Пренатальное развитие молочной железы

Исследования развития молочной железы женщины начали проводиться со второй половины XIX в. (Raynaud, 1961; Хижнякова, 1965; Howard, Gusterson, 2000). Однако степень изученности этой проблемы к настоящему времени уступает таковой у лабораторных животных, и в частности у крыс и мышей. Основная причина состояла и состоит в ограничениях, связанных с использованием методов для исследования молочной железы женщины. Так, имеются определенные этические и технические трудности в получении гистологического материала в разные периоды развития молочной железы женщины. Оказалось невозможным использовать в полной мере ряд методов, которые успешно применяются для исследования развития молочных желез лабораторных животных. К ним относятся в первую очередь методы иммуногистохимии, молекулярной генетики, культуры ткани. Кроме того, большие трудности в изучении молочной железы женщины возникают из-за того, что размер, форма и скорость развития молочной железы человека варьирует в значительной степени между индивидуумами на макрои на микроскопическом уровнях. Это обусловлено, как полагают, генетическими причинами, вариациями в питании и условиях окружающей среды (Howard, Gusterson, 2000). Вместе с тем у лабораторных животных генетические методы позволяют выводить и поддерживать линии животных с определенными признаками, обеспечивая при этом соответствующую диету и стабильные условия окружающей среды. Здесь следует отметить, что один из важнейших выводов, который был сделан на основании научных достижений последних десятилетий заключается в том, что эволюционный процесс, единожды наткнувшись на эффективный вариант структурной и функциональной организации какой-либо системы, использует его с различной степенью модификации (иногда незначительной) как у животных, так и у человека. Имеющиеся к настоящему времени экспериментальные данные свидетельствуют, что это положение справедливо также для структуры и функции молочной железы (Грачев, Галанцев, 1973). Забегая вперед, можно отметить, что сравнение данных, полученных на молочных железах крыс и мышей и молочных железах женщин, обнаруживает сходство в их развитии, а также морфофункциональных характеристиках (Cardiff, Wellings, 1999). Поэтому молочные железы мышей и крыс часто используются в качестве модели для объяснения функционирования молочных желез женщин в норме и при патологических состояниях. Однако наряду со сходством, как мы увидим далее, имеются и заметные различия (Johnson, 2010), что предполагает использование молочной железы мышей и крыс в качестве модели при изучении молочной железы женщины с определенными коррективами.

В соответствии с морфологическими исследованиями различных авторов в формировании молочной железы человека в пренатальный период выделяют несколько последовательных стадий, соответствующих развитию эмбриона (зародыш человека до девятой недели развития) и плода человека. Однако время появления какой-либо структуры молочной железы варьирует в зависимости от критерия, который выбрали авторы для определения возраста эмбриона или плода. Например, время от начала зачатия, от последнего менструального цикла роженицы или длины эмбриона и плода (Howard, Gusterson, 2000; Russo, Russo, 2004). Определить с достаточной точностью время по первым двум критериям довольно трудно. Более удачным оказалось использование соотношения между длиной эмбриона и развитием структур молочной железы (Russo, Russo, 2004), предложенное Е. Хагесом (Hughes, 1950).

В то время как у беременной женщины развитие структуры и функции молочной железы приближается к заключительному этапу, у плода ребенка, находящегося в утробе матери, молочная железа только начинает свое развитие. К настоящему времени является установленным фактом, что заключительное развитие молочной железы во время беременности в значительной степени зависит от репродуктивных гормонов: эстрогена, прогестерона, пролактина плацентарного лактогена, окситоцина, а также от так называемых метаболических гормонов: гормона роста, глюкокортикоидов, тироидного гормона, инсулина (Neville et al., 2002). Об этом речь пойдет подробнее в последующих разделах книги. Вместе с тем начало развития молочной железы, а также ранний морфогенез у эмбриона осуществляется за счет взаимодействия клеток эктодермы (эмбриональный эпидермис) и мезенхимы (эмбриональные стромальные клетки) с помощью известных аутокрин/паракрин факторов роста, таких как эпидермальный фактор роста (ЭФР) и трансформирующий фактор роста а (ТФР-а), а также других пока еще неизвестных факторов. Причем начальное влияние оказывает мезенхима. Этот вывод был сделан на основании результатов экспериментов по влиянию различной комбинации участков мезенхимы и эктодермальной ткани на развитие молочной железы у лабораторных животных (кроликов и мышей). Так, у кроликов перед появлением первых заметных признаков дифференциации молочной железы комбинация мезенхимы, взятой из области, в которой должен возникнуть зародыш молочной железы, с эпидермисом участков головы или шеи сопровождалась развитием структур молочной железы. В то же время аналогичное сочетание участков эктодермы, предполагаемого места возникновения зародыша и мезенхимы других участков эмбриона не приводило к развитию структур молочной железы. Вместе с тем после появления первых признаков зародыша молочной железы эктодерма от этого участка может формировать зачатки молочной железы при сочетании с мезенхимой других участков тела эмбриона. (Robinson et al., 1999; Hovey et al., 2002; Cunha et al., 2004). Подобных исследований на молочных железах человеческих эмбрионов не проводилось. Имеются лишь косвенные данные, указывающие, что и у эмбриона человека раннее развитие определяется ростовыми факторами. В частности, данные иммуногистохимических опытов указывают на присутствие в тканях зародыша молочной железы человека ростовых факторов ЭФР, ТФР-а, а также ТФР-(3, тенацина-С, BCL (Osin et al., 1998; Howard, Gusterson, 2000).

Анализ прошлых и современных морфологических работ (Hughes, 1950; Raynaud, 1961; Грачев, Галанцев, 1973; Howard, Gusterson, 2000), посвященных исследованию пренатального развития молочной железы эмбриона и плода человека, выявил трудности с подбором снимков с микрофотографий, на которых в достаточной степени четко могли бы одновременно присутствовать все основные клеточные элементы на различных стадиях развития молочной железы. Поэтому для лучшей наглядности при изложении материала в качестве иллюстраций в большинстве случаев будут представлены обобщенные схематические рисунки. Первой анатомической структурой развивающейся молочной железы являются так называемые млечные полоски, которые можно видеть у эмбриона человека длиной 4 мм на четвертой неделе жизни эмбриона (Hughes, 1950) (рис. 1.2).

Млечные полоски представляют собой утолщения эктодермы, состоящие из двух — четырех слоев клеток и располагающиеся по обе стороны тела от зачатка передней конечности в каудальном направлении до паховых складок. Здесь надо отметить, что млечные полоски, по-видимому, важны не только для развития молочной железы, но и других структур организма, поскольку млечные полоски обнаруживаются у эмбрионов рептилий и птиц (Howard, Gusterson, 2000). У 7-миллиметрового эмбриона в середине млечной полоски в продольном направлении появляются эктодермальные клетки, которые по размеру несколько выше соседних клеток и основанием им служат уплотненные клетки мезенхимы. В результате в середине млечной полоски в продольном направлении формируется узкий гребень, получивший название млечной линии (см. рис. 1.2). При увеличении размера эмбриона до 9 мм млечная линия разрастается вдоль всей длины молочной полоски. Затем млечная линия с каудальной стороны начинает регрессировать так, что при размере эмбриона 10—12 мм она наблюдается только в грудной области эмбриона. Мезенхима под эктодермальными клетками дифференцируется в четыре слоя. На поперечном срезе редуцированная млечная линия имеет форму двояковыпуклой линзы или диска (см. рис. 1.2). У эмбриона 13—15 мм уменьшенная в длине млечная линия утолщается в краниальной части там, где эктодермальные клетки начинают инвагинировать в мезенхиму. В результате образуется эпителиальный грудной (млечный) узелок, который постепенно увеличивается в объеме и у эмбриона в возрасте 2 месяцев, имеющего длину 20—30 мм, принимает глобулярную или сферическую форму. Образующие его эпителиальные клетки располагаются преимущественно в радиальном направлении. Параллельно с клеточными преобразованиями млечный узелок смещается в вентральном направлении. Следует отметить, что иногда млечная линия начинает сегментироваться, так же как это происходит, например, у мышей или крыс. В результате по длине млечной линии, помимо грудной пары млечных узелков, образуются несколько пар дополнительных млечных узелков, которые развиваются дальше. Степень развития добавочных млечных узелков может быть различна. Согласно классификации данной Кайава (Kajava, 1915), добавочные млечные узелки могут достигать.

Рис. 1.2. Развитие молочной почки у эмбриона человека (по J. С. Porter, 1974).

следующего развития: 1) нормальной молочной железы (полимастия); 2) дополнительные молочные железы не имеют ареолярной области, но сосок и железистая ткань развиты; 3) молочные железы без соска, но ареола и железистая ткань присутствуют; 4) отмечаются только участки железистой ткани (эктопическая железистая ткань); 5) присутствуют сосок и ареола, но железистая ткань замещена на жировую ткань (псевдожелезы); 6) присутствуют только соски (полителия); 7) наличие только ареолы (полителия ареолы). На рис. 1.3 в качестве примера представлено явление полителии в эмбриональном периоде (рис. 1.3, а) и как это проявляется у женщины в зрелом возрасте (рис. 1.3, б). Следует отметить, что перечисленные выше аномалии наиболее четко обнаруживаются в период лактации. Имеющиеся к настоящему времени данные указывают, что аномалии в развитии молочной железы человека возникают в результате нарушений на генетическом уровне (мутации гена ТВХ-3), что влечет в свою очередь нарушения в эктодермально-мезенхиальных взаимодействиях. Причем указанные выше аномалии могут встречаться как чисто фенотипические, захватывающие только молочную железу, так и в виде плейотопического синдрома, при котором происходит нарушение в развитии молочной железы, конечностей, зубов, гениталий (Bamshad et al., 1997).

Рис. 1.3. Явление полителии в эмбриональном периоде (а) и его проявление у женщины в зрелом возрасте (б) Развитие млечного узелка с третьего до пятого месяца происходит сравнительно медленно (Raynaud, 1961). Однако на пятом месяце жизни при длине плода 120—150 мм начинаются заметные изменения в структуре млечного узелка, приводящие к образованию млечной почки, из которой непосредственно осуществляется развитие протоково-альвеолярной системы будущей молочной железы (рис. 1.4).

Рис. 1.4. Развитие молочной железы у плода человека¹:

а — млечная почка; б, в — появление вторичных почек; г — формирование клеточных тяжей с полостями; д — формирование соска 1 — базальная мембрана, 2 — слой фиброцитов и коллагеновых волокон, 3 — кровеносные и лимфатические капилляры, 4 —жировая ткань,.

5 — подареолярные мышцы, 6 — сосок молочной железы, 7 — эпидермис, 8 — шейка млечной почки Почка покрыта базальной мембраной (оболочкой), к которой примыкают плотные слои первичной мезенхимы. К наружному эпидермису почка прикрепляется с помощью короткой шейки, образованной эпителиальными клетками, и слегка выступает над грудной поверхностью плода (см. рис. 1.4, а). Электронно-микроскопические исследования показали, что клетки составляющие почку, в центре имеют полигональную форму и связаны друг с другом тонкими микровиллами и десмосомами. Их цитоплазма богата гликогеном и имеет.

¹ На всех рисунках внизу указана длина плода.

большие ядра. Клетки на периферии млечной почки не отличаются по строению от центральных клеток, но меньше размером. По ходу развития мезенхимальные клетки, окружающие почку, начинают дифференцироваться в фибробласты. Коллагеновые волокна располагаются в мезенхиме, окружающей млечную почку (Tobon, Salazar, 1974; Kellokumpu-Lehtinen et al., 1987). Млечную почку окаймляют тонкие кровеносные и лимфатические сосуды (Кухтинова, 1963; Osin et al., 1998; Howard, Gusterson, 2000). Рядом с млечной почкой отмечаются нервные волокна (Kellokumpu-Lehtinen et al., 1987). Вблизи почки отсутствуют зачатки фолликулов волос (Howard, Gusterson, 2000). В этот период в базальных клетках млечной почки, а также в мезенхиальных клетках, окружающих почку, наблюдается высокий уровень экспрессии антиапоптозного фактора BCL-2 (Nathan et al., 1994; Howard, Gusterson, 2000; Naccarato et al., 2000). Предполагается, что BCL-2 предохраняет клетки от апоптоза и способствует в дальнейшем мезенхимальным клеткам их дифференциации в фибробласты. Здесь следует отметить, что на стадии дифференциации млечной почки выявляется другое важное отличие в пренатальном развитии молочной железы у человека и грызунов. Так, у плода человека развитие млечной почки до молочной железы к моменту рождения происходит независимо от пола ребенка. Хотя ко времени формирования млечной почки у плодов мужского пола начинаются синтез и секреция в яичках андрогенов (Kellokumpu-Lehtinen et al., 1979, 1980). В то время как, например, у зародышей самцов мышей наблюдается деструкция млечных почек и к моменту рождения самцы не имеют молочных желез. Исследования с помощью методики рекомбинации тканей у мышей, впервые проведенные К. Краточвилом с сотрудниками (Kratochwil, 1971; Kratochwil, Schwartz, 1976; Durnberger, Kratochwil, 1980; Robinson et. al., 1999), показали, что деструкция млечной почки у самцов мышей обусловлена мезенхимально-эпителиальными взаимодействиями, которые запускаются андрогенами. Оказалось, что первоначально эпителий млечной почки индуцирует андрогеновые рецепторы на клетках мезенхимы, находящихся между млечными почками, так, что млечные почки становятся окруженными мезенхимальными клетками с андрогеновыми рецепторами. Эти клетки в ответ на действие андрогенов (тестостерона) на 14-й день развития эмбриона конденсируются вокруг шейки млечной почки и через паракриновые факторы к 16-му дню развития вызывают регрессию эпителиальных клеток почки.

По мере развития млечной почки у плода человека в центре выступающей части почки образуется небольшое углубление (см. рис. 1.4, б), которое с ростом плода увеличивается и входит внутрь почки (см. рис. 1.4, в). В это же время (длина плода 150—180 мм) на боковой поверхности первичной почки начинают появляться и расти в длину вторичные почки, принимающие форму клеточных тяжей и являющиеся предшественниками протоков (Howard, Gusterson, 2000). У плода длиной около 200 мм (конец второго триместра беременности) эти клеточные тяжи начинают на концах ветвиться и в некоторых из них формируются полости в результате разрушения (апоптоза) внутреннего слоя клеток (см. рис. 1.4, г). Клеточные тяжи окружены плотными слоями мезенхимы, состоящей главным образом из фибробластов и коллагеновых волокон. Следует отметить, что клеточные тяжи прорастают в слой дермиса, но они не достигают жировой ткани (Tobon, Salasar, 1974). В отличие от плода человека у грызунов мезенхима, окружающая разветвления протока, состоит из жировых клеток с небольшими включениями фиброзной ткани (Parmar, Cunha, 2004). Оказалось, что окружение из фибробластов имеет существенное значение для развития протоковой системы молочной железы человека. Исследования эпителиально-стромальных взаимодействий с помощью методики культуры тканей показали, что размещение эпителиальных клеток молочной железы женщины на подложке из коллагенового геля, содержащего фибробласты, приводило к формированию и росту протоков. Причем развитие протоков происходило независимо от того, взяты были фибробласты от молочной железы женщины или мыши. В то же время формирование протоков из эпителиальных клеток молочной железы женщины, размещенных на подложке из жировой ткани, молочной железы мыши не происходило. Детальный анализ этих чрезвычайно интересных работ дан в обзоре Э. Пармар и Д. Куна (Parmar, Cunha, 2004).

Недостаточно известно о механизмах морфогенеза протоковой системы молочной железы плода человека. Имеющиеся данные (Howard, Gusterson, 2000) свидетельствуют о том, что морфогенез протоков обусловлен эпителиально-мезенхиальными взаимодействиями. В этот период, помимо экспрессии антиапоптозного фактора BCL-2, обнаруживается интенсивная экспрессия в клетках тяжей рецепторов к эпидермальному фактору роста и трансформирующему фактору роста TGF-a. К настоящему времени в силу методических преимуществ наиболее подробно изучен морфогенез протоковой системы у эмбрионов мышей. В частности, с помощью иммунохимических методов (Hens et al., 2007) было обнаружено, что из эпителиальных клеток млечной почки у 14,5-дневного эмбриона мыши секретируется РТНгР (паратиреоидный гормон — родственный белок), который увеличивает экспрессию клеточных рецепторов к BMP (костному морфогенетическому белку) в клетках мезенхимы, окружающих млечную почку. Это, соответственно, повышает чувствительность клеток мезенхимы к BMP. Воздействие одного из видов BMP — ВМР4 на мезенхиму, в свою очередь, через паракриновый фактор вызывает в отличие от млечной почки плода человека рост только одного наружного клеточного тяжа из млечной почки мыши, который в дальнейшем начинает ветвиться. ВМР4 вызывает также увеличение экспрессии МБХ2-фактора, который участвует в мезенхиально-эпителиальном взаимодействии при развитии молочной железы, обеспечивая ингибирование роста волосяных фолликулов в участке кожной поверхности, из которой формируется сосок и ареола. Интересно отметить, что алгоритм эпителиально-мезенхимальных взаимодействий при морфогенезе протоковой системы сходен с таковым при ингибировании развития млечных почек у самцов. То есть вначале эпителиальные клетки индуцируют в клетках мезенхимы рецепторы к соответствующему белку, а затем белок при взаимодействии с рецептором вызывает через паракриновый фактор изменение в развитии млечной почки. Не исключена возможность, что такой же механизм взаимодействия характерен и при развитии протоковой системы млечной почки и у плода человека.

Ультраструктурные исследования (Tobon, Salasar, 1974; Howard, Gusterson, 2000) показали, что при длине плода около 200 мм (второй триместр беременности) клетки, образующие протоковую систему, начинают дифференцироваться на эпителиальные и миоэпителиальные. В свою очередь, среди эпителиальных клеток по уровню развития были выделены два вида клеток (Tobon, Salasar, 1974). Клетки, показывающие наибольший уровень развития, прилегают к полости протоков (люминальные эпителиальные клетки). Участки клеток, выходящие в полость протоков, имеют коническую форму и снабжены короткими и тонкими микровиллами. Между соседними клетками формируются плотные контакты. В клетках присутствует развитый шероховатый эндоплазматический ретикулум с цистернами, содержащими гранулярный материал. Отмечаются крупные митохондрии с хорошо сформированными кристами. Однако аппарат Гольджи еще не достаточно хорошо развит. В некоторых люминальных клетках в апикальной области в конце второго триместра беременности обнаруживаются пузырьки, наполненные гранулярным электронно-плотным материалом, и отмечается выход содержимого пузырьков в полость протоков, что указывает на начало секреторной деятельности молочной железы плода. Вторая группа эпителиальных клеток с одной стороны прилегает к базальной мембране, а другой — к базальной или иногда к латеральной поверхности люминальных эпителиальных клеток. Очень редко апикальные поверхности второй группы клеток выходят в полость протоков. Данный вид клеток имеет светлую цитоплазму, в которой в центре располагается ядро округлой формы, недостаточно развитый шероховатый эндоплазматический ретикулум и аппарат Гольджи. В клетках встречаются редкие митохондрии. Миоэпителиальные клетки прилегают одной поверхностью к базальной мембране, другой — контактируют с эпителиальными клетками, а также между собой с помощью тонких цитоплазматических выростов и десмосом. Внутри миоэпителиальных клеток обнаруживаются многочисленные пучки миофиламентов. Ядра миоэпителиальных клеток имеют характерную складчатую форму.

В заключительном триместре беременности в развитии структуры и функции молочных желез плода наблюдаются значительные изменения, достигающие пика к моменту рождения ребенка (Raynaud, 1961; Tobon, Salasar, 1974; Howard, Gusterson, 2000). При длине плода 300— 350 мм (восьмой месяц беременности) протоки молочной железы увеличиваются в размерах, многократно на концах ветвятся с образованием полостей. Протоки окружены плотным слоем фиброцитов и коллагеновых волокон и отделены друг от друга прослойками жировой ткани. Кровеносная и лимфатическая сеть сосудов становится плотнее, при этом сосуды проникают между протоками, оплетая их густой сетью по ходу протоков (Кухтинова, 1963; Naccarato et al., 2000). Как мы увидим в дальнейшем, функционирование молочной железы в значительной мере регулируется нервной системой. Однако в имеющихся к настоящему времени экспериментальных работах данные о развитии иннервации внешних и внутренних структур молочной железы плода человека, как впрочем, зародышей молочных желез других млекопитающих, отсутствуют.

Ультраструктурные исследования, проведенные на молочных железах плодов заключительного триместра (Tobon, Salasar, 1974; Howard, Gusterson, 2000), показали наличие хорошо сформированных полостей в разветвленных протоках, причем некоторые участки протоков по строению напоминали альвеолы и были выстланы эпителиальными клетками с многочисленными микровиллами, выходящими в полость. Между клетками отмечаются уже хорошо сформированные плотные контакты. Цитоплазма эпителиальных клеток содержит большое количество крупных митохондрий с четко очерченными кристами и светлым матриксом. Цистерны шероховатого эндоплазматического ретикулума заполнены гранулярным электронно-плотным материалом. В цитоплазме присутствуют частицы гликогена. В этот период интенсифицируется секреторная деятельность эпителиальных клеток. В частности, отмечается секреция двух типов продуктов (Tobon, Salasar, 1974). Один из них, состоящий из темных гранул, заключенный в пузырьки, находящиеся в аппарате Гольджи. Другой продукт представлен более светлыми гранулами, сгруппированными в пузырьки овоидной формы, располагающимися в основном в апикальных областях клеток. Очень часто на препаратах видно, как содержимое этих пузырьков переходит в полость протока. Кроме того, в цитоплазме клеток наблюдается большое количество жировых капель, также выходящих в полость протока. Помимо эпителиальных клеток с интенсивной секреторной активностью, наблюдались клетки с менее выраженными признаками секреции. Эти клетки были классифицированы как клетки, находящиеся в средней стадии дифференциации (Tobon, Salasar, 1974). Данный вид клеток имеет светлую цитоплазму, в которой в центре располагаются ядро округлой формы, недостаточно развитый шероховатый эндоплазматический ретикулум и аппарат Гольджи. Их поверхности редко выходили в полость протоков и в большинстве случаев эти клетки локализовались в базальной области стенки протоков. Миоэпителиальные клетки располагались на периферии протоков и их главная ось проходила параллельно базальной оболочке. Они имели многолопастное ядро. Цитоплазма содержала редкие митохондрии и шероховатый эндоплазматический ретикулум. Многочисленные внутриклеточные миофиламенты, собранные в пучки, располагались вдоль главной оси клеток.

Наряду с развитием альвеолярно-протоковой системы молочной железы плода, которая является внутренней частью молочной железы, в заключительном триместре происходит формирование такой очень важной внешней структуры — соска молочной железы. Первые признаки появления соска (возвышение над кожной поверхностью) отмечаются у плода длиной 150 мм (Brouha, 1905) (см. рис. 1.4, б). На этой стадии, как уже отмечалось, в центре млечной почки образуется небольшое углубление, а окружающая его эпидермальная область оказывается слегка приподнятой. При длине плода около 180 мм сосковый выступ увеличивается и виден уже невооруженным взглядом. На седьмом-восьмом месяце беременности при длине плода 200 мм углубление в центре млечной почки увеличивается. Клетки, расположенные ближе к поверхности, десквамируются, а клетки более глубоких слоев формируют эпидермальную часть молочных протоков (см. рис. 1.4, г). Млечная почка как отдельное образование на этой стадии развития исчезает. На месте участка будущего соска образуется впадина. Затем, на девятом месяце развития, в результате утолщения нижележащей части дермиса втянутое внутрь пространство начинает выходить наружу так, что устья молочных протоков оказываются примерно на уровне поверхности кожи (см. рис. 1.4, д). В ряде случаев заключительный процесс выхода центральной части соска наружу не происходит, что приводит в дальнейшем к различным видам эндотелии (втянутость сосков). Явление втянутости соска (так же как и другие аномалии в развитии молочной железы человека) обусловлено нарушениями на генетическом уровне в результате мутации гена ТВХ-3 (Linden et al., 2009).

Большой экспериментальный материал свидетельствует, что интенсификация развития и начало секреторной деятельности молочной железы плода в заключительном триместре беременности происходят не только в результате усиления эпителиально-мезенхиальных взаимодействий, но и дополнительно за счет включения гормонального фактора. Для лучшего понимания развития молочной железы плода, забежим на короткий период вперед и, образно говоря, от молочных желез плода, находящегося в утробе матери, «поднимемся вверх» к молочным железам матери заключительного триместра беременности. Ранее отмечалось, что у беременной женщины развитие молочной железы во время беременности в значительной степени зависит от воздействия основных репродуктивных гормонов, к которым относят эстроген, прогестерон, плацентарный лактоген, пролактин, окситоцин. Уровень данных гормонов существенно повышается в крови у беременных женщин в третьем триместре (рис. 1.12). В соответствии с многочисленными данными, полученными при исследовании молочных желез различных млекопитающих, включая человека (Neville et al., 2002), перечисленные гормоны необходимы для морфогенеза и функционирования различных структур молочной железы. В частности, у женщин эстроген способствует развитию протоковой системы. Прогестерон необходим для альвеолярного морфогенеза, пролактин — для развития альвеолярных структур, начала секреторной деятельности в заключительном триместре беременности, продолжения и поддержания лактации в послеродовом периоде. Плацентарный лактоген способствует инициации секреции в третьем триместре беременности и, наконец, окситоцин необходим для выведения молока в послеродовом периоде Изучение изменения концентрации репродуктивных гормонов в организме плода человека показали, что начиная с четвертого месяца беременности происходит увеличение содержания эстрогенов в крови плода и ко времени рождения в плазме крови пупочной вены концентрация достигала 108,9 нг/мл, а в крови пупочной артерии — 23,3 нг/мл. Кроме того, концентрация эстрогенов с этого периода повышалась и в крови матери (Shutt et al., 1974). Однако наличие клеточных рецепторов на эпителиальных и стромальных клетках молочной железы плода было обнаружено только в начале седьмого месяца беременности (Keeling et al., 1998; Naccarato et al., 2000). Рецепторы к прогестерону были идентифицированы у молочной железы плода при рождении и наблюдались на эпителиальных клетках молочных желез новорожденных в течении последующих двух-трех месяцев (Keeling et al., 1998). Детальное исследование содержания важнейшего репродуктивного гормона пролактина в гипофизе и кровяном русле плода также выявило повышение его концентрации начиная с четвертого месяца беременности (Aubert et al., 1975). Особенно быстрое увеличение содержания пролактина наблюдалось начиная с третьего триместра беременности. К моменту рождения его концентрация в крови плода достигала 150 нг/мл (Aubert et al., 1975). Также значительно увеличивалась концентрация плацентарного лактогена, которая могла достигать на шестом месяце беременности 500 нг/мл (Hovey et al., 2002). Сведения о наличия клеточных рецепторов к пролактину, которые имеют также высокое сродство к плацентарному лактогену, в эпителиальных клетках молочной железы плода в литературе к настоящему времени отсутствуют.

В связи с циркуляцией репродуктивных гормонов в кровяном русле плода возник вопрос об источнике или источниках этих гормонов. Первое предположение было высказано в начале прошлого века Хэлбэном (Halban, 1905), заключавшееся в том, что материнские репродуктивные гормоны у различных млекопитающих в конце беременности проходят через плацентарный барьер плода и повышают свое содержание в организме плода. Это предположение было принято рядом исследователей и, несмотря на отсутствие какой-либо экспериментальной проверки, уже в качестве установленного факта и по сей день иногда включаются в обзоры, монографии и руководства по лактационной тематике (Хижнякова, 1965; Алипов и др., 1988; Грачев, Галанцев, 1973; Lawrence, Lawrence 1999; Howard, Gusterson, 2000 и др.). Экспериментальный материал, имеющийся к настоящему времени, указывает на то, что источником прогестерона и эстрогенов, а также плацентарного лактогена и для плода, и для матери в заключительном триместре беременности является плацента (Hovey et al., 2002). Что касается пролактина, то изучение его прохождения через плаценту у овцы обнаружило, что ее плацента практически непроницаема для материнского пролактина (Alexander et al., 1973). Опыты с пролактином меченым ¹²⁵1 на обезьянах макаках резус выявили, что только 1% меченого материнского пролактина проникает в кровоток плода (Josimovich et al., 1974). Прямых данных о прохождения материнского пролактина через плаценту человека нет. В качестве косвенных данных можно считать сведения, полученные в весьма детальных опытах по онтогенезу пролактина у плода человека (Aubert et al., 1975). График на рис. 1.5, а, взятый из данной работы иллюстрирует сравнительное изменение содержание пролактина в крови у плода и матери. В обоих случаях происходит увеличение содержания пролактина, но динамика изменения концентрации пролактина заметно отличается между матерью и плодом, особенно в заключительном триместре беременности. На основании этих данных был сделан вывод, что секреция в гипофизе пролактина у матери и плода осуществляется независимо и проход через плаценту материнского пролактина не происходит или значительно ограничен (Aubert et al., 1975).

Таким образом, материалы, изложенные в данном разделе, позволяют сделать заключение, что молочные железы плодов человека обоего пола ко времени рождения в структурном и функциональном отношении достигают довольно высокой степени развития. Наружная часть железы содержит сосок и участок кожной поверхности вокруг соска, лишенный волосяных фолликул, — ареолу. На вершине соска имеются выходы протоков, которые в подкожной части разветвляются и образуют расширения с полостями, напоминающие в некоторых случаях альвеолы железы лактирующей женщины. Расширения протоков заполнены секретом, что указывает на начало функционирования эпителиальных клеток. Следует отметить, что это является существенным отличием от развития молочных желез плодов мышей, разветвления протоков у которых перед рождением не заполнены секретом (Sternlicht et al., 2006).