печати.

Структура и объем работы.

Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 151 источника, в том числе — 45 зарубежных и 107 — отечественных авторов. Работа включает 27 таблиц и 38 рисунков.

выводы.

1. Современные подходы и новые технологии клинической фармакологии и онкологии позволяют сочетать самые активные схемы лекарственного и лучевого лечения неоперабельных больных НМРЛ.

2. Преимущество сочетанной методики химиолучевого лечения перед последовательным применением химиои лучевой терапии заключается в лучшем локальном контроле и как следствие приводит к более высокой выживаемости.

3. Применение при химиолучевом лечении больных неоперабельным НМРЛ химиофармацевтического препарата цисплатина в дозе, превышающей стандартные, используемые при радиомодификации обеспечивает более полный цитотоксический эффект.

4. Лечение по схеме CHART обеспечивает достоверно более высокую частоту эффекта и более длительное время до прогрессирования без существенного ухудшения качества жизни у пациентов с распространенным НМРЛ.

5. Более длительное время до прогрессирования заболевания в группе больных, леченных по схеме CHART, может быть показателем активности комбинации лучевого лечения и цисплатина в дозе 30 мг/м .

6. Апробированная методика химиолучевого лечения может активно применяться в условиях химиорадиологического отделения КООД при лечении неоперабельных больных НМРЛ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Предпочтительным режимом терапевтического лечения больных неоперабельным HMPJI является сочетанная химиолучевая терапия, что позволяет рекомендовать ее активное использование в КООД.

2. В терапевтические схемы лечения больных распространенным HMPJI целесообразно более широко включать в качестве радиомодификатора препарат цисплатин.

3. Доза цисплатина, используемого в качестве радиомодификатора может составлять 30 мг/м, что соответствует дозе, используемой в монохимиотерапии.

4. Высоко эффективная, умеренно токсичная и легко воспроизводимая в условиях стационара CHART схема лечения больных неоперабельным HMPJI, не требует специального дополнительного оборудования и дорогих химиопрепаратов, что позволяет рекомендовать более широкое применение данной методики в условиях КООД.