Микроангиопатии у больных сахарным диабетом 2-го типа пожилого и старческого возраста

Актуальность исследования.

Сахарный диабет представляет собой важнейшую медико-социальную проблему, что обусловлено его высокой распространенностью, сохраняющейся тенденцией к росту заболеваемости, хроническим течением, определяющим кумулятивный характер заболеваемости, высокой инвалидизацией больных [15- 61]. Одним из значимых факторов увеличения численности больных является старение населения. Частота сахарного диабета 2 типа составляет 4−8% в возрасте 50−59 лет, 10−12% - в 60−69 лет, 14−20% - в возрасте 70−79 лет и достигает 25% после 80 лет жизни [29].

Сахарный диабет раньше других хронических неинфекционных заболеваний вызывает генерализованное поражение сосудистого русла, приводящее к тяжелым, а порой — и к фатальным последствиям. Сосудистые осложнения обусловливают смерть 60−85% больных СД пожилого и старческого возраста [20]. Ведущим звеном в их развитии и прогрессировании признается поражение сосудов микроциркуляторного русла — микроангиопатии [4- 47]. Диабетические ангиопатии считаются поздними осложнениями СД, развивающимися при продолжительном течении болезни. Однако в последнее время они диагностируются в дебюте заболевания, что предполагает начало их формирования при субклиническом нарушении углеводного обмена [25- 177]. Единичные работы свидетельствуют о том, что одним из признаков сосудистых поражений при СД является усиленная десквамация эндотелиоцитов вследствие патологических структурно-функциональных изменений сосудистой стенки [12- 60- 95- 112]. В связи с чем, эндотелиоцитемия считается одним из маркеров повреждений микроциркуляторного русла у больных СД 2 типа.

Однако, отдельные исследования, касающиеся этих процессов, носят узконаправленный теоретический характер, а результаты не дают возможности составить о них целостное представление, не определяют их зависимости от возраста, что требует дальнейшего изучения.

Диабетические микроангиопатии изучены достаточно полно, однако, до настоящего времени не проводилась комплексная клинико-морфологическая оценка изменений стенки кровеносных сосудов и её- эндотелия, включая иммуногистохимическое исследование.

В связи с этим остро стоит проблема лечения больных СД 2 типа пожилого и старческого возраста, которые, как правило, не включаются в клинические исследования, схемы фармакотерапии разрабатываются без учета особенностей возраста. Помимо отсутствия адаптированных к возрасту рекомендаций по применению антидиабетической терапии, проблема заключается в поиске препаратов, улучшающих микроциркуляцию и состояние липидного обмена, способствующих стабилизации клеточного метаболизма, тем самым, уменьшая опасность развития и прогрессирования микроангиопатий. В качестве препарата с ангиопротективной активностью у больных СД 2 типа используют, в частности, сулодексид. Однако, действие препарата у больных пожилого и старческого возраста не изучено.

Цель работы: изучить роль морфо-функциональных нарушений эндотелия и стенки сосудов в развитии микроангиопатий у больных СД 2 типа пожилого и старческого возраста и возможности их фармакологической коррекции.

Задачи исследования.

1. Провести сравнительную морфологическую оценку кровеносных сосудов микроциркуляторного русла ряда органов (головного мозга, сердца, почек) больных пожилого и старческого возраста, страдавших СД 2 типа разной степени тяжести.

2. Оценить морфологическое состояние эндотелия гемомикроциркуляторного русла у больных СД 2 типа разной степени тяжести иммуногистохимическими методами с использованием поликлональных антител.

3. Определить темпы старения у больных СД 2 типа средней степени тяжести разных возрастных групп.

4. Установить взаимосвязь повреждения клеток эндотелия, изменений микроциркуляторного русла от возраста, нарушений липидного обмена и длительности заболевания.

5. Оценить эффективность препарата сулодексид на коррекцию микроангиопатий при СД 2 типа у больных разных возрастных групп.

Научная новизна.

Впервые установлено ускорение темпа развития инволютивных изменений организма больных СД 2 типа во всех возрастных группах. Дана сравнительная характеристика морфологических изменений гемомикроциркуляторного русла при СД 2 типа разной степени тяжести у больных пожилого и старческого возраста. Впервые проведена иммуногистохимическая оценка эндотелия кровеносных сосудов при СД 2 типа различной степени выраженности с помощью поликлональных антител к СД 31, Х^тепйп, РСКА. Оценена интенсивность десквамации эндотелия у больных пожилого и старческого возраста, страдавших СД 2 типа. Выявлена корреляционная зависимость уровня десквамации эндотелия от выраженности микроциркуляторных нарушений, продолжительности заболевания и в меньшей степени от возраста и триглицеридемии. Показано, что терапия препаратом сулодексид, приводит к уменьшению конъюнктивальных индексов, интенсивность десквамации эндотелиоцитов во всех возрастных группах больных, страдающих СД 2 типа.

Практическая значимость работы.

Проведенные гистологическое и иммуногистохимическое исследования выявили развитие патологических изменений гемомикроциркуляторного русла у больных СД 2 типа пожилого и старческого возраста, степень выраженности которых зависят от тяжести заболевания. Объективным критерием степени тяжести СД 2 типа являются данные иммуногистохимического анализа кровеносных сосудов микроциркуляторного русла.

Прижизненными маркерами повреждения эндотелия можно признать интенсивность десквамации эндотелиоцитов, изменение конъюнктивальных индексов.

Доказано, что одним из патогенетических методов коррекции сосудистых поражений у больных СД 2 типа старшей возрастной группы является препарат сулодексид, который снижает эндотелиоцитемию, гиперхолестеринемию, триглицеридемию и конъюнктивальные индексы, и могут служить критерием эффективности проводимой терапии, а также повышать эффективность медико-социальной реабилитации больных пожилого и старческого возраста.

Положения, выносимые на защиту.

1. Ведущим звеном в развитии микроангиопатий у больных СД 2 типа пожилого и старческого возраста являются патологические изменения эндотелия, зависящие от его тяжести, что подтверждается гистологическими и иммуногистохимическими исследованиями.

2. СД 2 типа ускоряет темпы старения у больных пожилого и старческого возраста.

3. Выраженность эндотелиальной дисфункции, количественным показателем которой являются эндотелиоцитемия и индексы микроциркуляторных нарушений, зависит от длительности заболевания и нарушений липидного обмена.

4. Препарат сулодексид обладает ангиопротективным эффектом, о чем свидетельствуют снижение интенсивности десквамации эндотелия, показателей липидного обмена, что приводит к улучшению гемомикроциркуляции.

Внедрение результатов исследования. Исследование проводилось в соответствии с планом НИР ГОУ ВПО КГМУ, 0120.0 602 577 на кафедре общей врачебной практики Курского государственного медицинского университета, в ГУ НИИ морфологии человека РАМН и в Консультативно-диагностическом центре № 6, г. Москва. Основные результаты собственных исследований внедрены в клиническую практику КДЦ № 6, г. Москвысанатория-профилактория «Маяк», г. Курска, а также в учебный процесс и лекционный курс на кафедре общей врачебной практики Курского государственного медицинского университета, что подтверждено актами о внедрении.

Публикации и апробация работы. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ. Основные результаты диссертации доложены и обсуждены на итоговых научных межвузовских конференциях КГМУ 2005;2006 гг., на заседаниях Курского отделения геронтологического общества РАН (20 052 006гг.), на итоговой конференции ГУ НИИ морфологии человека (6 марта, 2006 г.), на II съезде Российского общества патологоанатомов (11−14 апреля, 2006 г.), Москва, II Всероссийской научной конференции «Микроциркуляция в клинической практике» (19−21 апреля, 2006 г.), г. Москва.

Апробация диссертации состоялась 5 апреля 2006 г. па межкафедральной научно-практической конференции кафедры общей врачебной практики, эндокринологии, внутренних болезней № 1, 2, клинической фармакотерапии КГМУ, а также 25 апреля 2006 г. на заседании Ученого совета Российского научно-исследовательского института геронтологии.

Объём и структура диссертации Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста и состоит из титульного листа, оглавления, введения, обзора литературы, глав материалы и методы исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, иллюстрирована 19 таблицами и 45 рисунками. Библиографический указатель включает 190 источника, из них 87 отечественных и 103 иностранных. и.

выводы.

1. Комплексное клинико-морфологическое изучение микроциркуляторного русла выявило, что ведущим звеном в развитии микроангиопатий у больных СД 2 типа разной степени тяжести пожилого и старческого возраста являются структурные и функциональные изменения эндотелия сосудов.

2. Морфологические нарушения кровеносных сосудов микроциркуляторного русла определялись тяжестью течения СД 2 типа: при легкой форме сосудистая стенка, включая эндотелий, утолщалась равномерно, при средней — неравномерно с очаговой пролиферацией эндотелия, при тяжелой — выявлялось резкое очаговое утолщение эндотелия, сочетающееся с его атрофией.

3. При иммуногистохимическом исследовании гемомикроциркуляторного русла выявлено, что при легкой степени тяжести СД 2 типа экспрессия СД 31 -5,4 баллов, при средней — 3,1 балла и снижение экспрессии до 1,8 балла при тяжелой формереакция к Vim изменялась от слабо — до резко положительнойядерная пролиферация к PCNA наиболее высокая при средней степени, а наиболее низкая — при тяжелой степени тяжести.

4. У больных СД 2 типа наблюдается ускорение темпа развития инволютивных изменений организма, что подтверждалось разницей между БВ и ДБВ в 7,9 лет в среднем- 6,8 лет — в пожилом- 3,4 года — в старческом возрасте.

5. Установлена зависимость выраженности эндотелиоцитемии от продолжительности заболевания у больных СД 2 типа, обусловленная патологическими изменениями стенки кровеносного сосуда и, прежде всего, эндотелия.

6. У больных СД 2 типа повышение конъюнктивальных индексов, прогрессирующих с возрастом и коррелирующих (по ОКИ) с интенсивностью эндотелиоцитемии, свидетельствует об усугублении системных нарушений.

7. Снижение интенсивности десквамации клеток эндотелия, уровней холестерина, триглицеридов, конъюнктивальных индексов являются критериями эффективности лечения ангиопротективным препаратом во всех возрастных группах больных СД 2 типа.

Практические рекомендации.

1. Степень тяжести СД 2 типа следует оценивать комплексно с учетом клинических, гистологических и иммуногистохимических показателей.

2. Учитывая, что темп старения больного оказывает влияние на прогрессирование сосудистых поражений при СД 2 типа, рекомендуется определять разницу между биологическим и должным биологическим возрастом для оценки интегрального функционального состояния организма.

3. Учитывая, что степень выраженности микроангиопатий при СД 2 типа прогрессирует с возрастом, в комплекс обследования целесообразно включать методы определения интенсивности десквамации эндотелия и конъюнктивальной биомикроскопии.

4. У больных СД 2 типа среднего, пожилого и старческого возраста рекомендуется использование препарата сулодексид, обладающего ангиопротективным действием, для коррекции микроциркуляторных нарушений курсом по 600 ЛЕ № 10 внутривенно капельно, затем по 500 JIE (2 капсулы) 2 раза/день в течение 30 дней дважды в год. Контроль за проводимой терапией должен осуществляться путем определения уровней эндотелиоцитемии и микроциркуляторных конъюнктивальных индексов (ПКИ, СКИ, ВКИ, ОКИ), а также концентрации холестерина и триглицеридов.