Дополнение 3.2. Клиническая картина патологий синапсов и медиаторных систем

В настоящее время известны многочисленные нарушения, которые могут затрагивать как пре-, так и постсинаптические структуры синапсов, быть следствием нарушения метаболизма медиатора, процессов его экзоцитоза, работы ионных каналов в синапсах и постсинаптических рецепторов. Все эти нарушения моделируются и исследуются в экспериментах на животных для выяснения механизмов патологических процессов. Приведем отдельные примеры.

Нарушение синтеза медиатора. Синтез медиатора может быть нарушен в результате снижения активности ферментов, участвующих в его образовании. Например, синтез одного из медиаторов торможения, ГАМК, угнетается при действии семикарбазида, который блокирует фермент глутаматдекарбоксилазу, катализирующий превращение глутаминовой кислоты в ГАМК. В случае дефицита в пищевом рационе человека пиридоксина (одной из форм витамина В₆), являющегося кофактором глутаматдекарбоксилазы, также наблюдается нарушение синтеза ГАМК. Это проявляется в нарушениях процессов торможения в центральной нервной системе и повышенной возбудимости. Другой пример — действие гемихолиния, который блокирует работу транспортера холина в нервные окончания из синаптической щели и тем самым создает дефицит холина в герминали, что приводит к дефициту синтеза АХ из холина и уксусной кислоты в герминали.

Процесс образования медиаторов связан с затратой энергии, которая поставляется митохондриями, присутствующими в большом количестве в нейроне и в нервных окончаниях. Поэтому нарушение этого процесса может быть вызвано блокадой метаболических процессов в митохондриях и снижением содержания макроэргических соединений в нейроне вследствие гипоксии, действия ядов и др.

Нарушение депонирования медиатора в нервных окончаниях. Медиаторы хранятся в пресинаптических везикулах, в которых находится смесь молекул медиатора, АТФ и специфических белков. Некоторые вещества могут нарушать процесс депонирования медиатора. Так, например, резерпин препятствует накоплению в пресинаптических везикулах норадреналина и серотонина. В адренергических синапсах прекращение действия медиатора происходит главным образом за счет обратного захвата его симпатическим нервным окончанием. При воздействии токсических веществ может нарушаться обратный захват медиатора из синаптической щели в аксоплазму или его накачка в пресинаптические везикулы.

Нарушение секреции медиатора в синаптическую щель. Процесс выхода медиатора в синаптическую щель может нарушаться под действием некоторых фармакологических препаратов и токсинов. В частности, установлено, что бактериальный столбнячный (тетанический) токсин, проникая при повреждении кожных покровов организма в спинальные моторные нейроны и интернейроны, препятствует секреции тормозного медиатора глицина. Другой бактериальный токсин — ботулинический — блокирует экзоцитоз везикул с АХ, расщепляя белки-сцепки везикул с пресинаптической мембраной. Кроме того, тормозное действие на секрецию медиатора можно осуществить воздействием ионов магния (при их повышенном содержании в среде), влиянием простагландинов.

Нарушение взаимодействия медиатора с рецептором. Имеется большое количество веществ, влияющих на связь медиаторов со специфическими рецепторными белками, расположенными на постсинаптической мембране. Главным образом это вещества, обладающие конкурентным типом действия, т. е. легко вступающие в связь с рецептором. В их числе можно назвать хорошо известные яды и токсические вещества — d-тубокурарин, блокирующий мышечные нХР, стрихнин, блокирующий рецепторы к глицину, аутоантитела к рецепторам. Все эти вещества предотвращают действие медиатора на клетку, блокируя постсинаптические рецепторы к соответствующему медиатору.

Нарушение удаления медиатора из синаптической щели. Для того чтобы синапс функционировал нормально, медиатор после его взаимодействия с рецептором должен удаляться из синаптической щели. Существует два механизма удаления:

• 1) разрушение медиаторов ферментами, локализованными в щели и на постсинантической мембране;
• 2) обратный захват (англ, re-uptake) медиаторов нервным окончанием либо расположенной рядом глиальной клеткой.

Ацетилхолин, например, разрушается в синаптической щели ферментом ацетилхолинэстеразой. Продукт расщепления АХ (холин) снова захватывается в пресинаптическое окончание и используется для синтеза ацетилхолина. Нарушение этого процесса может быть вызвано инактивацией ацетилхолинэстеразы, например с помощью фосфорорганических соединений. При этом ацетилхолин на длительное время остается в щели, многократно связывается с холинорецепторами, оказывая сначала возбуждающее, а затем — угнетающее (десенситизирующее) действие на постсинаптическую мембрану.

Патологии медиаторных систем имеют свои характерные клинические проявления. Ниже дана краткая характеристика наиболее важных медиаторных систем и связанные с ними патологии.

Холинергические синапсы. Ацетилхолин секретируется из терминалей моторных нейронов в нервно-мышечных синапсах, преганглионарных волокон и постганглиопарных парасимпатических волокон вегетативной нервной системы и окончаний аксонов многих нейронов ЦНС (базальные ганглии, моторная кора). Он синтезируется из холина и ацетил-коэнзима, А при помощи фермента холин-ацетилтрансферазы, взаимодействует с холинорецепторами нескольких типов. Кратковременное взаимодействие лиганда с рецептором прекращает ацетилхолинэстераза, гидролизующая ацетилхолин на холин и ацетат.

Холинергические нервно-мышечные синапсы весьма уязвимы к действию токсинов ряда бактериальных и змеиных ядов. Так, ботулинический токсин бактерии Clostridium botulinum угнетает секрецию ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах, наступает блок передачи к дыхательной мускулатуре и остановка дыхания. Яд паука каракурта (черной вдовы) также прекращает выброс медиатора, поэтому укус паука может привести к обездвиживанию животного, а у человека вызвать остановку дыхания из-за паралича дыхательной мускулатуры.

Фосфорорганические соединения (ФОС) ингибируют ацетилхолинэстеразу, что приводит к увеличению количества ацетилхолина в синаптической щели в холинэргических синапсов. При отравлении ФОС антидот пралидоксим способствует отделению ФОС от фермента, атропин защищает холинорецепторы от взаимодействия с избыточным количеством медиатора. Токсины гриба бледной поганки Amanita phalloides не только ингибируют активность ацетилхолинэстеразы, но и блокируют холинорецепторы. Токсины змеиных ядов (кобратоксины и бунгаротоксины) блокируют ионотропные нХР, приводя к нарушению двигательной активности и остановке дыхания.

Холинергические нервно-мышечные синапсы скелетных мышц являются мишеныо антител при аутоиммунных заболеваниях — миастении (myasthenia gravis) и миастенического синдрома Ламберта — Итона. В первом случае аутоантитела вырабатываются к мышечным нХР, что приводит к их разрушению и ослаблению синаптической передачи в скелетной мускулатуре. При аутоиммунном синдроме Ламберта — Итона наблюдается выработка антител к иресинаптическим Са²⁺-каналам нервно-мышечных синапсов. Это также приводит к ослаблению синаптической передачи и двигательной активности пациентов. Антиацетилхолинэстеразные вещества обладают выраженным терапевтическим действием у больных с данным заболеванием.

Дисфункция холинергической системы наблюдается при нейродегенеративных заболеваниях. При болезни Альцгеймера уменьшается активность ацетилхолинэстеразы в нейронах коры больших полушарий, гиппокампа и миндалины, снижаются биосинтез ацетилхолина и обратный захват холина, отмечаются разрушение холинергических нейронов базальных ядер и уменьшение количества нХР в нейронах гиппокампа. В ходе развития болезни Паркинсона отмечается сниженная активность нейронов полосатого тела вследствие уменьшения активности дофаминэргических структур среднего мозга. При хорее Хантингтона, напротив, происходит деградация нейронов полосатого тела.

Дофаминергические синапсы. Дофамин — медиатор в окончаниях некоторых аксонов периферических нервов и многих нейронов ЦНС (черная субстанция, средний мозг, гипоталамус). После секреции и взаимодействия со своими метаботропными рецепторами дофамин активно захватывается пресинаптической терминалыо, где его расщепляет фермент моноаминооксидаза (МАО). Дофамин метаболизируется с образованием ряда веществ, в том числе гомованилиновой кислоты. Дефекты в метаболизме дофамина или его рецепторов могут приводить к целому ряду серьезных патологий. Среди них отметим следующие.

Шизофрения. При шизофрении наблюдается увеличение количества рецепторов дофамина^{-подтипа.} Антипсихотические средства (галоперидол) снижают активность дофаминергической системы до нормального уровня.

Хорея Хантингтона. При хорее Хантингтона наблюдается нарушение функции нейронов коры и полосатого тела, эта патология также сопровождается повышенной реактивностью дофаминергической системы.

Болезнь Паркинсона — патологическое уменьшение количества нейронов в черной субстанции и других областях мозга. Это приводит к снижению уровня дофамина и мет-энкефалина в определенных частях мозга, что, в свою очередь, вызывает более выраженное проявление эффектов активности холинергической системы. Применение предшественника дофамина L-DOPA увеличивает уровень дофамина, амантадин стимулирует секрецию дофамина, бромокриптин активирует рецепторы дофамина. Антихолинергические препараты (циклодол) уменьшают активность холинергической системы мозга.

Норадренергические синапсы. Они немногочисленны в мозгу, но образуют очень широкую сеть по всему мозгу. Норадреналин секретируется из большинства постганглионарных симпатических волокон и является медиатором в некоторых зонах ЦНС (нейроны голубого пятна, гипоталамуса). Он образуется из дофамина путем гидролиза при помощи дофаминр-гидроксилазы. Норадреналин хранится в синаптических везикулах, после высвобождения взаимодействует с аи p-адренорецепторами. Действие норадреналина в синапсах прекращается в результате обратного захвата норадреналина в пресинапгическое окончание.

Уровень норадреналина определяется активностью тирозингидроксилазы и МАО. МАО и катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ) метаболизируют норадреналин в неактивные вещества (норметанефрин, З-метокси-4-гидроксифенилэтиленгликоль, З-метокси-4-гидроксиминдальная кислота). Норадреналин — мощный агент, сужающий кровеносные сосуды. Этот эффект реализуется при взаимодействии медиатора с оц-адренорецепторами на гладкомышечных клетках стенок кровеносных сосудов. Избыточный выброс норадреналина приводит к стойким спазмам сосудов и повышению артериального давления. Известен целый ряд фармакологических препаратов и психотропных веществ, которые действуют в ЦНС по принципу блокады транспорта катехоламинов из синаптической щели назад в терминали. Так, кокаин и амфетамины инактивируют работу молекул транспортеров обратного захвата норадреналина и, как следствие, пролонгируют действие катехоламинов на мембрану постсинаптической клетки. Подобное действие лежит в основе психостимулирующего эффекта антидепрессантов.

Серотонинергические синапсы. Серотонин (5-гидрокситриптамин) — медиатор ряда центральных нейронов, которые находятся в составе ядер шва, восходящей активирующей системы ретикулярной формации ствола мозга. Предшественником служит триптофан, гидроксилируемый триптофангидроксилазой до 5-гидрокситриптофана с последующим декарбоксилированием декарбоксилазой L-аминокислот. Расщепляется МАО с образованием 5-гидроксииндолуксусной кислоты. Нарушения в метаболизме этого медиатора являются причинами двух тяжелых нарушений психики:

• 1) депрессия характеризуется снижением количества двух нейромедиаторов — серотонина и норадреналина — и увеличением экспрессии их рецепторов. Антидепрессанты уменьшают число этих рецепторов;
• 2) маниакальный синдром. При этом состоянии увеличивается уровень норадреналина на фоне снижения количества серотонина и адренорецепторов. Литий снижает секрецию норадреналина, образование вторичных посредников и увеличивает экспрессию адренорецепторов.

ГАМКергические синапсы. ГАМК — основной тормозной медиатор в ЦНС. Она широко представлена в базальных ганглиях, мозжечке. ГАМК образуется из глутамата под действием глутаматдекарбоксилазы. Из синаптической щели ГАМК захватывается в нервную терминаль и расщепляется в аксоплазме под влиянием фермента ГАМК-трансаминазы. Наиболее значимые патологии, связанные с ГАМК:

• • эпилепсия — внезапные синхронные вспышки активности групп нейронов в разных областях мозга, их связывают со снижением тормозного действия ГАМК. Барбитураты (фенобарбитал) повышают связывание ГАМК с ГАМК-рецепторами, вальпроевая кислота увеличивает синтез этого медиатора;
• • состояние тревоги — психотическая реакция, связанная с уменьшением тормозного эффекта ГАМК. Бензодиазепины стимулируют взаимодействие ГАМК с рецепторами и поддерживают ее тормозное действие.

Глицинергические синапсы. Глицин — аминокислота, выступающая в качестве тормозного медиатора в интернейронах спинного мозга. Глициновые рецепторы представляют собой каналы, обладающие проводимостью для анионов хлора.

Глутаматергические синапсы. Глутамат (глутаминовая кислота) — основной возбуждающий медиатор ЦНС. Он широко представлен в качестве медиатора в нейронах не только коры, гиппокампа, подкорковых структур, но и мозжечка. Избыточное действие глутамата на нейроны является причиной ряда тяжелых заболеваний. Так, повышенное выделение глутамата и аспартата наблюдается при ишемии мозга, инсультах. Вследствие дефицита кислорода и развивающейся длительной деполяризации глутаматергических окончаний происходит продолжительное высвобождение глутамата из терминалей, что приводит к развитию эксайтотоксических эффектов в постсинаптическом нейроне.

Глутаматная эксайтотоксичность (англ, excitotoxicity) обусловлена массивным входом Са²⁺ в постсинаптический нейрон через каналы глутаматергических NMDA-рецепторов. Это приводит к созданию в постсинаптической клетке токсичных концентраций Са²⁺, запускающих механизмы апоптоза (клеточной гибели). Ингибирование дигидрокаинатом мембранных транспортеров, захватывающих выделившийся глутамат в глиальные клетки из синаптической щели, приводит к повышению концентрации глутамата и аспартата во внеклеточном пространстве. Такое пролонгирование действия глутамата и аспартата лежит в основе цитотоксического действия возбуждающих аминокислот. Избыточный выброс глутамата наблюдается также и в случаях эпилептических состояний, при нейродегенеративных заболеваниях (болезни Альцгеймера и Паркинсона).

Пептидергические синапсы. Они могут содержать разные пептиды в качестве медиаторов. Кратко рассмотрим некоторые из них и сопутствующие им патологии.

Р-эндорфин — медиатор пептидной природы у многих нейронов ЦНС (гипоталамус, миндалина, мозжечок, таламус, голубое пятно). Пептидпредшественник проопиомелаиокортин транспортируется по аксонам и расщепляется пептидазами на фрагменты, одним из которых является Р-эндорфин. Этот медиатор секретируется в синапсе, взаимодействует с метаботропными рецепторами на постсинаптической мембране, а затем гидролизуется пептидазами.

Мет (ионин)-энкефалин и лей (цин)-энкефалин — небольшие пептиды (пять аминокислотных остатков), присутствующие во многих нейронах ЦНС (бледный шар, таламус, хвостатое ядро, центральное серое вещество). Как и p-эндорфин, эти пептиды образуются из проопиомеланокортина. После секреции энкефалины взаимодействуют с метаботропными опиоидными рецепторами.

Динорфины. Эта группа медиаторов состоит из семи пептидов близкой аминокислотной последовательности, которые присутствуют в нейронах тех же анатомических областей, где расположены энкефалинэргические нейроны. Образуются из продинорфина, инактивируются путем гидролиза.

Вещество Р — медиатор в нейронах центральной и периферической нервной системы (базальные ганглии, гипоталамус, спинномозговые ганглии). Передача болевых стимулов реализуется при помощи вещества Р и опиоидных пептидов.

В табл. 3.1 приведены те из веществ, для которых их медиаторная роль установлена достаточно точно. Указаны локализация и функция медиаторов, а также патологические состояния, сопровождающие нарушение их обмена.

Таблица. 3.1

Медиаторы в центральной и периферической нервной системе

Одним из важных открытий в нейробиологии в последние годы явилось обнаружение широкого распространения нейроактивных пептидов в ЦНС. Так же как и «классические» медиаторы, пептиды идентифицируются как нейроактивные вещества в соответствии с определенными критериями. Поэтому отдельно в табл. 3.2 описаны физиологически активные соединения пептидной природы, функция которых в ЦНС изучена достаточно детально.

Пептиды в центральной и периферической нервной системе.

Таблица 3.2