Регуляция образования антител

Антигены белковой природы, попадая в организм, фильтруются через макрофаги. В лизосомах макрофага происходит более или менее полное расщепление антигенов. При их полном распаде антиген теряет способность вызывать образование антител, и к нему появляется иммунологическая терпимость, или толерантность. Частично расщепленный антиген из лизосом «всплывает» на поверхность плазматической мембраны макрофага. Есть данные, что он «прихватывает* с собой из клетки информационную рибонуклеиновую кислоту и тем самым приобретает еще большую иммуногенность. Такой видоизмененный антиген вступает в контакт с рецепторами определенного клона лимфоцитов и вызывает в них образование специфических антител. Первые порции новообразованных антител, в свою очередь, автоматически усиливают выработку следующих порций антител. В норме после завершения этапа, во время которого успевает накопиться количество антител, достаточное для защиты организма, синтез антител автоматически прекращается. Срабатывает обратная связь, предохраняющая от избытка антител и от связанных с этим нежелательных последствий — от сенсибилизации тканей. У человека с аллергической конституцией этот механизм регуляции работает нечетко — накапливается избыток антител, которые обусловливают в дальнейшем сенсибилизацию и повреждение тканей. Все антитела белковой природы относятся к иммуноглобулинам — грубодисперсным белкам. В зависимости от строения различают иммуноглобулины IgG, IgM, IgA (содержится не только в крови, но и в секретах желез), иммуноглобулин IgD и, наконец, иммуноглобулин IgE.

Что же представляют собой антитела, с которыми связана аллергия немедленного типа? Сразу надо заметить, что далеко не любые антитела способны сенсибилизировать ткани, т. е. повышать или извращать их чувствительность к повторному действию того же аллергена, который вызвал появление антител. Сенсибилизирующие антитела получили название реагины — они наиболее охотно фиксируются на клетках кожи, гладких мышц, эпителии слизистых, тучных клетках, лейкоцитах, тромбоцитах крови. Они отличаются от других классов антител химической структурой, но в то же время имеют много общего у человека и у разных видов животных (обезьяны, морской свинки, крысы и др.). Именно они обусловливают сплошь и рядом? странное* (атопическое) течение аллергических болезней. Этим они в принципе отличаются от обычных антител, не вызывающих аллергии, которые относятся к иммуноглобулинам типа IgG и IgM. У нормального человека IgE содержится в крови в ничтожно малом количестве и довольно быстро разрушается и полностью выводится из крови через 5−6 суток. Его концентрация в крови не превышает 0,001−0,004 мг/мл. Для сравнения укажем, что концентрация IgG в 1 мл крови достигает 12 мг, а его полное обновление завершается лишь в течение 36−50 дней. Однако несмотря на сравнительно малые количества IgE в крови, он жадно цепляется за ткани и прЬчно и надолго в них удерживается. Наиболее лакомый объект для реагинов кожа, эпителий бронхов и кишечника, гладкомышечные клетки, лейкоциты и нервные клетки. Особенно ранимой оказывается кожа, и иногда реагины называют кожно-сенсибилизирующими антителами. Реагины бивалентны — они способны соединяться с мембранами клеток кожи или внутренних органов, а также с детерминантной группой аллергена.

Где образуются антитела и, в частности, IgE? Оказалось, что реагины так же, как и другие классы антител, синтезируются плазматическими клетками — потомками В-лимфоцитов. Внешне эти плазматические клетки не отличаются от тех, в которых вырабатываются защитные, или иммунные, антитела. Однако клетки, образующие аллергические антитела, распределяются не диффузно по органам иммунитета, а больше всего концентрируются в миндалинах и в ткани аденоидов. Их также много в бронхах и забрюшинных лимфоузлах, т. е. в непосредственной близости от территорий, на которых разыгрываются основные сражения при аллергических реакциях. Что заставляет лимфоциты переключаться на образование IgE? Ведь у человека с нормальной, неаллергической конституцией синтез их резко ограничен. При предрасположенности к аллергии по каким-то причинам он вдруг резко усиливается. В последнем случае перестают работать механизмы, контролирующие образование антител в целостном организме. К сожалению, мы должны пока ограничиться общим заключением — т. е. мы не знаем о сущности тех нарушений, которые ведут к избыточному образованию антител и в конечном итоге формируют аллергическую предрасположенность. Главный «упрек» за нарушение регуляции в системе иммунитета, ведущее к аллергии, очевидно, следует адресовать тимусу — центру управления реакциями иммунитета. Действительно, есть сведения, что в отсутствие тимуса образование IgE-реагинов усиливается, а при пересадке тимуса от нормальных крыс крысам без вилочковой железы выработка IgE-реагинов возвращается к исходному уровню.

Под влиянием аллергических антител возникают разные формы аллергических реакций немедленного типа. Они получили такое название, потому что развиваются вскоре, иногда уже через несколько секунд, но, как правило, не позднее нескольких часов, после повторного контакта со специфическим аллергеном. К проявлению аллергии немедленного типа относится острое воспаление кожи больного аллергозом или человека с повышенной чувствительностью при введении в нее или при нанесении на ее поврежденную поверхность аллергена. В клинике эти реакции получили название кожных проб, они широко используются для диагностики и специфического гипосенсибилизирующего лечения бронхиальной астмы, поллинозов и других аллергических заболеваний. В качестве аллергена, вызывающего кожную аллергическую реакцию немедленного типа, могут выступать экстракты из пыльцы растений, пыли, насекомых, лекарственные препараты и даже холодовое воздействие.

Аллергическая реакция развивается в коже очень быстро, в течение часов или минут, если на клетках кожи фиксированы антитела-реагины (кожносенсибилизированные антитела) к вводимому извне аллергену. Классическим образцом аллергии немедленного типа может служить анафилактический шок. Он возникает у многих животных и у человека, сенсибилизированных к чужеродному белку и некоторым лекарственным препаратам. К числу лекарств, особенно часто вызывающих анафилактический шок, можно отнести пенициллин, витамин Вь инсулин и некоторые другие.

Впервые анафилактический шок описали Шарль Рише и Симон Портье еще в 1902 г. В своих опытах они вводили собакам экстракт из щупалец актиний, а при повторном введении того же экстракта в кровь у животных возникали резкие токсические явления: прострация, одышка и асфиксия, рвота, судороги, непроизвольное мочеиспускание и дефекация.

Итак, анафилактический шок развивается только у сенсибилизированных животных с необычайно повышенной или извращенной чувствительностью к аллергену. Сенсибилизация возникает при введении уже ничтожно малых количеств аллергена. Помимо образования антител при сенсибилизации происходят сложные изменения многих функций организма: возрастает чувствительность нервных окончаний (рецепторов) в стенках сосудов, в гладких мышцах бронхов, в кишечнике, изменяются физико-химические свойства крови и обмен веществ в целом.

В организме сложная биологическая реакция всегда многограннее, это не только взаимодействие между собой двух или нескольких элементов (в нашем случае антитела с аллергеном). В организме с аллергеном встречаются и вступают с ним в борьбу как с чужеродным веществом не только клетки, образующие антитела, но и другие системы, которые можно назвать защитным барьером. Это нервная система, прежде всего вегетативная, действия которой скоординированы с эндокринными железами. В формировании защитного барьера участвуют и такие органы, как печень, селезенка, лимфатический аппарат, кровь. Ход аллергической реакции во многом зависит от состояния нервной системы, и, например, введение аллергена под наркозом не приводит к развитию аллергических реакций. Наркотическое состояние центральной нервной системы выключало импульсы, идущие к месту внедрения аллергена. Если наша нервная система находится в состоянии повышенной раздражимости, вероятность аллергических реакций будет выше, и наоборот. Необходимо постоянно учитывать, что те или иные клетки организма, взаимодействуя с аллергеном, находятся под постоянным влиянием нервных и гуморальных факторов.

Практически любой орган может быть поврежден аллергеном. Однако особенно часто страдают кожа и органы дыхания. Это объясняется тем, что именно в них сосредоточиваются клетки, из которых под влиянием комплекса аллерген-антитело выделяется ряд веществ, оказывающих повреждающее действие на ткань. К их числу прежде всего следует отнести тучные клетки (подробнее о тучных клетках см. на с. 459, 462), нафаршированные гранулами с гистамином и другими посредниками, или медиаторами, аллергической реакции немедленного типа.

О важном значении гистамина в развитии аллергических реакций известно еще с 30−40-х гг. XX в. Он образуется при отщеплении карбоксильной группы от аминокислоты гистидина под действием фермента гистидиндекарбоксилазы. Гистамин содержится во многих клетках крови (лейкоцитах, тромбоцитах), и особенно много его в базофилах крови и тучных клетках соединительной ткани, которые иногда называют клеточными депо гистамина. Тучных клеток особенно много в тех органах, которые поражаются при аллергических реакциях. Так, они в изобилии содержатся в подслизистом слое бронхиол, кишечника, матки у человека, кролика и морской свинки. У собаки они сконцентрированы в печени и распределяются в ней по ходу сосудов. Поэтому у человека, морской свинки и кролика в картине острой аллергической реакции на первый план выступают спазмы гладкой мускулатуры бронхиол (мелких бронхов) и, как следствие, нарушение дыхания, одышка и даже отек легкого.

При спазме гладкой мускулатуры кишечника нарушается всасывание, появляются колики, поносы и прочие кишечные расстройства. Из-за спазма гладкой мускулатуры матки аллергия часто заканчивается выкидышами или преждевременными родами. У собак эти явления аллергии выступают менее ярко, но зато преобладают нарушения кровообращения из-за спазма гладкой мускулатуры вен, отводящих кровь от почек. В печени задерживается основная масса крови, оттекающей от кишечника. От переполнения кровью печень увеличивается в несколько раз, а объем циркулирующей крови соответственно снижается. Животные страдают и часто погибают от острой недостаточности кровообращения. Множественность форм аллергических реакций связана с тем, что у различных видов животных и у человека по-разному распределяются по органам и тканям клетки, образующие и выделяющие медиаторы аллергии немедленного типа.

Что заставляет тучную клетку освобождаться от гранул с гистамином и другими медиаторами при аллергической реакции? На наружной мембране тучной клетки при аллергии фиксируются реагины — аллергические антитела. По-видимому, другие типы аллергических антител так же могут прочно связываться с мембраной тучной клетки. Специфические аллергены легко «находят» такие сенсибилизированные клетки — эффекторы аллергической реакции. Уже простой контакт аллергена с реагином на поверхности тучной клетки вызывает резкое усиление ее функциональной активности. Важную роль в перестройке функций сенсибилизированной тучной клетки при ее взаимодействии с аллергеном играют адренорецепторы и циклические нуклеотиды. При фиксации на наружной мембране тучной клетки комплекса аллерген-антитело блокируются ее Р-адренорецепторы и благодаря этому снижается концентрация циклического нуклеотида аденозинмонофосфата во внутриклеточной среде. Циклические нуклеотиды относятся к универсальным посредникам при передаче сигналов из внеклеточной среды внутрь клетки. Снижение их уровня служит сигналом к секреции или к выбрасыванию гранул из тучной клетки. Вместе с гранулами в среду поступают в большом количестве посредники, медиаторы аллергии — гистамин, серотонин, медленно реагирующая субстанция анафилаксии (МРС-А) и другие вещества. Химические агенты, раздражающие (3-адренорецепторы тучных клеток и других клеток-эффекторов аллергии, тормозят выделение из них медиаторов и тем самым облегчают течение аллергических реакций немедленного типа. К ним относятся гормоны мозгового слоя надпочечников, а также лекарства, получившие название антигистаминных препаратов (эуфиллин, пипольфен, димедрол и многие другие).

Раньше думали, что после выброса гранул тучная клетка перестает функционировать и погибает. Казалось бы, можно было рассчитывать на истощение запаса сенсибилизированных тучных клеток и тем самым если не на полное излечение, то хотя бы на длительную приостановку аллергического заболевания. Однако тучные клетки оказались живучими — исследования с помощью электронного микроскопа показали, что после выбрасывания гранул тучные клетки полностью сохраняют жизнеспособность и не повреждаются. Таким образом, одна и та же сенсибилизированная тучная клетка может много раз вовлекаться в аллергическую реакцию, вызывая все новые и новые повреждения в период обострения аллергического заболевания.

Гистамин вызывает резкое расширение кровеносных капилляров, сильное сокращение мелких бронхов и мельчайших бронхиол и других гладкомышечных образований, оказывает возбуждающее действие на нервные центры, которое сменяется депрессией. Гистамин раздражает нервные окончания кожи и вызывает зуд. Помимо гистамина при аллергии выделяется много других медиаторов, повреждающих ткани. К ним относится серотонин — он образуется из аминокислоты триптофана при отщеплении от нее карбоксильной группы. Серотонин меньше влияет на гладкую мускулатуру бронхов и бронхиол, но зато вызывает сильный спазм мелких артерий и артериол и нарушение циркуляции крови. При аллергии повышается содержание в крови и тканях особого полипептида — брадикинина. Он вызывает резкий спазм гладкой мускулатуры кишечника и матки, в меньшей степени — бронхов. Брадикинин повышает проницаемость капилляров и усиливает воспаление в очаге аллергической реакции.