Актуальность проблемы.
Исследования последних лет показали, что при ревматических заболеваниях (РЗ) происходят нарушения в системе кровообращенияособенно в ее терминальном отделе [18, 19, 2, 13]. Вместе с тем, известно, что эффективность доставки кислорода и целого спектра биологически активных веществ зависит от геометрических параметров сосудистого русла, состояния: сосудистой стенки,. системы гемостаза: и" от реологических характеристик крови? и ее элементов¦ [39, 152]- В системе микроциркуляции, на уровне капилляров, где сопряжены процессы? течения' кровии транскапиллярный: перенос веществ, возможности регуляциипараметров:, сосудистого русла, крайне: ограничены, такчто ведущей? становится: роль, реологических факторов [80];
В настоящее: время предложены: новые: способы оценки состояния микроциркуляции и реологических свойств крови [1−13- 23, 64',. 103, 221, 202].
В результатеизучения" системы гемостаза и гемореологии, а также антитромбогенной • активности сосудистойстенки создана концепция дизрегуляции этих систем как универсального фактора:. патогенезаишемических нарушений, ' которая представлена? гемостатической активацией,. гемореологическими нарушениямии эндотелиалы юй дисфункцией [128].
При РЗ: гемореологические изменения могут быть самостоятельными факторами риска и иметь прогностическое значение [114, 178]. Так, исследование функционального состояния’тромбоцитов помогает выявлению резистентныхк дезагрегантам лиц, способствует определению причин нечувствительности-^ препаратам и обоснованному назначению терапии [9].
Для суммарнойоценки выявленных изменений используют шкалу степени тяжести нарушений реологических свойств^крови [130- 132].
Во всех фазах острого и хронического воспаления, таких как начальная вазодилятация, увеличение сосудистой проницаемости, адгезия участвуют и эндотелиальные клетки. Эндотелий играет важную роль в системе гемостаза за счет своих антитромбогенных свойств, а также является важным модулятором многих биологических и физиологических свойств сосудистой стенки [92, 89, 109]. При ревматоидном артрите также отмечено снижение эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилятации [2].
Для заболеваний ревматического профиля характерно раннее ускоренное развитие атеросклероза [150, 163].
Нарушенйя АЭ расценивают как дополнительный маркер субклинического атеросклероза и независимый фактор риска кардиоваскулярных поражений. К тому же показатели АЭ связаны с клинической активностью заболевания и могут использоваться в качестве дополнительных биомаркеров воспаления при ревматических заболеваниях [45].
Концепция о роли цитокинеза в повреждении эндотелия при атеросклерозе нашла подтверждение и при изучении медиаторов воспаления типа интерлейкинаИЛ-1, ИЛ-3, фосфолипазы А2, интегрина МАС-1 [57, 58].
Предполагается патогенетическая связь нарушений функции эндотелия, процессов атероматоза и атеротромбоза с системным воспалением при ревматических заболеваниях [89, 92, 165].
Лечение реологических нарушений предусматривает, прежде всего, введение препаратов дезагрегантного действия [6, 81, 220, 168].
В последние годы с появлением методик неинвазивной оценки функции эндотелия было определено важное значение дисфункции эндотелия и при невоспалительных сосудистых заболеваниях [60]. Однако, остается открытым вопрос об особенностях функционирования внутренней выстилки сосудов при системных заболеваниях соединительной ткани и при системных васкулитах, влиянии эндотелиальных нарушений на течение и прогноз заболевания, возможности использования этих данных при контроле за эффективностью лечения.
Что касается гемореологических нарушений, которые могут иметь место при ревматоидном артрите, то следует заметить, что информация по этому вопросу фрагментарна и комплексных исследований этой проблемы не проводилось. Данные литературы об изменениях реологических свойств крови при ревматических заболеваниях немногочисленны [2, 87].
Учитывая вышесказанное, исследование макро-, микрореологических и гемостазиологических параметров при вышеуказанной патологии является актуальным. Регистрация гемореологического профиля позволит выделить ключевые параметры, ответственные за формирование измененной текучести крови и нарушенной реологической эффективности транспорта кислорода I кровью. Знание этих параметров позволит подобрать патогенетически обусловленную терапию выявленных нарушений.
Цель исследования I.
Выполнить системно-структурный анализ гемореологических нарушений и функционального состояния сосудистого эндотелия с оценкой влияния базисной и реокоррегирующей терапии у больных ревматоидным артритом.
Задачи исследования.
1. Исследовать макрои микрореологические показатели гемореологического профиля у больных ревматоидным артритом;
2. Изучить функциональное состояние сосудистого эндотелия у больных ревматоидным артритом;
3. Исследовать взаимосвязь реологических свойствкрови и функционального состояния эндотелия при ревматоидном артрите;
4. Изучить влияние пентоксифиллина на реологические показатели крови in vitro vi in vivo при ревматоидном артрите PA;
5. Изучить влияние проводимой-базисной терапии на реологические показатели и функциональное состояние эндотелия;
6. Определить характер изменений реологических свойств крови и функционального состояния сосудистого эндотелия у больных ревматоидным артритом под влиянием коррегирующей терапии пентоксифиллином.
Научная новизна.
На основе комплексного исследования потоковых свойств кровиу больных РА выделены основные изменениямакрои микрореологических параметров реологического профиля крови.
Проведено сопоставление изменений функции эндотелия сосудов с характеристиками гемореологического профиля больногоРА, выявлена патогенетическаявзаимосвязь: снижения ЭЗВД, увеличения ПД, активации! и повреждения/, diщотелия с гипервязкостыо крови, плазмы, снижением деформируемости эритроцитов-.. .
Подтверждён вклад реологических ' нарушенийв. процессы поддержания эндотелиальной дисфункции и воспалительного, процесса у больных РА, доказана патогенетическая значимость гемореологических изменений в клинике и терапии данного заболевания.
Впервые изучена динамика реологических показателей у больных РА на фоне базисной терапии в зависимости от клинико-лабораторных особенностей течения болезни.
Проведен анализ взаимосвязи реокоррегирующего влияния пентоксифиллина в тестах in vitro и in vivo, оценена взаимосвязь изменений в данных тестах и клинической эффективностью терапии пентоксифиллином на фоне базисной терапии. Доказана прогностическая значимость результатов тестов с пентоксифиллином in vitro и in vivo в оценке эффективности реокоррегирующей терапии.
Практическая значимость.
У больных РА на всех этапах болезни показано исследование гемореологического профиля и состояния функции эндотелия. При выявлении характерных типов нарушения текучести крови, наличии изменений функционального состояния сосудистого русла необходимо проведение «острого» теста с пентоксифиллином in vitro и in vivo с оценкой показаний для реокоррегирующей терапии у больных РА. Необходимо динамическое исследование реологического профиля крови в процессе базисной терапии для повышения эффективности патогенетического лечения за счет применения пентоксифиллина. Расширяется спектр показаний для назначения и контроля эффективности пентоксифиллина в ревматологической практике. Использование гемореологических профилей для диагностики нарушений' потоковых свойств крови. и дифференцированного подхода к их коррекции в повседневной практике специалистов ревматологического и терапевтического профиля позволяет рационально" и высокоэффективно воздействовать на изменение основных гемореологических и микроциркуляторных параметров.
Положения, выносимые на защиту.
1. У больных РА отмечаются нарушения макрои микрореологических нарушений с изменением гемореологического профиля, характеризующимся ухудшением текучести цельной крови, плазмы, снижением деформируемости эритроцитов, ухудшением транспортной функции крови, что патогенетически способствует развитию эндотелиальной дисфункции и поддержанию воспалительного процесса у данных пациентов. Применение препаратов коррекции нарушенных реологических свойств крови должно быть частью патогенетического лечения РА.
2. Ревматоидный артрит с системными проявлениями сопровождается более выраженными изменениями гемореологического профиля с развитием гипервязкости крови, в сочетании с выраженным нарушением функционального состояния сосудистого русла (выраженная ЭД, снижение резерва магистрального кровотока), что связанно с активностью и длительностью системного воспаления. Снижение активности воспаления на фоне адекватной базисной терапии у таких пациентов не приводит к значительному улучшению реологических свойств крови, что требует применения реокоррегирующей терапии пентоксифиллином. Назначение реокоррегирующей терапии способствует лучшему терапевтическому ответу на базисную терапию.
3. Проведение теста с пентоксифиллином in vitro у пациентов РА с имеющимися гемореологическими нарушениями позволяет прогнозировать эффективность реокорректирующей терапии. Установленная связь характера изменений реологических свойств крови в острых тестах с пентоксифиллином и их динамики при клиническом применении подтверждает показания для его назначения.
Апробация работы.
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на VI Международной научной конференции «Гемореология и микроциркуляция» (Ярославль, 2007), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов» (Санкт-Петербург, 2008), VII Международной научной конференции «Гемореология и микроциркуляция» (Ярославль, 2009), на V Съезде ревматологов России i.
Москва, 2009).
Внедрение результатов исследования в практику.
Методы комплексного исследования гемореологического профиля и функционального состояния эндотелия внедрены в работу терапевтического отделения Муниципального клинического учреждения здравоохранения «Медико-санитарная часть Ново-Ярославского нефтеперерабатывающего завода» г. Ярославля. Изучение потоковых свойств крови используется для подбора рациональной терапии у больных РА. Результаты исследования включены в материалы для чтения лекций для интернов, ординаторов, аспирантов, слушателей факультета повышения квалификации преподавателей медицинских училищ Ярославской государственной медицинской академии.
Публикации,.
По теме диссертации опубликовано 17 научных работ, из них 7 в центральной печати, 1 — в издании, рекомендованном ВАК Минобразования России.
Объем и структура работы.
Диссертация изложена на 110 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Диссертация иллюстрирована 20 таблицами, 13 рисунками. Библиографический указатель включает 233 источника, в том числе 145 отечественных и 88 иностранных авторов.
Выводы.
1. У больных РА имеют место нарушения макрои микрореологических показателей крови. У большинства пациентов (57,3%) преобладают микрореологические измененияпреимущественно макрореологические нарушения встречались у 32% пациентов, смешанный тип выявлен у 10,7%. Выраженные изменения гемореологического профиля наблюдались у 63,1% больных РА, умеренно выраженные — у 26,2%, минимальные — у 10,7% пациентов.
2. У больных РА с системными проявлениями в большей степени нарушены микрореологические показатели (ПА — 0,355 (0,320−0,398), Тк-1,103 (1,073−1,109)), чем у больных РА без системных проявлений (ПА -0,263 (0,240−0,303), Тк — 0,963 (0,957−1,068) (р<0,01). Влияние системного воспаления на развитие гемореологических нарушений подтверждается наличием корреляционных взаимосвязей, с показателями ВК, (г=0,29- р<0,01), ВП (г=0,33- р<0,01), Тр02 (г=-0,28- р<0,05), ПА (г=0,27- р<0,05).
3. Функциональное состояние эндотелия при РА характеризуется снижением эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД), увеличением показателя дисфункции эндотелия (ПД), повышением маркёров повреждения (ЦЭК) и активации эндотелия (vWFAg). Наличие системных проявлений, высокий уровень маркеров воспаления, большая длительность заболевания характеризуются более выраженными нарушениями эндотелиальной функции (активация, повреждение, ЭД) и снижением резервных возможностей сосудистой регуляции.
4. Потоковые свойства крови оказывают выраженное влияние на функцию эндотелия, об этом свидетельствуют взаимосвязи между ЭЗВД и ВК! (г=-0,21- р<0,05), ВП (г=-0,31- р<0,05) — уровнем ЦЭК и ВК, (г=0,14- р<0,01), ВК2 (г=0,22- р<0,01), ВП (г=0,26- р<0,05) — уровнем уТОА^ и ВК2 (г=0,28- р<0,05), ПА (г=-0,69- р<0,05), Тк (г=-0−17- р<0,01).
5. Прямое воздействие пентоксифиллина (ПФ) на эритроциты (тест in vitro) вызвало достоверное снижение ПА как в обеих подгруппах РА без системных проявлений, так и в группе РА с системными проявлениями (р=0,024, р=0,038 и р=0,051 соответственно). Улучшение деформируемости эритроцитов наблюдалось у 72 (70%) больных РА: у 44 — в группе без системных проявлений, у 28 пациентов в группе с системными проявлениями.
6. Однократное введение ПФ1 привело к существенной положительной перестройке параметров реологического профиля и увеличению эффективности транспорта кислорода в ткани как в обеих подгруппах РА без системных проявлений, так и в группе РА с системными проявлениями: снижение ВК2 на 27%, ВП на 32%, ПА на 17%, увеличение Тк на 26%, Тр02 на 31%.
7. На фоне терапии МТТ у больных РА без системных проявлений выявлено увеличение Тк (р=0,038) — снижение ПД (р=0,038) и уровня ЦЭК (р=0,014). Применение пентоксифиллина в сочетании с адекватной терапевтической дозой МТТ у лиц с исходно выраженным гемореологическими нарушениями привело к значимым улучшениям таких гемореологических показателей, как BKi, ВК2- Тр02- (р=0,034, р=0,028, р=0,31 соответственно), а в 30% случаев характеризовалось их нормализацией.
8. У больных РА с системными проявлениями под влиянием терапии МТТ+ПР на фоне значительного снижения клинико-лабораторных показателей активности заболевания не отмечалось достоверного изменения показателей гемореологического профиля. Терапия в сочетании с ПФ через 4 недели оказала выраженное положительное влияние на реологические показатели с их нормализацией у 36,2% больных.
9. Выявлены достоверно значимые положительные взаимосвязи между динамикой гемореологических показателей при проведении «острого» теста с пентоксифиллином in vitro и in vivo (РАбсп !) (r=0,42- р<0,05) и динамикой гемореологических показателей у больных (РАбсп2) на фоне 4-недельной комбинированной терапии МТТ+ПФ (г=0,31- р<0,01). Такая взаимосвязь позволяет использовать данные тесты для прогнозирования возможности коррекции гемореологического профиля у больных РА с исходно нарушенными показателями потоковых свойств крови. У больных РА с системными проявлениями «острый» тест имеет меньшее значение в прогнозировании эффекта реокорректирующей терапии.
10. Коррекция гемореологических нарушений на фоне базисной терапии привела к значительной коррекции эндотелиальной дисфункции, об этом свидетельствуют корреляционные взаимосвязи между ВК1 и vWFAg (1−0,31- р<0,05), ВК! и ЭЗВД (г=-0,21- р<0,05) — ВК2 и ЦЭК (г=0,14- р<0,05) — ВП и ЭЗВД (г=-0,31- р<0,05), ВП и ЦЭК (г=0,26- р<0,05) — ПА и ЭНВД (г=-0,31- р<0,05).
Практические рекомендации.
1. Использование гемореологических профилей для диагностики нарушений потоковых свойств крови у больных ревматоидным артритом в практике специалистов ревматологического и терапевтического профиля позволяет рационально и высокоэффективно воздействовать на изменение основных гемореологических параметров.
2. Для коррекции выявляемых у больных ревматоидном артритом нарушений потоковых свойств крови рекомендуется использовать пентоксифиллин в дозе 1200 мг/сут.
3. Основным показанием к использованию пентоксифиллина для коррекции гемореологических нарушений при ревматоидном артрите является повышение вязкости крови более 4,9 мПа*с при высоком напряжении сдвига и/или выше 5,9 мПа*с при низком напряжении сдвига.
4. При отсутствии возможности определения гемореологического профиля следует ориентироваться на величину СОЭ, гематокрита, уровень общего белка и фибриногена плазмы.
