Антисекреторные агенты. 
Фармакотерапия гастроэнтерологических заболеваний

Средства, тормозящие желудочную секрецию, имеют давнюю историю и для лечения ЯБ начали активно применяться еще с начала текущего столетия, когда в клиническую практику широко вошли производные красавки, включая атропин. С тех пор минуло свыше 70 лет, в течение которых создавались синтетические хо-линолитические препараты с различным спектром действия (периферические, ганглиоблокирующие, центральные). Из них лишь немногие удержались в фармакологическом арсенале, поскольку эффективность большинства представителей этой группы оказалась невысокой.

На смену, начиная с 70-х годов, появились «препараты прицельно-клеточного действия», избирательно тем или иным путем подавляющие секреторную активность желудочных желез (Н2-гистамини Mi-рецепторные блокаторы, замещенные бензимидазолы и др.).

Среди Нг-гистаминрецепторных блокаторов эталонным средством остается циметидин. В СССР в настоящее время широко используется циметидин, выпускаемый в Болгарии, а под названием «Гистодил» — в Венгрии. Однако за рубежом уже несколько лет вошли в практику более мощные и лучше переносимые представители этой группы (ранитидин, фамотидин). В недавнее время более детально разработана тактика курсового применения и поддерживающей терапии этими средствами, дан сравнительный анализ их лечебной эффективности в мультицентральных, контролируемых рандомизированных исследованиях, с включением крупных центров целого ряда стран на разных континентах. И если в начале 80-х годов лишь осторожно предполагалось возможным создание блокатора желудочной секреции с пролонгированным действием (24 ч и более), то в 1985;1986 гг. такой препарат уже был синтезирован и успешно прошел клиническую апробацию в ряде стран (фамотидин).

Сравнительный анализ двух схем лечения циметидином почти 1000 больных дуоденальными язвами в 45 центрах 9 стран (1 г:

по 0,2 г, а сутки в 3 приема после еды и 0,4 г на ночь в сопоставлении с 0,4 г после завтрака и на ночь) показал полную идентичность их лечебного эффекта (82 и 77% заживлении за 6 нед). Почти аналогичные данные были получены и у больных с медио-гастральными язвами. Циметидин оказался активнее селективного блокатора Мгхолинорецепторов пирензепина и трицикли-ческого антидепрессанта — тритиозина. Вместе с тем, по данным многих исследователей, циметидин обладает лишь ограниченной противорецидивной активностью, и даже на фоне его приема в течение года рецидивы имели место в 13−19% случаев. Недавно показано, что курсовое применение циметидина уменьшает число последующих рецидивов только при дуоденальной локализации язвы; при медиогастральных же язвах вне зависимости от значения параметров желудочной секреции препарат не обладает такого рода лечебной активностью [Tatsuta M. et al., 1986]. Наилучшим критерием эффективности лечения циметидином принято считать стойкое симптоматическое улучшение на фоне эндоскопически доказанного полного заживления язвы, закономерное и значительное снижение кислотои ферментообразования. Однако эти сдвиги нестойки и не могут служить прогностическим показателем, позволяющим оценить вероятность рецидива.

Для суждения о механизме лечебной активности Н2-гистами-новых блокаторов при дуоденальной язве важно отметить их способность воздействовать на химизм интрадуоденальной среды. Сдвиг ее реакции в кислую сторону служит важной предпосылкой ульцерогенеза. В данной связи отметим, что с помощью недавно созданного миниатюрного электрода, введенного в просвет двенадцатиперстной кишки, на фоне лечения циметидином удалось убедительно проследить значительное увеличение средних значений рН и прекращение хаотичных кислых «вспышек» в луковице у больных с дуоденальной язвой. Показано также, что циметидин усиливает синтез некоторых простагландинов, т. е. обладает цитозащитными свойствами [Piper D., 1983].

Отсутствие заживляющего эффекта при назначении 1 г циметидина в сутки на протяжении 3 мес позволило выдвинуть представление о так называемых «рефракторных дуоденальных язвах» [Bardhan К., 1984; Porro D., Bardhan К., 1987]. Такая рефрак-терность свидетельствует об изменении обычного течения заболевания и худшем отдаленном прогнозе. В подобных случаях следует попытаться вызвать большее подавление секреторной активности (прибегнуть к ранитидину, омепразолу) либо повысить защитные возможности слизистой (карбеноксолон, синтетические простагландины, сукральфат), либо, наконец, прибегнуть к сочетанию антисекреторных средств с различным механизмом действия.

С несколько иных позиций рассматриваются длительно не заживающие язвы желудка [Логинов А. С. и др., 1984]. Эту категорию больных слишком часто поспешно передают хирургам из-за боязни малигнизации, не прибегая к назначению мощных проти-воязвенных средств в течение достаточно длительного периода времени. Тактика их ведения требует дальнейшего уточнения и более строгого отбора для операции, с меньшей долей врачебного субъективизма и связанного с ним излишнего оперативного риска.

Недавно удалось проследить судьбу около 500 больных с ме-диогастральными язвами, получавших консервативное лечение в течение 6 лет. Частота малигнизации составила всего 1,78%, не зависела от возраста больных, размеров язв и длительности заболевания. Малигнизированные язвы чаще располагались в антральном и пилорическом отделах желудка, что авторы связывали с дуоденогастральным рефлюксом и возможным канцерогенным действием компонентов дуоденального содержимого на слизистую оболочку желудка.

Циметидин, который применяется более чем у 30 млн больных в разных странах, является активным средством курсового лечения больных ЯБ любой локализации, но далеко не всегда он предупреждает рецидивы, даже на фоне длительного применения поддерживающих доз.

Ранитидин является более мощным антисекреторным агентом из той же группы, используется в меньших дозах (150 мг 2 раза в день или 300 мг на ночь), по сравнению с циметидином отличается значительно лучшей переносимостью. Общая эффективность курсового лечения циметидином и ранитидином оказалась почти идентичной. Ранитидин оказывает четкий лечебный эффект при любой локализации язвы. В 1984 г. были подведены первые итоги по его профилактическому, противорецидивному лечению. При двухлетнем ежедневном приеме препарата в дозе 150 мг на ночь больными с дуоденальной язвой число рецидивов составило 18%, в то время как в группе плацебо оно достигало 87%. Ранитидин оказывает более сильное, по сравнению с циметидином, тормозящее действие на ночную желудочную секрецию, которой придается наиболее важная роль в язвообразовании. Возможно, ранитидин стимулирует активность слизеобразующих клеток.

Появляются сообщения о наиболее активном кислотоподавляю-щем действии ранитидина при его назначении во время обеда и в 6 ч вечера. Эффект сохраняется до утра следующего дня, причем существенно меньше возникает проявлений побочного действия, что позволяет назначать препарат в течение нескольких лет.

Фамотидин (МК-208) является одним из последних, новых Н2-гистаминрецепторных блокаторов, обладающих мощным и длительным подавляющим влиянием на все виды желудочной секреции, включая ночную. Препарат назначается по 20 мг 2 раза в день или по 40 мг только перед сном. На фоне приема препарата секреторная активность желудка резко снижается на 12−24 ч. Предварительные выводы о высокой лечебной эффективности фамотидина, о длительном активном антисекреторном действии малых доз, наряду с почти полным отсутствием серьезных проявлений побочного действия, позволяют считать его весьма перспективным препаратом для лечения ЯБ.

В литературе обсуждается вопрос о возможности последовательного усиления желудочной секреции с учащением рецидивов ЯБ после отмены блокаторов Н2-рецепторов [Ивашкин В. Т., Ми-насян Г. А., 1987]. Не отрицая полностью такой возможности, заметим, что ей до известной степени противоречит противоре-цидивное действие поддерживающих доз этих веществ. Для предотвращения описанного нежелательног0 эффекта, видимо, целесообразно, особенно при длительном назначении таких препаратов, лишь постепенно, медленно отходить от их приема.

Высокая лечебная эффективность Н2-гистаминрецепторных блокаторов достоверно подтверждается данными S. Gustavsson и соавт. (1988), устанавливающими резкое снижение числа операций по поводу ЯБ за последние 30 лет (с 49 на 100 тыс. в 1958 г. до 6 на 100 тыс. в 1988 г.).

Омепразол (Н/168/68) является представителем нового класса соединений — бензимидазолов, которые тормозят активность Н"^, К4″ - АТФазы — фермента, рассматривающегося как «протонный насос» в секреторных канальцах поверхности обкладочных клеток. В печати появились первые результаты оценки клинического курсового применения омепразола у больных с дуоденальными язвами, 4-недельный прием 40−60 мг препарата за 15 мин до завтрака приводил к заживлению язв у 93% больных. Однако в течение первых 6 мес после отмены омепразола у /з больных возникали рецидивы, доказанные эндоскопически. Недавние публикации подтверждают высокую лечебную эффективность омепразола. Установлено, что при курсовом его назначении больным с язвой двенадцатиперстной кишки удается добиться даже 100% (!) заживления, однако при прекращении приема препарата секреторный потенциал и уровень гастрина в крови вновь повышаются, что может способствовать рецидиву заболевания [Каг-vonen A. et al., 1986].

A. Archambault и соавт. (1988) сопоставляли клиническую эффективность 1200 мг циметидина (по 600 мг 2 раза в день) с однократным приемом с утра 20 мг омепразола почти у 200 больных дуоденальными язвами. Установлено, что последний превосходит циметидин и быстротой устранения болей, и скоростью заживления язвы. При всем том указывается на желательность повышения разовой дозы омепразола до 40 и даже 60 мг. Тем самым можно достигнуть более выраженного подавления ночной секреции желудка, интенсивности которой сейчас придается преобладающее значение в ульнерогенезе.

Заслуживает внимания публикация G. Brunner и соавт. (1988), в которой у 94,7% больных дуоденальными язвами, «рефрактер-ных» к 4-недельному курсу 600 мг ранитидина в сутки, назначение 40 мг омепразола в день приводило к их рубцеванию, а сохранение этой дозы в качестве профилактической в течение 5 лет полностью (!) предотвращало рецидивы заболевания.

По мнению многих видных гастроэнтерологов, омепразол и другие бензимидазолы могут оказаться весьма активными средствами курсового, а возможно и превентивного, лечения ЯБ, успешно конкурирующими с блокаторами гистамина.

A. Bettarello (1985) в программной статье «Противоязвенная терапия в прошлом и будущем» считает, что в ближайшие годы среди средств консервативного лечения ЯБ наибольшего внимания заслуживают бензимидазолы и простагландины. По его мнению, их более широкое использование для лечения такого рода больных представляется чрезвычайно перспективным.

Применение ингибиторов карбоангидразы для подавления желудочной секреции имеет в настоящее время ограниченное распространение из-за большого числа проявлений побочного действия (парестезии в конечностях, слабость, головные боли), обусловленных электролитными расстройствами, а также трудностями, связанными с систематическим контролем за изменяющимися показателями кислотно-основного состояния при длительном амбулаторном лечении этими средствами такого рода больных. Однако привлекают внимание материалы J. Contrasin и соавт. (1984), в которых около 400 больных ЯБ в течение 3 лет получали 20-дневные повторные курсы ингибиторов карбоангидразы в дозе 20−30 мг/кг массы тела. При этом 62% больных дуоденальной язвой и 90% (!) лиц с медиогастральными язвами не имели рецидивов заболевания.

В последние годы более широкую клиническую апробацию получил пиренцепин {гастроцепин), который оказывает преимущественно блокирующее действие на парасимпатические внутри-органные интрамуральные ганглии желудка, а также непосредственно на М-холинергические рецепторы обкладочных клеток. Обычно препарат назначают внутрь по 100−150 мг в сутки за 30 мин до еды или внутримышечно по 10 мг сухого вещества 2 раза в день. Курс лечения составляет 30−40 дней. По мнению некоторых авторов, пиренцепин может явиться средством выбора при умеренно повышенной и низкой желудочной секреции, в том числе у пожилых больных с глаукомой и аденомой простаты. В недавно проведенных мультицентральных исследованиях установлена высокая лечебная эффективность пиренцепина, мало чем отличающаяся от циметидина и ранитидина. Подчеркивается удобство двухкратного приема препарата, неспособность его растворяться в липидах, что объясняет отсутствие выраженных воздействий на ЦНС, свойственных другим холинолитикам, в частности атропину. В противоположность последнему пиренцепин не изменяет тонуса нижнего пищеводного сфинктера, что необходимо принимать во внимание при частом сочетании ЯБ с грыжей пищеводного отверстия диафрагмы или рефлюкс-эзофагитом [Геллер Л. И. и др., 1986]. Лечебный эффект пиренцепина оказался выше при дуоденальных язвах, он хорошо комбинируется с антацидными средствами и циметидином в уменьшенных дозах. Так, некоторые исследователи в течение 2 лет успешно лечили группу «рефракторных дуоденальных язв» сочетанием пиренцепина (75 мг в день) и циметидина (400 мг в день).

Недавно был апробирован новый Mi-рецепторный блокатор — телензепин, который оказался в 25 раз более активным антисекреторным агентом, чем пиренцепин. Однако при назначении 3−5 мг телензепина здоровым лицам он в равной мере резко угнетал секрецию как желудочных, так и слюнных желез, что может ограничить его клиническое использование в будущем у больных ЯБ.