Биологическая роль системы HLA

Система HLA обеспечивает регуляцию иммунного ответа, осуществляя важнейшие функции:

• * презентацию антигена Т-лимфоцитам;
• * селекцию и обучение Ти В-лимфоцитов в отношении «своего» и «не своего»;
• * взаимодействие клеток иммунной системы организма;
• * распознавание «своего» и «не своего», в том числе измененных «своих» клеток;
• * участие в реакциях «хозяин против трансплантата» и «трансплантат против хозяина»;
• * запуск, реализацию и генетический контроль иммунного ответа;
• * формирование иммунной толерантности, в том числе в период беременности, к полуаллогенному плоду;
• * обеспечение выживания человека как вида в условиях экзогенной и эндогенной агрессии.

Всё многообразие указанных функций обеспечивается строением главного комплекса гистосовместимости, в первую очередь генетическим и популяционным разнообразием или полиморфизмом данной генетической системы и ее продуктов — антигенов HLA.

Биологическая роль антигенов HLA, помимо их значения для тканевой совместимости, изучена далеко не полностью. Гены системы HLA локализуются на 6-й хромосоме в тесной близости с целым рядом генных локусов, которые, как известно, играют важную роль в иммунной системе. Среди них следует отметить локусы, детерминирующие синтез различных компонентов комплемента, и, по-видимому, локусы, детерминирующие иммунную реактивность. Поскольку антигены HLA являются генетически обусловленными признаками, которые поддаются точной идентификации, их можно использовать для получения информации как об ассоциации с болезнями (связь определенных болезней с определенными антигенами HLA), так и о сцепленности с болезнями (передача патологического признака в сочетании с определенными антигенами HLA от поколения к поколению в одной семье). Последнее возможно из-за близкого соседства на 6-й хромосоме генов, детерминирующих патологический признак, и генов системы HLA. антиген молекула полиморфизм аллельный У человека наиболее ярким примером ассоциации заболеваний с антигенами системы HLA является сочетание антигена HLA-B27 с анкилозирующим спондилитом; 95% больных анкилозирующим спондилитом имеют антиген HLA-B27, тогда как в контрольной группе белого населения Северной Америки его частота составляет лишь 6%. Относительный риск развития анкйлозирующего спондилита у носителей антигена HLA-B27 в 90 раз выше, чем при отсутствии этого антигена. По оценкам, от 8 до 20% носителей антигена HLA-B27 действительно страдают анкилозирующим спондилитом или родственными заболеваниями. С антигеном HLA-B27 ассоциированы синдром Рейтера, спондилит, сопутствующий колиту и псориазу, острый иридоциклит, олигоартрит у подростков и взрослых, а также «реактивный» артрит при инфекциях, вызванных сальмонеллами, шигеллами и иерсиниями. До сих пор неясно, связана ли склонность к этим заболеваниям непосредственно с самим антигеном HLA-B27 или она обусловлена сцепленным генетическим признаком, возможно, иммунной природы. Ассоциация перечисленных «спондилоартропатических» заболеваний с антигеном HLA-B27 наблюдается в разных этнических группах населения. Каких-либо ассоциаций перечисленных заболеваний с антигенами HLA-D не обнаружено.

Антиген HLA-B27 связан лишь с одной подгруппой артрита у детей — с поздним артритом, при котором поражается небольшое ЧИСЛО суставов (тип II); следует отметить, что у этой группы детей вполне может иметь место начальная стадия анкйлозирующего спондилита или какой-либо другой спондилоартропатии. Антигены DRW6, DRW8 и DRW5 могут сочетаться с ювенильпым ревматоидным артритом, характеризующимся поражением небольшого числа суставов (тип I), и хроническим иридоциклитом, а DRW4 — с положительным по ревматоидному фактору поли-арт-ритом.

Среди населения Северной Америки и Европы с антигенами HLA-B8 и HLA-DW3/DR3 ассоциируется другая группа заболеваний. К ней относятся хронический активный гепатит, целиакия, герпетиформный дерматит, сочетающийся с нарушениями всасывания, инсулинзависимый сахарный диабет, тиреоидит, болезнь Грейвса, болезнь Аддисона, тяжелая миастения, синдром Шегрена, дерматомиозит у детей и, возможно, системная красная волчанка. Общей чертой всех этих болезней является хронический воспалительный процесс, часто сопровождающийся образованием антител, реагирующих с тканями человека («аутоантитела»), и воспалительное поражение эндокринных органов. Для носителей антигенов В8 — DW3/DR3 риск возникновения любого из этих заболеваний относительно невысок, причем антигены локуса D в большей степени связаны с этими болезнями, чем антигены локуса В. Исследование гистосовместимости позволило выявить гетерогенные подгруппы некоторых из этих заболеваний: например, сахарного диабета (только инсулинзависимая форма сахарного диабета связана с В8 — DW3/DR3) и герпетиформного дерматита (только герпетиформный дерматит, которому способствует нарушение всасывания, связан с В8 — DW3/DR3). В разных популяциях эти заболевания могут быть ассоциированы с разными антигенами HLA.

Другие болезни человека, в частности рассеянный склероз и псориаз, имеют иную связь с антигенами локусов HLA-B и HLA-D. Небольшое число болезней, например гемохроматоз, связано в основном с антигенами локуса А. Ревматоидный артрит взрослых ассоциирован только с антигенами HLA-D (DW4/DR4) и не связан с антигенами локусов А, В и С.

Среди болезней человека, которые сцеплены с системой HLA, т. е. наследуются вместе с антигенами системы гистосовместимости из поколения в поколение, следует отметить врожденную недостаточность компонентов комплемента С1 и С4, врожденную гиперплазию надпочечников и, возможно, предрасположенность к сенной лихорадке с гиперчувствительностью к пыльце амброзии.

Фенотип HLA в настоящее время не является диагностическим критерием какого-либо заболевания, и его определение имеет небольшое практическое значение для клинической медицины. Исключение составляет титрование HLA для подбора доноров и реципиентов при трансплантации. Потенциально типирование HLA можно использовать для пренатальной диагностики сцепленных с HLA болезней, таких как недостаточность С4. Изучение гистосовместимости чрезвычайно важно для классификации болезней и поисков возможных генетических факторов, предрасполагающих человека к различным болезням. Причины ассоциаций антигенов гистосовместимости с некоторыми болезнями человека еще предстоит объяснить.