Наследственно обусловленные патологические реакции на действие внешних факторов

Некоторые специфические мутации являются основой высокой чувствительности их носителей к определенным факторам внешней среды. Потенциально токсические факторы окружающей среды повреждают не все население, а только его часть, генетически предрасположенную к таким мутациям. Доказано, что у человека существует генетический контроль метаболизма поступающих в организм химических соединений (биотрансформации).

Современные данные позволяют говорить о трёх фазах детоксикации ксенобиотиков, из которых первые две осуществляются с помощью генетически детерминированных ферментов.

Во время I фазы ксенобиотики инактивируются с образованием промежуточных электрофильных метаболитов. Если активация не будет осуществляться по причине потери ферментативной активности мутантного продукта, то ксенобиотики будут давать отрицательный эффект сначала на клеточном, а потом и на организменном уровне.

Активированные ксенобиотики в форме промежуточных электрофильных метаболитов при контакте с другой группой ферментов (главным образом с различными трансферазами) преобразуются в водорастворимые нетоксичные компоненты, которые могут выводиться из организма. Однако если II фаза детоксикации не состоится по причине мутантной формыфермент,. то продукты I фазы детоксикации (промежуточные электрофильные метаболиты), как и неактивные ксенобиотики, вызывают окислительный стресс, дают токсические эффекты, обусловливают мутации, рак и другие нежелательные последствия.

На основе многочисленных доказательств природы экогенетических вариаций можно сделать вывод, что они обусловлены балансированным полиморфизмом в генах ферментов, участвующих в обеих фазах детоксикации.

III фаза детоксикации обеспечивается работой физиологических систем выделения (кожа, почки, кишечник).

Экогенетика человека изучает вариации ответов организма различных людей на воздействие факторов среды. На основе этих фактов генетики пытаются объяснить, почему поражается только некоторая часть подвергающегося вредному воздействию населения и как индивиды различаются по адаптации к среде.

В патологических экогенетических реакциях в широком плане твердо установлена роль следующих полиморфных локусов, участвующих (прямо или опосредованно) в биотрансформации чужеродных веществ: цитохром Р450, N-ацетилтрансфераза, пароксоназа сыворотки, холинэстераза сыворотки, глюкозо-6-фосфат, лактаза, ингибиторы протеаз. Конкретные примеры проявления их мутантных аллелей приведены ниже.

Экогенетические реакции могут быть обусловлены редкими мутантными аллелями, которые вызывают патологический ответ или идиосинкразию Однако существуют и полиморфные системы. обусловливающие количественные вариации ответа. В этих случаях значительная часть популяции (2−50%) может реагировать различно. Экогенетические ответы могут контролироваться одним геном или несколькими. Характер сегрегации признака в потомстве в этих случаях будет соответствовать моноили полигенным системам. Анализ сегрегации усложняется ещё и тем, что для проявления признака у носителя аллеля (или аллелей) требуется воздействие соответствующего фактора.