Особенности фармакокинетики лекарств у беременных женщин и плода

Фармакокинетика лекарственных веществ у беременных и здоровых женщин отличается, что требует определенной коррекции дозировок, частоты назначения и выбора пути введения лекарств.

Беременность способствует изменению метаболизма лекарственных веществ, в том числе у плода. Большая часть изменений скорости метаболима лекарств у женщин связана с уменьшением активности метилтрансферазы и глюкуронилтрансферазы печени. Причину видят в высокой концентрации прогестерона в последнем триместре беременности. Вследствие этого угнетается процесс конъюгации лекарственных веществ. Напротив, сульфатизация ЛС повышена.

Изменения метаболизма лекарств у беременных женщин связаны и с состоянием гемодинамики печени. Так, в последнем триместре беременности объем циркулирующей крови и сердечный выброс увеличиваются, в то время как печеночный кровоток почти не меняется.

В поздние сроки беременности на выведение препаратов почками существенно влияет положение тела беременной. Кроме того, у беременных скорость клубочковой фильтрации и реабсорбция лекарственных препаратов возрастает, но для различных веществ оба показателя изменяются асинхронно.

С учетом особенностей фармакокинетики лекарственные вещества делят на три группы:

• 1. Лекарственные средства, которые не проникают через плаценту и не причиняют вреда плоду;
• 2. Лекарственные средства, которые проникают через плаценту, но не причиняют вреда плоду;
• 3. Лекарственные средства, которые проникают через плаценту и способны причинить вред плоду.

Скорость проникновения ЛС через плаценту определяется жирорастворимостью, размером молекул лекарственных веществ и их концентрацией, плацентарным кровотоком, стадией развития плаценты и метаболизмом лекарств в ней. Вещества, растворяющиеся в липидах, быстрее диффундируют через плаценту, чем гидрофильные. При размере молекул более чем 500 Д лекарственные вещества диффундируют через плаценту с низкой скоростью.

Изменение онкотического давления, общего объема и распределения воды в организме беременной женщины может значительно влиять на перенос лекарственного вещества. Так, нарушение маточно-плацентарного кровообращения, часто отмечаемое при позднем токсикозе беременных, может значительно уменьшить перенос ЛС через плаценту.

Ряд веществ переносятся через плаценту после биотрансформации. Наиболее часто в плаценте отмечается окисление, восстановление, гидролиз и конъюгация, что снижает концентрацию лекарственных субстанций в тканях плода по сравнению с матерью.

Большое значение имеет высокая проницаемость гемато-энцефалического барьера у плода, что связывают с его неполным развитием. Особенности кровообращения у плода также увеличивают опасность повреждения его лекарственным веществом. После прохождения через плаценту ЛС попадают в пупочную вену. 20- 40% пуповинного кровотока через шунт попадает в нижнюю полую вену и достигает сердце и мозг, минуя печень. Эти факторы приводят к избыточной концентрации лекарственных веществ в ликворе плода, что повышает риск повреждения ЦНС плода.

Непроходимость плаценты для чужеродных веществ, в том числе лекарственных веществ, всегда относительна. Так, в случае повышенной концентрации любые вещества могут частично проникать к плоду. Проницаемость плаценты в результате ее истончения, увеличения количества ворсин и площади обмена возрастает к 32−35- й неделе беременности. По мере увеличения возраста плода снижается содержание воды в его организме (в основном за счет уменьшения объема внеклеточной жидкости), и увеличивается отложение жира у плода (преимущественно в последнем триместре беременности). В результате, растет объем распределения препаратов, растворимых в воде. Количество жира у плода влияет на распределение липидорастворимых ЛС, например, транквилизатора диазепама[118].

Как известно, ткани плода обладают меньшей способностью связывать ЛС, чем ткани матери. При этом окислительные ферменты печени, участвующие в биотрансформации веществ у плода, активны уже в 1 триместре, хотя она и оставляет 20−60% от уровня взрослых. Важно, что реакции окисления у плода в печени протекают с меньшей скоростью, чем в надпочечниках, которые, вероятно, имеют большое значение для биотрансформации ксенобиотиков.

Таблица 2. Лекарственные вещества, метаболизм которых у плода протекает медленнее, чем у взрослых.

Активность системы цитохрома Р450 достигает уровня взрослых к 25 неделе беременности, но концентрация цитохрома Р450 в надпочечниках плода выше, чем в печени. Известно, что разные изоферменты цитохрома Р450 созревают не одновременно, что является причиной разной окислительной способности в отношении различных препаратов, относящихся даже к одной группе. Другие ферментативные процессы биотрансформации у плода характеризуются низкой функциональной активностью. В 3 триместре особенно ограничен процесс конъюгации ЛС с глюкуроновой кислотой.

Уровень гидроксилазной активности у плода сравнительно невысок, что обусловлено, вероятно, как незрелостью ферментных систем гидролиза, так и присутствием в крови плода ингибитора ферментов — женских половых гормонов [1].

Главным выделительным органом для большинства лекарственных веществ является плацента.

Второй по значению выделительный орган плода — почки. К концу беременности скорость образования мочи составляет 15−20 мл/ч. Моча содержит в 2−5 раз больше мочевины, креатинина и мочевой кислоты, чем амниотическая жидкость. Экскреция лекарственных веществ почками плода связана с созреванием последних и формированием в них процессов активного канальцевого транспорта.

ЛС, попавшие в амниотическую жидкость, могут быть проглочены плодом и реабсорбированы в кишечнике. Количество проглоченных плодом веществ зависит от объема поглощаемой амниотической жидкости (в конце беременности составляет 5−70 мл/ч). Поскольку некоторые препараты могут повторно циркулировать в организме плода, время их фармакологического действия удлиняется, а риск токсического действия повышается [11].