Патогенетические аспекты лечения и профилактики хронического рецидивирующего фурункулеза у детей

Актуальность исследования.

Бактериальные, инфекции кожи являются важной клинической проблемой ввиду их распространенности во всем мире и недостаточной эффективности терапии этих заболеваний [3,7,8,9,26,153]. Наиболее часто встречающиеся инфекционные заболевания кожи включают фолликулиты, фурункулы и карбункулы. Обычно эти заболевания вызываются стрептококковыми или стафилококковыми возбудителями. Фолликулит — воспаление волосяных фолликулов. Если инфекция протекает тяжело и не ограничивается одним фолликулом, она трансформируется в фурункул или карбункул. Микробными возбудителями, общими для фолликулитов, фурункулов и карбункулов, является коагулазопозитивный Staphylococcus aureus и стрептококк группы, А [7]. Частота их выявления колеблется от 46,7 до 67% случаев бактериальных инфекций кожи. Фурункулез часто следует за фолликулитом как следствие раздражения кожи, сдавления, потертостей, обильного потоотделения. Карбункулы являются следствием персистирующей инфекции, вызванной Staphylococcus aureus и осложнением рецидивирующего фурункулеза. •.

Так как элиминация любого инфекционного возбудителя является результатом синергическош взаимодействия защитных сил макроорганизма и антимикробных агентов, то лечение антибиотиками, противовирусными и противогрибковыми средствами будет малоэффективным у лиц с исходно пониженной функциональной активностью иммунной системы. Поэтому оправдан поиск препаратов, стимулирующих иммунологическую реактивность и тем самым повышающих эффективность антимикробной терапии. Речь идет об иммуномодуляторах — лекарственных препаратах с иммунотропным действием, усиливающих эффективную иммунную защиту [18,23,37].

При вялотекущих," рецидивирующих, плохо поддающихся химиотерапии, имеющих тенденцию к переходу в хроническую форму заболеваниях целесообразно включение в комплексную терапию иммуномодулятора.

Вторичные иммунодефициты (ВИД) — это нарушения иммунной системы, развивающиеся в позднем постнатальном периоде или у взрослых и не являющиеся результатом генетических дефектов. Условно мы выделяем две формы ВИД: индуцированную и спонтанную [99]. Индуцированная форма возникает в результате конкретных причин, вызвавших ее появлениек ним относятся: рентгеновское излучение, цитостатическая терапия, применение кортикостероидов, травмы и хирургические вмешательства. В этот перечень также входят нарушения иммунитета, развивающиеся вторично по отношению к основному заболеванию (диабет, заболевание печени, почек, злокачественные новообразования). Спонтанная форма вторичного иммунодефицита характеризуется отсутствием явной причины (хотя, без сомнения, она имеется), вызвавшей нарушение иммунной реактивности. Клинически она проявляется в виде хронических, часто рецидивирующих инфекционно-воспалительных процессов бронхолегочного аппарата, придаточных пазух носа, урогенитального и желудочно-кишечного трактов, глаз, кожи, мягких тканей, вызванных оппортунистическими (условно-патогенными) микроорганизмами.

Наиболее ярким примером индуцированных ВИД являются хирургические инфекции.

Незрелость иммунной системы детского организма и нарушения ее функции часто приводят к возникновению хронических инфекционно-воспалительных заболеваний с вялым рецидивирующим течением, плохо поддающихся антибактериальной терапии.

Повышение общей реактивности организма, в частности с помощью иммунокоррекции, является в настоящее время одной из главных составляющих: патогенетической терапии рецидивирующих инфекционных заболеваний [9,91,97].

Широкое распространение и появление новых инфекционных заболеваний, возникновение антибиотикорезистентных штаммов патогенных микроорганизмов, явно недостаточная эффективность этиотропных противовирусных препаратов, а также развитие тяжелых осложнений у иммунодефицитных больных с инфекционной и неинфекционной патологией вызывают настоятельную необходимость создания новых эффективных средств патогенетической и иммунокорригирующей терапии.

В зависимости от этиологического агента, его вирулентности и дозьг возбудителя иммунная недостаточность протекает по транзиторному типу, например, в случае острого инфекционного поражения, или носит характер стойкого иммунодефицитного состояния, с нарушением продукции цитокинов, дисбалансом субпопуляций Ти В-лимфоцитов и функциональной недостаточностью мононуклеарных фагоцитов, что обычно наблюдается при хронических инфекционных или онкологических заболеваниях.

Среди патогенетических факторов инфекционных болезней человека важное место занимают вновь образующиеся медиаторы или модуляторы воспаления, которые в условиях нормальной жизнедеятельности организма существуют в физиологических концентрациях и ответственны за регуляцию функции на клеточном и тканевом уровне. Некоторые из них, такие как лимфокины, монокины и метаболиты арахидоновой кислоты — эйкозаноиды одновременно, являются медиаторами клеток иммунной системы, а другие, например активные метаболиты кислорода, обеспечивают функционирование кислородзависимой системы бактерицидности нейтрофилов. При инфекционном воспалении, в условиях гиперпродукции медиаторов, резкое увеличение концентрации цитокинов, прежде всего монокинов и лимфокинов, вызывает количественные и функциональные изменения иммунокомпетентных клеток, а усиление продукции активных метаболитов кислорода оказывает на них прямое повреждающее действие [61,121 ].

Таким образом, посредством вновь образующихся медиаторов инфекционно-воспалительная реакция всегда вовлекает в типовой патологический процесс клетки иммунной системы организма и может являться одной из причин формирования вторичного иммунодефицитного состояния.

Важное патогенетическое значение цитокинов в развитии воспалительной и иммунной реакции организма вызывает особый интерес в плане их использования как лекарственных препаратов для патогенетической и иммунокорригирующей терапии. Среди большого многообразия цитокинов можно выделить, дериваты антигенстимулированных СЭ4+ Т-лимфоцитов: интерлейкин-2 (ИЛ-2) — основной регулятор роста Т-клетокинтерлейкин-4 (ИЛ-4) — регулятор синтеза группу медиаторов естественного иммунитета и воспаления: антивирусные интерфероны типа I, фактор некроза опухоли (ФНО), интерлейкин-1 (ИЛ-1), интерлейкин-6 (ИЛ-6) и цитокины воспалительной реакции лейкоцитов, которые продуцируются антиген-активированными СЮ4+ и СЭ8+ Т-лимфоцитами. Последняя группа включает у-интерферон — активатор мононуклеарных фагоцитовлимфотоксин — активатор нейтрофиловинтерлейкин-5 (ИЛ-5) — активатор эозинофилов. Самостоятельное семейство цитокинов — колониестимулирующие факторы, которые продуцируются неспецифическими эффекторными клетками и Т-клетками, стимулируют рост клеток костного мозга, принимая опосредованное участие в воспалительной реакции лейкоцитов [61,157].

Применение цитокинов или медиаторов в качестве фармакологических средств терапии иммунодефицитных состояний предполагает усиление или другое изменение того или иного звенаиммунитета в системе каскадной регуляции иммунной реакции организма. При этом необходимо иметь в виду, что действие одного цитокина или цитокиномиметика на клетки-мишени в. результате их активации обязательно вызывает продукцию других медиаторов и, соответственно, расширение спектра фармакологических эффектов. Такое расширение спектра действия при введении медиаторов в организм может вызывать серию параллельных или побочных эффектов [37,38].

Другая причина появления побочных эффектов заключается в несоответствии между уровнем распределения медиаторов в органах и тканях при их введении в организм и созданием действующей концентрации цитокинов в зоне межклеточной передачи сигнала. В физиологических условиях медиаторы продуцируются непосредственно в межклеточное пространство, где оказывают влияние по автокринному и паракринному типу действия. Такой тип передачи сигнала обеспечивает высокие концентрации медиатора среди клеток ближайшего окружения, как это, например, происходит в системе межклеточного взаимодействия А-клеток, Ти В-лимфоцитов. Паракринный тип передачи сигнала обеспечивает определенную избирательность действия цитокинов и имеет существенное значение в регуляции воспалительной и иммунной реакций организма. Напротив, поступая в кровь при парентеральном введении, цитокины утрачивают паракринный тип действия, распределяются по, органам и тканям и приобретают не свойственный медиаторам эндокринный характер действия. Поэтому введение в организм экзогенных цитокинов или цитокиномиметиков может вызывать нарушение специфики их действия с расширением спектра фармакологических и побочных эффектов. Вероятно, по этой причине попытки лекарственного применения ряда цитокинов, таких как ИЛ-1, ИЛ-2, ФНО и некоторых других, не получили широкого клинического применения [41,48,71].

Конец XX столетия ознаменован быстрым ростом числа хронических воспалительных заболеваний, характеризующихся вялым, рецидивирующим течением, малой эффективностью антибактериальной терапии. Как правило, это связано с наличием у больных тех или иных дефектов в иммунной системе. Поэтому внедрение в клиническую практику эффективных иммунотропных лекарственных средств является актуальной задачей медицины.,.

Цель исследования.

Оценка роли нарушений иммунной системы в патогенезе хронического рецидивирующего фурункулёза (ХРФ) у детей и разработка методов их коррекции.

Задачи исследования.

1. Изучить состояние иммунного статуса у детейс клиническими проявлениями хронического рецидивирующего фурункулёза.

2. Патогенетически обосновать и клинически апробировать схему коррекции нарушений в клеточном и гуморальном звеньях иммунной системы у детей с хроническим рецидивирующим фурункулёзом.

3. Разработать и клинически апробировать схему иммунопрофилактики при хроническом рецидивирующем фурункулёзе у детей с применением ликопида и имунофана.

Научная новизна исследования.

Определены общие закономерности изменений иммунного статуса у детей с хроническим фурункулёзом. Установлено, что нарушения имеются как в клеточном, так и гуморальном звене иммунной системы. Изменения со стороны клеточного звена проявляются снижением числа Т-лимфоцитов (СОЗ+), Т-хелперов (СБ4+), натуральных киллеров (СБ16+). Нарушения гуморального звена проявляются в снижении количества В-лимфоцитов (СО 19,22+) и иммуноглобулинов классов О и М.

У части детей (28%) изменений иммунного статуса при наличии клинической картины не выявлено.

Разработана патогенетически обоснованная схема иммунокоррекции и иммунопрофилактики. Показана необходимость одновременного воздействия на моноцитарно-макрофагальное (Ликопид) и специфическое (Имунофан) звенья иммунной системы. Одновременное применение Ликопида и Имунофана оказывает нормализующее действие на иммунологические показатели и сокращает сроки лечения.

Практическая значимость.

Предложен патогенетически обоснованный способ иммунокоррекции и иммунопрофилактики при хроническом рецидивирующем фурункулёзе у детей с применением иммуномодуляторов (Ликопид, Имунофан), позволяющий сократить длительность заболевания, повысить эффективность традиционной терапии, снизить вероятность рецидива фурункулёза.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Хроническое течение рецидивирующего фурункулёза у детей патогенетически связано с нарушениями иммунного статуса.

2. Нарушение функции иммунной системы при хроническом фурункулёзе затрагивает как клеточное звено (фагоцитоз, Тхелперы, натуральные киллеры), так и гуморальное (В-лимфоциты, синтез иммуноглобулинов).

3. Оптимальным вариантом иммунокоррекции при хроническом рецидивирующем фурункулёзе является применение комплекса иммуномодулирующих препаратов разной направленности (стимуляция моноцитарно-фагоцитирующей системы, клеточной цитотоксичности, восстановление функции и активация Т-хелперов и В-лимфоцитов, синтез цитокинов и иммуноглобулинов).

Внедрение результатов исследования.

По результатам исследования изданы методические рекомендации для врачей — «Иммунопрофилактика хронического рецидивирующего фурункулёза у детей с применением препаратов Ликопид и Имунофан».

Метод лечения и профилактики ХРФ у детей внедрён в практику детской хирургической службы МУЗ ДГКБ № 5 и консультативного отдела МУЗ «Клинический консультативно-диагностический центр» г. Кемерово.

Апробация материалов диссертации.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на:

IV Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической иммунологии» (Кемерово, 2004);

— IV Межрегиональной научно-практической конференции с международным участием, посвященной 60-летию кафедры эпидемиологии и 80-летию кафедры микробиологии Омской государственной медицинской академии «Актуальные проблемы обеспечения санитарно-эпидемиологического благополучия населения» (Омск, 2004);

— III Съезде иммунологов России (Екатеринбург, 2004);

Межрегиональной научно — практической конференции «Иммунокоррекция и иммунотерапия при хронических воспалительных заболеваниях» (Кемерово, 2005);

— Объединённом заседании кафедр патологической физиологиифакультетской терапии, профболезней, клинической иммунологии и эндокринологиибиохимии и нормальной физиологии ГОУ ВПО КемГМА (Кемерово, 2005).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 104 страницах и состоит из введения, аналитического обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 157 источника, из них 116 -отечественных и 41- зарубежных источника. Диссертация содержит 7 таблиц и 9 рисунков.

ВЫВОДЫ.

1. У детей с полной клинико-лабораторной картиной хронического фурункулёза и вторичного иммунодефицита, основными нарушениями в иммунном статусе являются: снижение общего числа лимфоцитов, снижение числа Т-лимфоцитов, Т-хелперов, В-лимфоцитов, натуральных киллеров, ^ С, М. Хронический рецидивирующий фурункулёз у детей до 30% случаев не сопровождается изменениями в иммунограмме.

2. Применение иммунокорригирующей терапии (Ликопид, Имунофан) при хроническом рецидивирующем фурункулёзе у детей, способствует нормализации показателей иммунной системы, как клеточного звена — увеличивается число Т-лимфоцитов (СОЗ+), Т-хелперов (СЭ4+), натуральных киллеров (СО 16+) так и гуморального звена — повышается количество В-лимфоцитов (СЭ 19,22+) и иммуноглобулинов классов в и М. Это клинически проявляется в сокращении сроков лечения и уменьшении числа рецидивов заболевания.

3. Оптимальный эффект профилактики хронического рецидивирующего фурункулёза достигается совместным применением иммуномодуляторов различной специфичности (Ликопид, Имунофан) во время ремиссии заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Для коррекции вторичного иммунодефицита у детей с хроническим рецидивирующим фурункулёзом целесообразно придерживаться тактики «клинического приоритета».

2. Лучший клинический результат профилактики хронического рецидивирующего фурункулёза у детей дает комбинированное применение иммунотропных препаратов различной направленности в период ремиссии заболевания с повторением курса терапии (иммунореабилитации) через 3 месяца.