Гидравлические теории (теории обструкции протоков поджелудочной железы)

Многочисленные исследования обнаружили, что частичная обструкция панкреатических протоков в опытах на собаках [154, 205], крысах [189] и свиньях [197] приводила к повреждениям панкреатической паренхимы, весьма похожим на те, которые наблюдаются при ХП у человека. При этом хроническое злоупотребление алкоголем потенцирует повреждения ПЖ, ускоряет их начало и способствует их необратимости [232]. В результате дальнейших исследований было выявлено, что:

продолжительность обструкции протоков прямо коррелирует с тяжестью повреждений ПЖ;

протоковая обструкция потенцирует развитие конкрементов в протоковой системе более чем у половины экспериментальных животных;

полный блок ГПП приводит к развитию атрофии панкреатической паренхимы;

восстановление панкреатического оттока предотвращает образование конкрементов в протоках и гистологическую модификацию паренхимы ПЖ.

Таким образом, большинство исследователей стало представлять реализацию совокупности этиологических факторов ХП в патогенезе заболевания аналогично тому, как это происходит в эксперименте при блоке панкреатических протоков. Следует отметить, что панкреатостаз, действительно, облегчает осаждение кристаллов кальция в протоковой системе ПЖ с последующей кальцификацией белкового секрета, развитием вторичного блока и прогрессированием обструкции. Ацинарный комплекс при этом подвергается глубоким ультраструктурным изменениям, потенцируется воспалительный процесс с последующим развитием фиброза, вовлекающего все железистые элементы дистальнее места обструкции, что, естественно, сопровождается уменьшением синтеза пищеварительных ферментов.

В присутствии литогенных факторов, например алкоголя и курения, либо на фоне наследственной предрасположенности (низкий уровень литостатина, определенные мутации), процесс прогрессирования ХП может быть ускорен и проявляться ранним началом кальцификации, внешнесекреторной и инкреторной недостаточности ПЖ [231].

Обструкция может быть на уровне ГПП — так называемая теория большого протока, либо на уровне более мелких протоков — теория малых протоков.

Главной и наиболее частой причиной стриктуры может быть стеноз фатерова сосочка, возможно, вызванный билиарным литиазом, как и предполагал в начале прошлого столетия Е. Opie [186]. Другие возможные причины обструкции — опухоли ПЖ (аденокарцинома, муцинозные опухоли, кисты, эндокринные опухоли), опухоли собственно фатерова сосочка, стеноз ГПП как следствие перенесенного некротизирующего панкреатита.

У больных НП блокада протоков ПЖ может вызывать очередную атаку панкреатита на фоне мутаций гена катионического трипсиногена, способствующих быстрому прогрессированию аутодеструкции ПЖ. У больных НП при наличии мутаций CFTR-гена заболевание может развиваться на фоне блокады протоков различного порядка слизистыми пробками.

Классическим и наиболее известным примером гидравлической теории малых протоков является теория Н. Sarles (теория интрадуктального литиаза, или теория нарушенной секреции) [209]. Согласно этой теории, алкоголь повышает содержание в панкреатическом соке белка и, таким образом, способствует увеличению вязкости панкреатического секрета. В этих условиях происходит преципитация белка во внутридольковых или вставочных протоках. Образовавшиеся камни (бляшки), содержащие различные протеины (ферменты, гликопротеины), кислые мукополисахариды, заполняют протоки. Развивается обструкция внутридольковых или вставочных протоков с последующим повреждением эпителия [128], его атрофией, развитием локального стеноза или образованием фиброзных рубцов. В ткани ПЖ, дренируемой поврежденными протоками, появляются паренхиматозные изменения, которые могут принимать форму кистозного перерождения или атрофии ацинарных долек. В конечном итоге прогрессирующий фиброз, начавшийся вокруг протока, распространяется на всю дольку, вызывает замещение ацинарной ткани и приводит к хроническому кальцифицирующему панкреатиту. Однако имеющиеся данные о том, что бляшки преимущественно состоят из десквамированного эпителия (а не протеинов), отчасти опровергают данную теорию [237].

Итак, вне зависимости от уровня блока и его исходного механизма, недостаточный отток панкреатического сока в сочетании с повышением концентрации белка и вязкости секрета приводит к преципитации белка с образованием «белковых пробок», которые частично или полностью вызывают закупорку различных отделов панкреатических протоков. Большое значение имеет увеличение рН панкреатического сока, наблюдаемое в большинстве случаев ХП, что приводит к снижению устойчивости ионов кальция в секрете ПЖ и тканевой жидкости. Таким образом, происходит более интенсивное образование карбоната и трехзамещенного фосфата кальция, вероятность выпадения которых в осадок возрастает в весьма значительной степени [17].

В условиях обструкции возникает компенсаторное расширение панкреатических протоков проксимальнее места их закупорки. В последующем при сохранении секреторной деятельности ПЖ панкреатический секрет инфильтрирует окружающую промежуточную ткань с формированием отека железы. В данной ситуации существенно нарушается метаболизм клеток органа: имеют место гипоксия и дезинтеграция клеток, увеличение количества внутриклеточного кальция, нарушение обмена адениловых нуклеотидов, активация процессов липолиза и высвобождение лизосомальных ферментов в цитоплазму, особенно в условиях внутриклеточного ацидоза. Важная роль отводится повышению проницаемости лизосомальных мембран, поскольку их лабилизация и выход лизосомальных ферментов в цитоплазму потенцируют реакции повреждения. Установлено, что лизосомальные гидролазы ацинарных клеток осуществляют интрапанкреатиче-скую активацию зимогенов, в частности трипсиногена. Трипсин, в свою очередь, может активировать другие предшественники ферментов ацинарных клеток [12, 18]. Из пораженных клеток выделяются гистамин и серотонин, резко усугубляющие патологический процесс. Под влиянием ингибирующих факторов аутолитические процессы могут купироваться, а патологический процесс завершается отечной формой панкреатита. В худшем случае под воздействием фосфолипазы, эластазы и трипсина начинается протеолитический некробиоз панкреоцитов. Из патологического очага в кровь и лимфу поступает значительное количество токсигенных полипептидов, липидов, панкреатических ферментов, биогенных аминов и других продуктов ферментативной аутоагресии, которые вызывают токсемию [16].