Помощь в учёбе, очень быстро...
Работаем вместе до победы

Исследование эндотелиопротективных свойств фуростаноловых гликозидов из культуры клеток растения Dioscorea Deltoidea

Диссертация: Исследование эндотелиопротективных свойств фуростаноловых гликозидов из культуры клеток растения Dioscorea Deltoidea
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Одним из возможных механизмов действия этих препаратов могут быть снижение базальноП и индуцированной инсулином секреции эндотелии а-1 и увеличение продукции N0, Каптопрнл проявил это действие в эксперименте на культуре зндотелнальных клеток, а также во время недельной терапии больных АГ и здоровых добровольцев. В эксперименте на крысах со спонтанной АГ каптопрнл и цилазаприл способствовали… Читать ещё >

Содержание

  • СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
  • ГЛАВА. I, ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
    • 1. 1. Энлотелнальная дисфункция как предиктор ряда сердечно-сосудистых заболеваний
    • 1. 2. Принципы фармакологической коррекции эндотел налыюй дисфункции и основные группы эндотелиопротекторныч про пара гон
    • 1. 3. Применение эстрогенов и эстрогеннодобных веществ в фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции
  • ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
    • 2. 1. Моделирование гнпоэстроген индуцированной эндотелиальиой дисфункции н оценка эндотелнезависимых и эндотелнйнезависимых сосудистых реакций
    • 2. 2. Проведение функциональных проб в острых экспериментах на наркотизированных крысах
    • 2. 3. Биохимические маркеры эндотелиальиой дисфункции
    • 2. 4. Морфологические методы оценки сердечно-сосудистых изменений при моделировании гнпоэстроген-индуцирован нон ЭД
    • 2. 5. Обоснование доз и дизайн эксперимента
    • 2. 8. Статистическая обработка результатов исследования
  • ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Разработки комплекса методических подходов для количественной оценки развития гипоэстроген-нндуинронанной зндотелнальной дисфункции в эксперименте с использованием результатов функциональных проб, биохимических маркеров и морфологических исследований.

3.2. Исследование эндотелиопротективной активности ДМ-05 и «Эстримакса», эналаприла и лозартана при гипоэстроген индуцированной эндотелиальной дисфункции.

3.3. Изучение эндотелиопротективной активности сочетанного применения ДМ-05 и ингибитора АПФ эналаприла при гипоэстроген индуцированной эндотелиальной дисфункции.

3.4. Изучение эндотелиопротективной активности сочетанного применения ДМ-05 и блокатора АТ1-рецепторов лозартана калия при гипоэстроген индуцированной эндотелиальной дисфункции.

Исследование эндотелиопротективных свойств фуростаноловых гликозидов из культуры клеток растения Dioscorea Deltoidea (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

В современном мире, особенно в развитых странах, артериальная гипертензия (АГ) является одним из основных факторов, повышающих инвалидизацию и смертность за счет таких грозных осложнений, как инфаркт миокарда, сердечная недостаточность и инсульт [1, 7, 12, 23]. В России распространенность АГ среди взрослого населения превышает 30%. Наша страна занимает одно из первых мест в Европе по смертности от инсультов и ИБС [5, 6, 10, 23]. Одной из основных причин АГ является эндотелиальная дисфункция (ЭД) и в первую очередь — нарушение релаксационных свойств эндотелия [8, 9, 14, 15, 16, 20, 21].

В патогенезе и клинике артериальной гипертонии, атеросклероза, сахарного диабета и их осложнений одним из важных аспектов считается нарушение структуры и функции эндотелия [14, 110, 126, 192, 229, 241, 246]. При этих заболеваниях он предстает в роли первоочередного органа-мишени, поскольку эндотелиальная выстилка сосудов участвует в регуляции сосудистого тонуса, гемостаза, иммунного ответа, миграции клеток крови в сосудистую стенку, синтезе факторов воспаления и их ингибиторов, осуществляет барьерные функции [32, 33, 146, 158, 189. 190,255].

В настоящее время под дисфункцией эндотелия понимают дисбаланс между медиаторами, обеспечивающими в норме оптимальное течение всех эндотелийзависимых процессов [39, 71, 107, 113, 117, 193, 229, 230, 259].

Нарушения продукции, взаимодействия, разрушения эндотелиальных вазоактивных факторов наблюдаются одновременно с аномальной сосудистой реактивностью, изменениями в структуре и росте сосудов, которым сопутствуют сосудистые заболевания [93. 104. 121, 130, 143, 188, 234, 258].

Точками приложения терапии ЭД являются восстановление равновесия описанных выше факторов, ограничение действия одних эндотелиальных медиаторов и компенсация дефицита других. Нитраты восстанавливают дефицит N0- ингибиторы АПФ (ИАПФ) блокируют синтез ангиотензина II (АТ II) и препятствуют разрушению кининовантагонисты кальция (АК) тормозят активность АТ II и эндотелина в гладких мышцах сосудов, усиливая вазодилатирующий эффект N0- ингибиторы эндотелинпревращающего фермента и блокаторы эндотелиновых рецепторов тормозят действие этого пептида. Однако в настоящее время не существует препаратов для специфической коррекции ЭД.

В лаборатории кардиофармакологии НИИ Экологической медицины КГМУ, под руководством профессора М. В. Покровского, ведется комплекс работ в области экспериментального обоснования принципов фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции.

В последние десятилетия активно развивается и находит многочисленные подтверждения концепция, согласно которой влияние половых стероидов в той или иной степени распространяется на функциональное состояние всех органов и систем, в том числе и сердечнососудистой системы, что определяет возможность клинического применения кардиотропных эффектов природных и синтетических эстрогенов. [35].

Эпидемиологические и клинические исследования выявляют различия в развитии атеросклеротического поражения сосудов у человека в зависимости от пола. Наряду с общими факторами риска, такими как наследственный анамнез, питание, ожирение, курение, неблагоприятный липидный профиль, низкая физическая активность, диабет и артериальная гипертензия (АГ), у женщин имеется уникальный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний — развитие дефицита эстрогенов в постменопаузе [57, 111, 112].

В настоящее время достаточно большое внимание уделяется изучению влияния гормональной заместительной терапии (ГЗТ) на частоту возникновения сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений у женщин в периоде постменопаузы. Однако изучение применения фуростаноловых гликозидов, как веществ, обладающих эстрогеноподобной активностью и их комбинаций с гипотензивными препаратами, обладающими эмдотелиотропностью (ингибиторы АПФ, блокаторы АТ1-реиепторов). при экспериментальном моделировании зндотелиальной дисфункции в литературе нами не обнаружено.

В институте физиологии растений РАН, группой ученых под руководством л б. н, профессор-! А.М. Носова1, выведен уникальный нгтамм-сверхл роду цент клеток Диос корен дельтавндной, который далее мы будем называть ДМ-05. Уникальной особенностью штамма является полное отсутствие спиростаколовых гликозидов, а в суспензионной культуре продуцирует только фуростаиоловые глнкозилы (протодиоецнн и дельтоэмд в соотношении 3/2), что связано с отсутствием в ДМ-05 олигофуростанознд специфической альфа гликозидазы. Выход препарата ДМ-05 составляет 95% от теоретически возможного, о его чистота — 60% (в качестве примесей выступают олигосахариды).

Цель и ссл слова ним: провести оценку эндотелиои карднопротективного эффектов фуростаноловых гликозидов из культуры клеток растения Оюзсогеа ОеКо1с1еа (ДМ-05) VI его комбинаций с энапапрнлом и лозартаном при гнпоэстроген-нндуцнро ванной эндотел нал ьнон дисфункции.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи исследования:

I.Оценить развитие эндотелиальиой дисфункции при гнпоэстроген-нидуднрованной модели дефицита N0 в эксперименте с использованием результатов функциональных проб. биохимических маркеров и морфологических исследований.

1 Выражаем глубокую благодарность доктору биологических наук А. М. Носову и сотрудникам ИФР РАН за консультативную помощь при выполнении исследований и предоставленную субстанцию.

2. Изучить эндотелиопрстективную активность ДМ-05 н «Эстрнмакса» {17В-эстраднол) при ГШЮЭСТрОГСИиндуцированной модели дефицита NO в эксперименте.

3. Изучить эндот ел ио п роте ктн в ную активное ib ингибитора АПФэнадалрнла при гипоэстрогениндуцированной модели дефицита NO в эксперименте.

4. Изучить эндотелнопротективиую активность блокатора АТ1-рецепторов лозартана при гипоэстроген — индуцированной модели дефицита N0 в эксперименте.

5. Изучить эндотелнопротективиую активность сочетанного применения ДМ-05 и и tu пит ара АПФ при гнпоэстрогениндуцированной модели дефицита NO, а эксперименте.

6. Изучить эндотелнопротективиую активность сочетанного применения ДМ-05 и блокатора ATIрецепторои лозартана калия при гнпоэстроген — индуцированной модели дефицита N0 в эксперименте.

Научная hqbhuhi исследования. В работе впервые предложен способ моделирования гнпоэстроген-ипдуцированной эндотелиальной дисфункции. Установлено, что оварнэктомия приводит к развитию дисфункции эндотелия и дайнам модель может бьгп, использована для решения наиболее важных задач фармакологии — определение эффективности существующих и поиск новых препаратов, применяемых в постменопаузе. Продемонстрировано, что гнгюэстроген-ннлуцироваиная шдотелнальиая дисфункция характеризуется изменениями соотношений сосудистых реакции на ацетнлхолин (эндотелинзависимая назоднлатаиия) и ннтропрусспд (эндотелнйнезавнеимая вазодилатаини) с увеличением коэффициента эндотелиальной дисфункции (КЭД) в 2,6 раза, снижением показателей биохимических маркеров (Total N0), а также отрицательной динамикой морфологических показателей сердечно-сосудистой системы (диаметр миокардиоцн roa).

В работе впервые показано, что ДМ-05 в дозе I мг/кг (однократно внутрнбрклнннно в течение 42 суток) окатывает выраженное эндотели йп ротект и иное действие на модели гн п о эсгро ге н-и лд у ци роваи н о й ЭД. Эналалрнл 0,5 мг/кг и лозартан 6 мг/кг (однократно внутрижелудочно, а течение 42 суток) в качестве мокотсрапни также обладали эндотелнопротективными эффектами на выбран ной модели патологии. Обнаружено положительное фармакодинамичсскос взаимодействие при сочстанном использовании ДМ-05 с ингибитором АПФ эналалрнлом и блокатором ATI-рецепторов лозартаном.

Научная новизна подтверждается получением t патента РФ №№ 2 271 202 и I заявкой на получение патента РФ.

Практическим шачнмоегь. В работе обоснована эффективность сочетанного применения эстрогена подобного вещества растительного происхождения ДМ-05 с ингибитором АПФ эиапапрнлом н блокатором ATI рецепторов лоэартаном калия для коррекции пшоэстро ген-инду циро ванной ЭД. В эксперименте показано, что нх сочетанное использование позволяет нормализовать изменения соотношений сосудистых реакций на анетилхолнн (эндотелнйзавненмая ааэоднлятацил) и нитроирусид (эндотелий независимая вазолилятация), предотвратит" снижением показателей биохимических маркеров (TOial NO}, а также добиться положительной динамики морфометричеекнх показателей (диаметр) мнокардиоцнтов.

Полученные данные позволяют рекомендовать целенаправленные дальнейшие исследования возможности использования ДМ-05 при состояниях сопровождающихся гипоэстроген индуцированной эндотелнальнон дисфункцией.

Внедрен не результатов научных исследований. Материалы диссертационного исследования, касающиеся антнгипертекзнвной и эндотелнопротсктинной активности лозартана калия «Блоктран» и эналаприла малеата мРсннпрнл" производства ОАО «Фармстандарт-Лексредства» включены в состав документов поданных на регистрацию в МЗ РФ (РУ № 84/01−2000).

Результаты работы используются в лекционных курсах кафедры фармакологии КГМУ,.

Апробации работы. Мазерналы работы доложены на итоговых научных сеееиях и конференциях молодых ученых КГМУ, а 2005 н 2006 гг., XIII национал ином конгрессе «Человек и лекарство», I национальном конгрессе терапевтов, второй международной Российско-Китайской конференции по фармакологии. Апробация диссертации проведена на научно-практической конференции кафедр фармакологии* клинической фармаколога и и фармакотерапии, инфекционных болезней, неорганической химии, органической химии, внутренних болезнен К? 1 н НИИ экологической медицины КГМУ. По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ.

Положения, выносимые на защиту.

1. Гнпоэстроген-н ндуи и рованная эндотел и ал ьная дисфункция характеризуется изменениями соотношений сосудистых реакций на ацетнлходин (эндотелнйзависнмая вазоли латания) и ннтропруссид (эндотел ни незаеис нмая вазодмдатация) с увеличением коэффициента эидотелиальной дисфункции (КЭД) в 2,6 раза, снижением показателей биохимических маркеров (Total NO), а также характерной динамикой морфофункцнональных показателей ссрдсчно-сосуднстой системы.

2. Фу роста нол о вые гликошды из культуры клеток растения Dioscorea Dehoidea (ДМ-05) в дозе I мг/кг внутрнбрюшинио и 17в-эстрадиол «Эстримакс» внутрижелудочно в дозе I мг/кг однократно в течение 42 суток оказывают эндотелий протектнвное действие на модели гмпоэстроген-индуцнрованиоЙ ЭД. Знала л рил 0,5 мг/кг и лозартан 6 мг/кг. однократно, в течение 42 суток внутрижелудочно также обладали эндотелиопротективнымн эффектами на выбранной модели патологии.

3. Сочетаиное использование ДМ-05 I мг/кг с эналапрнлом 0,5 мг/кг оказывает выраженное ждотелнопротекгивыос действие на модели гипоэстроген индуцнрованного дефицита NO, чго выражается в снижении.

КЭД, а также и предотвращении снижения содержания ингрньнонов N0* При этом достигаются целевые цифры АД, в отличие от монотерапин отдельно ДМ-05 н эналаприлом. Результаты нагрузочных проб выявили способность комбинации предотвращать повышения адренореактнвностн и снижение инотропного резерва на фоне снижения реакции на реоксигсняцию. Морфологические исследования мнокарлноцнтов обнаружили предотвращение увеличения их поперечного диаметра под влиянием комбинации ДМ-05 с эналаприлом,.

4, Комбинированное не пользование ДМ-05? мг/кг с лозартаном 6,0 мг/кг оказывает эндотелиопротективное действие на модели гнноэстропсн индуцированной эндотеливльной дисфункции, выражающееся в снижении КЭД, положительной динамики результатов нагрузочных проб, а также, а предотвращении снижения содержания нитрит-ионов (МОх), Структура н объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, результатов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов и списка используемой литературы, включающего 278 источников, из них 134 отечественных и 144 зарубежных авторов. Диссертация изложена на 143 страницах машинописи, содержит таблиц — 14, рисунков — 34, схем -3,.

выводы.

1, Через 6 недель после билатеральной онариэктомни, у крыс развивается комплекс функциональных. биохимических и морфологических изменений, указывающих на развитие эндотелнальной дисфункции. В частности, на 43 сутки разннвалась выраженная гнпертензкя (160±-6.2Л 25±5,5 мм рт. ст), гиперреактнвность на адреналовую пробу, снижалась сократительная способность миокарда при пробе на нагрузку сопротивлением. Наиболее информативным показателем оказался предложенный нами коэффициент эндотелнальной дисфункции (КЭД), КЭД при моделировании гипоэстроген-индуцированной эндотелнальной дисфункции оказался в 2,5 раза выше чем у интактных животных.

2, ДМ-05 (фуростаноловые гликознды — комбинация протодносцина и дельтознда в соотношении 3:2 из культуры клеток растения Оюзсогеа ШЮ1<1еа) в дозе [ мг/кг однократно внугрибрюшнино в течение 42 суток проявляли выраженное эндотелиопротективное действие на модели гнпоэстроген-нндуцнрованнон эндотелнальной дисфункции, что выражалось в снижении КЭД до 1,2, тогда как у интактных животных данный показатель равен 0.8, а также в предотвращении снижения содержания нитрит-ионов НОй. Результаты нагрузочных проб выявили предотвращение повышения адренореактнвиости и снижения миокардкального резерва. Препарат сравнения «Эстримаке», содержащий 17Вэстрадиол+ также проявлял эндотелиои карднопротективную активность сопоставимую с ДМ-05. Монотерапия ДМ-05 в лозе 1 мг/кг не позволяла достичь целевых значений артериального давления.

3, Эналаприл 0.5 мг/кг проявлял эндотелиои кардиопротективное действие на модели гнпоэстрогск-нндуинрованной эндотелнальной дисфункции по совокупности функциональных, биохимических и морфологических показателей. Монотерапия зналаприлом не достигала целевых значений артериального давления,.

4. Лоздртзн калия 6.0 мг /кг проявлял эндотелиопротективное, и кардиопротективное действие на модели гипоэстроген индуцированной эндотелиальной дисфункшгн по совокупности функциональных, биохимических и морфологи1ческих показателей, уступающее зналапрнлу 0,5 мг/кг. Монотерапия лозартяиом не достигала целевых значений АД,.

5. Комбинированное использование ДМ-05 < 1 мг/кг) с зналапрнлом 0.5 мг/кг оказывало выраженное эндотелнои кардиопротективное действие, что выражалось в снижении коэффициента зндотелиальной дисфункции, абсолютных значений левожелудочкового давлении при проведении пробы на адренореактивность, повышении миокарднального резерва в пробе на нагрузку сопротивлением, а также в предотвращении снижения содержания нитрит-ионов (NOx), При этом достигались целевые цифры АД что не достигалось при монотерапии отдельно ДМ-05 и зналапрнлом. Морфологические исследования миокардноиитов обнаружили предотвращение увеличения поперечного диаметра мнокардиоцитов под влиянием комбинации ДМ-05 с зналапрнлом.

6. Комбинированное использование ДМ-05 (I мг/кг) с лозартаном калия 6 мг/кг оказывало зндотелнопротектнвпое действие на модели гипоэстроген индуцированной эндотелиальной дисфункции, выражающееся в снижении КЭД, а также в предотвращении снижения содержания NOx При этом, отмечалось предотвращение развития гипертендни, и достигались целевые значения артериального давления. Сходную динамику продемонстрировали результаты нагрузочных проб.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

Эпидемиологические и клинические исследования выявляют различия в развитии атеросклеротнческого поражения сосудов у человека в зависимости от иола [57,111,112]. Наряду с общими факторами риска, такими как наследственный анамнез, питание, ожирение, курение, неблагоприятный липидный профиль, низкая физическая активность, диабет и артериальная гнпертензня (АГ). у женщин имеется уникальный фактор риска сердечно-сосудисты чзаболеваний — развитие дефицита эстрогенов в постменолауэе [57,1 I 2.197].

Несмотря на то. что проблема сердечно-сосудистой патологии н климакса изучается уже около 100 лет, многие ее аспекты остаются нерешенными и до настоящего времени.

Проспективное, рандомизированное двойное слепое плацебо-контролнрусмое исследование The Postmeno" pa us a I Estrogen/Proges tin Interventions (PEP/} Trial, спонсируемое Национальным институтом здоровья США, показало воздействие эстрогенов на выбранные факторы рнска заболеваний сердца у здоровых женит н в постменопаузе [267], Обобщая результаты данного исследования, можно сделать вывод, что эстрогены в качестве монотерапнн или в комбинации с прогестннамн оказывают кардио п роте ктн в н ый эффект у женщин в постменопаузе, особенно в отношении рнска ИБС [239]- Отмечено, что ЗГТ не изменяет АД у женщин «постмеиопау^е с пормотмшей [144]. Позитивный эффект на факторы риска переносится на уменьшение случаев заболеваемости и смертности от заболеваний ССС. В США н большинстве стран Европы значительное число женщин в постменопаузе принимают ЗГТ [249, 263], Однако среди российских женщин информированность о ЗГТ крайне низка, даже при наличии абсолютных показаний для ее применения [112].

Появляются все новые доказательства того, что фнтоэстрогены — лаже в небольшом количестве, характерном для «западной» диеты — обладают карднопротсктнвным действием. Недавно было установлено, 'по привычное употребление двух фитоэстрогенов, изофлавона из соевых бобов и лигнанов из льняного семени, ассоциируется с меньшей жесткостью стенки аорты у женщин в постменопаузе.

К фитоэетрогенам (веществам растительного происхождения, обладающим эстроген подобной структурой и свойствами) так же можно отнести фуростаноловые гликозиды из культуры клеток растения Оюзсогеа Г>еНо1с!с-1 (ДМ-05). В институте физиологии растений РАН показана способность фуростаноловых гликозидов оказывать нммуномодулирующес. антнгипокснческос. остсопротектнвное действие. Доказана способность ДМ-05 стимулировать овуляцию, сперматогенез н активность спсрматазоидов.

В холе проведенных нами исследований в эксперименте на белых крысах-самках линии Visiar был разработан комплекс методических подходов для оценки функционального состояния эндотелия, включающий физиологические, биохимические и морфологические методы.

Физиологические методы исследования включали моделирование эндотелнальной дисфункции путем проведения билатеральной оварнэктомнн с последующим введением исследуемых веществ в течение 42 дней. На 43 сутки животных наркотизировали бралн в эксперимент и на первом этапе оценивали реакции артериального давления на эндотел независимую (ацетилхолнн) н эндотелии независимую (ннтропруссид) вазоднлатацню.

Степень эндотелнальной дисфункции рассчитывали как коэффициент эндотелнальной дисфункции (КЭД) — отношение площадей треугольников над кривой восстановления артериального давления на ннтропруссид и ацетилхолнн.

Мы рассчитывали КЭД у каждого животного интактной группы и крыс после моделирования патологии и получили разницу КЭД в 2,6 разасоответственно 0,8 у иитактиых и 2,2 у животных, перенесших оварнэктомню.

Обнаружено, что моделирование гнпоэстроген индуцированной эндотелнальной днсфункцнн приводит к резкому снижению содержания нитрит-ионов (ЫОх).

Результаты гистологических исследований обнаружили, что моделирование гнпоэстроген нндуцирооакной эндотелнальной дисфункции 43-и сутки приводит к гипертрофии миокардноцнтов, утолшенню мышечного слоя сосудистой стенки и спазму артериол, наиболее выраженному в почечных артериях, а также «вздыбливанию» эндотеяноцнтов.

В коррекции гипоэстроген нндуци романной эндотелнальной дисфункции, наряду с препаратами, с доказанной эндотелнопротектвной активностью, особенно необходимо проводить возмещение утраченной гастрогенной активности. Эстрогены воздействуют на имеющиеся в сосудистой стенке специфические рецепторы половых гормонов и оказывают антипролифератнвнос влияние на гладкомышечные клетки сосудов, подавляя секрецию коллагена этими клетками {44]. Эстрогенам также присуши эндотелий-зависимый [2671 и эндотелий-независимый (22) сосудорасширяющие эффекты, улучшение функции эндотелия и подавление тока кальция через кальциевые каналы,.

Данные факты подтвердились результатами наших исследований. Так. ДМ-05, «Эстримахс», эналаприл и лозартан проявляли выраженное эндотелнопротективнос действие на модели гипозстроген-нндуцнрованного дефицита N0. что выражалось в преобладании эндотелнйэавненмого расслабления сосудов и снижении коэффициента эндотелнальиой дисфункции КЭД, Максимальное снижение КЭД ближе к уровню иш актных животных, проявили эстримаке и ДМ-05 в дозах I мг/кг, ДМ-05 в последствии был изучен в сравнительном аспекте с эстрнмаксом (] мг/кг). Результаты выявили эндотелнотропные свойства, сопоставимые с таковыми у препарата сравнения.

На модели гнпозстроген индуцированной эндотелнальной дисфункции все исследуемые препараты по результатам нагрузочных проб проявили и кардиопротективную активность, которая выражалась в предотвращении повышения адрснорсакти вности и развития скрытой сердечной недостаточности на фоне повышения реакции на реоксигеиацию после 3-х минутной гипоксии.

Следует отмстить тот факт, что все исследуемые препараты в изученных дозах проявляли эндотелиои карднпротектнвиую активность, но не достигали заданных значений артериального давления, и следовательно, не могут рассматриваться в виде монотерапни на модели с гипозстроген индуцированной артериальной гнпертеизней.

Учитывая вышеизложенное определилась необходимость в изучении сочетаний фуростаноловых гликозидов из культуры клеток растения Шозеогеа ?)е1иы<1еа — ДМ-05 С традиционными антигнпертензивными препаратами, в частности с ингибитором АПФ эналалрнлом и блока тором ангиотенэиновых рецепторов (подтип АТ|) лозартаном.

Эти препараты считаются наиболее перспективными. В опытах на животных и клинических исследованиях показано, что тканевые эффекты ИАПФ восстанавливают функцию эндотелия, подавляют пролиферацию и миграцию ГМК, нентрофнлов и мононуклеарных клеток, снижают свободнораднкальиое окисление, усиливают эндогенный фибринолнз, снижают агрегацию тромбоцитов, обладают антиатерогенным действием и стабилизируют атеросклсротические бляшки у животных. Одна из возможностей воздействия на ЭД связана с восстановлением метаболизма браднкииина. нарушенного при сердечно-сосудистых заболеваниях. Блокада тканевого АПФ с помощью ИАПФ приводит не только к уменьшению синтеза АТ II, но и замедляет деградацию брадикннииа, Наиболее перспективны в этом отношении ИАПФ, которые обладают большей афинностью к энлотелнальной РА АС (пернкдопрнл, рамнприл, хина при л и трандолалрнл),.

Исследования, проведенные на кастрированных крысах, показали, что ингибиторы АЛФ предотвращают развитие гипертрофии аорты, препятствуя образованию коллагена, Однако большинство исследований было проведено на кастрированных крысах мужского пола и только небольшое количествона самках, При исследовании крыс женского пола после оварнэктомнн было выявлено, что ингибиторы ЛПФ способны предупреждать аккумуляцию коллагена и/или злистина на стенке артерий независимо от изменений АД.

Одним из возможных механизмов действия этих препаратов могут быть снижение базальноП и индуцированной инсулином секреции эндотелии а-1 и увеличение продукции N0, Каптопрнл проявил это действие в эксперименте на культуре зндотелнальных клеток, а также во время недельной терапии больных АГ и здоровых добровольцев. В эксперименте на крысах со спонтанной АГ каптопрнл и цилазаприл способствовали восстановлению эндотелнальной функции. повышая продукцию релаксируюшнх факторов, в частности N0- при этом уровень простагландина Р2яльфа оставался неизменным. Кроме того, для цидазаприла было доказано положительное действие на функцию эндотелия н результате повышения выработки эндотелнального гнперполярнзуюшего фактора. Выла экспериментально доказана способность рамиприла предотвращать ЭД, опосредованную действием недоокнеленных лнпопротеидов низкой плотности. Положительный эффект связывают с накоплением в эндотелии брадикинина, что. в свою очередь, ведет к повышению продукции КО. При изучении способности энадаприяа и кандссартана восстанавливать функцию эндотелия артерий брыжейки крыс со спонтанной АГ была выявлена их одинаковая эффективность в отношении ЭД, что в последующем было доказано и в других экспериментах, в частности с каптоприлом и лозартаном Как, показали дальнейшие исследования комбинированное использование ДМ-05 (I мг/кг) с эналапрнлом 0,5 мг/кг оказывало выраженное эндотелиоиротсктнвиое действие, что выражалось в снижении коэффициента эндокянадьиой дисфункции (КЭД) до уровня, бяичкого к интвктным животным, а также в предотвращении снижения содержания ннтрнт-нонов NOx.

Важно подчеркнуть, что при этом достигались заданные цифры АД, что не выявлено при монотерапии отдельно ДМ-05 и эналаприлом.

Одновременно результаты нагрузочных проб выявили способность комбинации предотвращать повышение адренореактивносги н развитие скрытой сердечной недостаточности на фоне снижения реакции на реоксигенаннюМорфологические исследования мнокардноцнтов обнаружили предотвращение под влиянием комбинации ДМ-05 с эналаприлом поперечного диаметра миокард ноцнтов у животных с гнпоастроген индуцированной патологией.

Комбинированное использование ДМ-05 (1 мг/кг) с лозартаном 6,0 мг/кг также оказывало эндотелнопротсктнвное действие на модели гнпоэароген индуцированной эндотелнальной дисфункции, что выражалось в снижении коэффициента эндотелнальной дисфункции (КЭД) до уровня, близкого к интактным животным, при этом достигались заданные уровни АД.

Одновременно результаты нагрузочных проб выявили способность комбинации предотвращать повышение адренореактмвности и развитие скрытой сердечной недостаточности на фоне снижения реакции на реокеигенацню. Морфологические исследования мнокардноцнтов не обнаружили предотвращение увеличения диаметра мнокардноцнтов под влиянием комбинации ДМ-05 с лозартаном.

Сочетаннос использование блокатора ATI рецептора лозартана и фуростаноловых гликозндов из культуры клеток растения Dioscorea Dcltoidea ДМ-05 по совокупности функциональных, биохимических н морфологических показателей, отражающих степень эндотелнальной дисфункции уступает сочетанию эналакрила с ДМ-05, Можно предположить, что наличие браликинннового компонента у эналаприла позволяет в большей степени проявить эффективность фитоэстрогсна в условиях моделирования гипоэстроген индуцированной эндотелиальной дисфункции.

Показать весь текст

Список литературы

  1. К Абидова, КР Значение эндотелина 1 в регуляции функций сердечнососудистой системы / К. Р. Абидова И Врачсб, дело. 1999. — Jfe7−8. — С, 22−27.
  2. , Н.К. Химия спнростанолов / Н. К. Абубакнрон. М. Б. Гороанц, 10. С. Волсрнер, М.: Наука, 1986. — С. 5—37.
  3. Автанднлов, Г. Г- Основы патологоанатомнческой практики i Г-Г, Автанднлов М: РМАПО, 1994. — 512с.
  4. . З.М. Патофизиология системных изменений у женщин репродуктивного возраста после тотальной овариоктомин / З. М, Алиханова // Акушерство и гинекология. — NsL — С. 11−14. Б1, 18
  5. Арабидзе. Г Г. Гипотензивная терапия / Г. Г. Арабидзе, Гр.Г. Арабидзе // Кардиология. 1997. — № 3, — С.88−95.
  6. Артериальные гнпертензин: актуальные вопросы патогенеза и терапии: сб. науч. тр. / под ред. В. А. Алмазова, Е.В. Шляхто- С.-Петербург гос. мед, ун-т нм. И. П. Павлова. СПб.: СПб. ГМУ, 1995.-344с.
  7. , М.Н. Уральская кардиологическая концепция: Новое в изучении гипертонической болезни: дайджест / М. Н. Еажнн В. Пышма: МОВ. Пышма, 2000.-51 с.
  8. Бслснков, Ю Н, Ингибиторы ангнотензнн-превращающего фермента н лечении сердечно-сосудистых заболеваний (Квннапрнл и эндотелнальная дисфункция) / Ю. Н. Белен кон. В. Ю. Марссв, Ф. Т. Агеев. М.: ООО «Инсайт полнграфик», 2002. — 86 с.
  9. Белен коп, Ю. Н. Российское исследование по оптимальному снижению артериального давления (РОСА 2): два года наблюдения. Что в итоге? / Ю. Н. Беленков, И. Е, Чазова. Л. Г. Ратова // Карлноваскуляр терапия и профилактика, 2005. — Ш, чЛ. — С. 4−14.
  10. Q.Белоусов, Ю. Б, Поражение органов-мишеней при артериальной гнтюртонин / Ю. Б. Белоусов // Тер. арх. 1997. — Т. 69 г № 8. — С, 73−75.1.S
  11. И.Блокатор AT 1 аигиотензиновых рецепторов лозартан. Часть I. Основы клинической фармакологии / Б. А, Сидоренко, Д, В, Преображенский, Т. М. Стеценко и др. П Кардиология. — 2003. — Т, 43, №!. — С. 90−98.
  12. Бова, А. А, Роль вазоактивных факторов в развитии артериальной гнпсртснзин / А. А. Бова, Е. Л. Трисветова Кардиология. 2001, -T.4I.J67.-C. 57−58.
  13. , СЛ. Комбинированная терапия артериальной гнпертензин с позиций профилактики сердечно-сосудистых осложнений и патогенеза t С.А. Бойцов И CONSILIUM MEDICUM: Системные гипертензии (прнлож,). 2004. — Вып, 2. — С, 23−26.
  14. , С.А. Новые Российские рекомендации по профилактике, диагносгнке и лечению артериальной гнпертензнн: что в них нового / СЛ. Бойцов U CONSILIUM MEDICUM. 2005. — Т. 7, № 5. — С. 346 355.
  15. Бу вальце в, В. И. Дисфункция эндотелия как новая конце л шея профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний / В. И. Бувальисв // Междунар. мед, журн. 2001. — Яй. — С. 202−208.
  16. Вазопротекция при гипертонической болезни: влияние рамипрнла на функциональное состояние эндотелия плечевой артерии / Н. Н. Соболева, Т. В. Балахонова, А. Н. Рогоза и лр, // Кардиология, 1998. -Т. 38. Ж*.-С. 44−47.
  17. , Ю.С. / Ю.С- Воллернер. Н. Д, Абду лове, М. Б. Горовии // Химия природ, соединений. (983. -№ 2. — С. 197—201.
  18. , H.A. Гипертония: профилактика, диагностика и лечение / H.A. Гавриков. Ростов нД: Феникс, 2001" — 256 с.
  19. , М.Е. Гипотензивное действие оке ила азота, продуцируемого на экзо-и эндогенных источников / М. Е. Галаган, А В Шнроколова, АГФ. Ванин И Вопр. мед. химии 1991. -Т. 37, № 1. — С, 67−70,
  20. , Е.Е. Гипертоническая болезнь М.: Медицина, 1996 — 400 с
  21. Го гни, ЕЕ Природа артериальной гнпертензни. Роль и место ингибиторов АПФ среди прочих антнгнперк-нзнвных средств 1 Е. Е. Гогнн // Фарматека. 2002. — Л?2/3. — С. 14−23.
  22. Гомаэков, О-А. Эндотелии в кардиологии: молекулярные, физиологические и патологические аспекты i O.A. Гомазков Н Кардиология. 2001. — Т. 41, № 2. — С. 50−58.
  23. Гомеостаз и инфекционный процесс: тез. докл. Ill Общерос. коиф. с международ, участием (г, Сочи. 14−16 мая 2002 г.). М.: Акал. естествознания, 2002.-. 03 с.
  24. Граник, В, Г Экзогенные доноры оксида азота н ингибиторы его образовании (химический аспект) /В.Г. Грани к. С-Ю. Рябова, Н.Б.Грнгорьев//Успсхн химии. 1997 -1.66, № 8. — С. 792−807."
  25. , H.A. Заместительная терапия эстрогенами в менопаузе: реальный метод первичной профилактики сердечно-сосудистых заболевании иди только интересная тема для обсуждения? / H.A. Грацианский И Клнннч. фармакология и терапия. 1994. 3. — С. 3039.
  26. . H.A. Предупреждение обострений коронарной болезни сердца. Вмешательства недоказанным клиническим эффектам: ингибиторы ангнотензннпреврэщаюшего фермента и антноксиданты / H.A. Грацианский П Кардиология 1998. — Кг6. — С.4−19.
  27. Грнбкова, И.В. N0 активирует Ca1" — активируемый К' ток гладкомышечных клеток хвостовой артерии крысы через GMP -зависимый механизм / И В. Грнбкова, Р Шуберт, В. П, Серебряков // Кардиология, 2002, — Ш. — С. 34−39
  28. . Д.П. Механогенная регуляция тонуса и реактивности кровеносных сосудов I Д.П. Дворецкий Н Рос, физиолог, журн. нм. И М Сеченова, 1999. -Т 85,№ 9−10. -С. 1267−1277.
  29. Динамика оксида азота (NOx) и других факторов окислительного стресса, а ирецеребральных сосудах до и после каротиднай эндэртерэктомин / ГШ.Голнков. ВЛ.Леменёв. B.ß--Ахметов и др. И Регионарное кровообращение и микроцнркуляцкя. 2003. — № 4. — С. 28−33.
  30. , И. В. Синтез оксида азота и развитие атеросклероза / И. Б. Зотова, ДА. Затейщиков. Б. А. Сидоренко it Кардиология. 2000 — № 4. -С.58−67.*
  31. , А. Химия слнростанолов / A.B. Камериицкнй. И. Г. Решето ва, Н. Е. Вой, М: Наука. 1986. — С. 57—76.
  32. . Ю.А. Клиническая гнпертензнологня: анализ завершённых исследований 2001−2002 гг. / Ю. А. Карпов, 7 Кардиология. 2002. — Т. 42, № 10.-С. 62−66.
  33. Кательнндк"ая, Л. И, Влияние эналапрнла ни функцию эндотелия у больных артериальной гипертонией в разных возрастных группах / ЛМ. Кательнннкая, Л. А. Хашнева, С. А, Плескачёв // Рос. кардиолог, журн- 2005, — № 6. — С. 71−76.
  34. , A.A. Функция эндотелия у больных острым инфарктом миокарда пожилого и старческого возрасти: автореф. дне. канд мед. наук: 14,00.06 / A.A. Книневл: НИИ кардиологии им. АЛ. Мясникова, Ростов н/Д., 2004. — 24 с,
  35. Кдннико-функциональные особенности артериальной гипертонии у больных хроническими обструктнвнымн болезнями лёгких / B.C. Зодионченко, Т. В, Адашева, Е. В. Шилова и др. Н Рус. мед. журн. -2003.- т. -С. 535−538.
  36. ВН.Котельников. И-В. Плотникова. И Кардиология. 2004. — Т.44. № 4. — С. 24−28.
  37. Комплексная оценка эффективности лозаргана (козаара) у больных мягкой и умеренной гипертонией / Я, И Коц, П. Ю. Галин, Л. Г. Вловенко и др. // Клинич. фармакология и терапия, 2001 ¦ № 4. — С. 73−75,
  38. , Т.Л. Лозартан блокатор ангиотенэнн И — репеторов: новое направление в сердечно-сосудистой фармакотерапии / Т. Л. Красникова // Клинич. медицина. — 19%. — № 3- - С. 17−21.
  39. , В.И. Руководство по климактерию / В. И. Кулаков. В. Г1. Сметни*. М.- Мед. ннформ. агентство, 2001. — С. 404−495.
  40. Куренне, эндотелий и гипертоническая болезнь /Е.Е, Гогии // Клинич, медицина. 1998. — Т.70, № 11. — С. 10−13.
  41. Кушаковскнй, МС- Эссенииальная гнпертензия (гипертоническая болезнь). Причины, механизмы, клиника, лечение / М. С. Кутаковский. 5-е над, доп. и перераб СПб. Фолиант, 2002. — 415 с.
  42. Маколкин. В. И- Артериальная гипертония фактор риска сердечнососудистых заболеваний / В. И. Маколкнн // Рус. мед, журн. — 2002. -Т-!0,№ 19.-С. 862−864.
  43. , Х.М. Молекулярные механизмы дисфункции сосудистого эндотелия I Х.М, Марков lt Кардиология. 2005, — Т. 45, № 12. — С. 6280,
  44. Марков, Х. М, Оксидангный стресс н дисфункция эндотелия / Х. М. Марков // Патол. физиология н экспернм, терапия. 2005, — № 4. — С. 59.
  45. Ф.З. Метаболизм и функция кардномиоцита: рук-во по кардиологии ! Ф. З. Меерсон, М&bdquo- 1982. — С, N2−14.
  46. Мссрсон, Ф. З, Патогенез и предупреждение стрессорных и ншемических повреждений сердца / Ф. З, Меерсон, — М.: Медицина, 1984. -272 с,
  47. , В.А. Возможности лабораторной оценки NO-продуцирующей функции эндотелия // Клииич. и лаб. диагностика. -2004 -№ 9.-С. 86.
  48. Мнкроцнркуляцня в кардиологии / под ред. В.И.Макодкина~ М: Визарт, 2004.136 с,
  49. . Л.О. Генетические аспекты ре1уляцни эндотелнальнон функции при гипертонии / Л-О. Мннушкнна, Д.А. ЗатеЙшиков, Б. А. Сидоренко // Кардиология — 2000.—№ 3— С. 68—76.
  50. , C.B. Антагонисты рецепторов ангиогензнна 2: новый подход к лечению гипертонии / С, В, Моисеев И Клииич. фармакология и терапия, 1995. — Т.4, № 4. — С. 62−64,
  51. Моисеев, С, В, Артериальная гнпертензня и медицина доказательная / С, В, Моисеев. Ж. Д. Кобалава // Врач. 2002 — № 1- С. 4−5
  52. Мысниченко. О-В. Клиннко-темодннамичеекая эффективность лозартана при лечении больных гипертонической болезнью / О. В. Мысничекко // Врачеб. дело. №¾. — С, 117−119.
  53. , Д.В. Микроцнркуляторные расстройства при артериальной гипертонии и перспективы их коррекции / Д. В. Небнеридзе, Е. В, Шилова, С. Н, Толпыгнна И Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. 2004. — № 4. — С. 28−32.
  54. , В.Н. / В Н. Пауков, И. С. Васильева, H.H. Карасев // Химия природ, соединений. 1988. -№ 4. — С. 549−551
  55. E.H. Кардиопротективное действие э.чоксипина на модели гнпоксия-реоксигенация t E.H. Паши н И Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины и фармации! материалы конфг / КГМУ. Курск, 1993. — С. 171.
  56. Пичуги и, В. В Биохимические и функциональные аспекты экспериментальной терапии расстройств кровоснабжения и биоэнергетики миокарда в острой стадии регионарной ишемии сердца: автореф, дне. д-ра мед. наук / В, В. Пичуги п. М, 1979. — 25 с,
  57. Подзолков, В. И, Антагонисты AT t рецепторов и состояние мнкроциркуляцни у больных гипертонической болезнью: ешё одна мишень для терапии? / В. И. Подзол ков, В. А. Булатов, Е. А. Сон // Артериальная пшертенэия. 2005. — ТЛ1, Ш- - С. 207−210.
  58. Подзол ков, В. И. Эффективность лозартана у больных артериальной гипертензией с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (по материалам исследований LIFE и RENAL) / В, И. Подзолков, В, А. Булатов // Фарматека 2004. — № 6. — С- 79−85,
  59. , В.Н. Особенности обмена катехоламинаов у больных начальными стадиями гипертонической болезни / В. И, Подзолкои, В. И. Маколкнн, Т. Д, Большакова I/ Тер, арх. 1997 — - С. 23−27.
  60. Поливода, С, Н. Эндотел ийпротективные тффекты эиалапрнла у больших гипертонической болезнью / С. Н, Поливода, A.A. Черепок, Ю Н. Писанко // Врачеб. дело. 2001 ~ № 2- С. 13 6−137.
  61. Поли м орфнзм генов N0−0116×3:1″ и реце1ггора ангиотекзина II 1-го типа и эндотелиальный гемостаз у больших ишемической болезнью «рдиа (Д.А. Затейщиков Л. О. Мкнушкина, О. Ю Кудряшова н др, // Кардиология.— 2000 — X? П.— С, 28—32.
  62. Полоиский. В. М Исследование ИРЕ: новые перспективы применения лозартана / В. М, Полонский Н Фарматека. 2002. — № 7−8. -С. 3−9.
  63. Применение днбунола для стимуляции репаратнаиых процессов, а сердечной мышце при инфаркте миокарда у крыс / В.В.Пнчугнн+ Л. А. Конорев, В. Ю. Полумисков и др. И Фармакология и токсикология. -1989. Т.52, № 6, — С, 52−56.
  64. Применение эиалаприла у больных артериальной гипертонией с метаболическими нарушениями / В. С. Зоднонченко, С. Б. Хруленко, Т.В. AдauJeвa, И. В. Погонченкова // Кардиология. 2000. — № 10. — С. 38−41.
  65. Роль дисфункции эндотелия в развитии ишемии миокарда у больных ншсмнчсской болезнью сердца с неизменёнными и мзлонзменённымн коронарными артериями / В.Гэ. Сергненко. ЕВ. Саютнна, Л. Е. Самойленко и др, И Кардиология. 1999. — Т.39, ХгЬ-С. 25−30.
  66. Роль коррекции метаболизма оксида азота в организме при профилактике гипертонического ремоделировання сердечнососудистой системы / В, И, Бувальнев, С. Ю, Машина, Д. А. Подкидыше» и др. Н Рос. кардиолог, жури. 2002, — № 5. — С- 74,-81.
  67. Роль оксида азота в регуляции растяжимости артериальных сосудов у нормо- и гнпертензивных крыс ! Д. Л. Сони и. А, В. Сыре некий, М.М.
  68. Галагудза н др. // Артериальная гнпертензия. — 2002. ~ № б. С. 5764
  69. Роль оксида азота и свободных радикалов в патогенезе артериальной гипертеиэии / Е. Б. Манухииа, Н.П. Л амина, П. В. Долотовская н др, И Кардиология. 2002, -Т.42, №П. — С. 73−84,
  70. , А.Н. Окислительный стресс и его роль в механизмах апоптоза и развития патологических процессов / А. Н. Саприи. Е. В. Калинина // Успехи биологии и химии.— 1999.—Т. 39.— С. 289—326.
  71. НО. Сидоренко, Б, А, Дисфункция эндотелия в патогенезе атеросклероза и его осложнений / Б, А. Сидоренко, Д. А. Затейщиков Н Кремлевская медицина. Клинич. вести — 1999. № 2.— С. 18−24.
  72. Ш. Сметник, В. П. Неоперативная гинекология: рук-во для врачей / B. fL Сметннк, Л.Г. ТумилОвнч. М: Мед. ннформ. агентство, 1997. — С. 238−240, С. 306−312
  73. П2.Смстник, В. П. Менопауза и сердечно-сосудистая система. I В. П. Сметннк, И-Г. Шестнкова // Терапевт, арч. 1999. -Т. 71,№ 10. — С.61−65.
  74. Соболева, Г. И, Состояние эндотелия при артериальной гипертонии и других факторах риска атеросклероза (обзор лнтературы-2) / Г-Н, Соболева, О. В. Иванова, Ю. А. Карпов // Тер. арх.— 1999.— № 7, — С. 80—83.
  75. Строение и биологическая активность стероидных глнкознлов ряда спмростанз и фуростана / П. К. Книтя, f'.B. Лазурьевский, H.H. Балашов и др. Кншннев: Штнинца 1987, — 142 с.
  76. Суточная продукция N0 у больных артериальной гипертонией II стадии / НИ. Лямнна. В. Н. Сенчихнн. Г1.В. Долотовская, А. Г. Сипягина И Рос. кардиол. жури. 2001. — № 32. — С. 34−37.
  77. Суточные профили артериального давления и функции эндотелия при длительном лечении артериальной гипертонии ингибиторами ангиотенэнипреврамАакинего фермента i В. Б. Снмонснко, А. Я, Фисун, ДА Михайлов и др. // Клннич. медицина. 2004. — № 7. — С.48−55.
  78. Фармакологическая регуляция тонуса сосудов (Под ред П. АХаленко-Ярошевского. Мл Издательство РАМН, 1999.60S с,
  79. Ш. Физер, Л. Стероиды i Л. Фнзер, М. Физер Мл Мир, 1964, — 982 с. м&bdquo- мир. 15"ч у"2 с.
  80. , В.Г. Ремолелнрованне сосудов как патогенетический компонент заболевании сердечно-сосудистой системы / В. Г. Флоря, Ю Н, Беленков/У Кардиология. 1996. — № 12- - С, 72−77.
  81. Функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертонией и ишемнческой болезнью сердца / Д. А, Затейшиков. Л, О, Ми нушкниа, О. Н. Кудряш о ва и др, И Кардиология, 2000. — Т-40. № 6.14.17.
  82. Характержпика биохимических маркеров функции сосудистого эндотелия: разработка модельной системы с применением клеточных культур / В. А. Метельская, Н. Г. Туманова. О, А, Литинская и др, // Вопр. бнол. медицины н фарм. химик. 2004. — № 2. — С, 34−39.
  83. Эффективность и переносимость лозартанл и гизаара при лечении гипертонической болезни у пациентов с высоким риском осложнений /
  84. , С. Гипертенэня и её последствия, состояние проблемы в мнре Lenfant С, ft Артериальная гипертешия. 2005- - Vol. И, № 2. — С. 8690.
  85. A pilot study of L-arginine supplementation on functional capacity in peripheral arterial disease / R.K. Oka, A. Szuba, j.C. Giacomini, J.P. Cooke //Vase. Med 2005. — Vol. 10(4). — P. 265*274.
  86. Acute and chronic angiotensin-1 receptor antagonism reverses endothelial dysfunction in atherosclerosis / A, Prasad, T. Tupas-Habib, W.H. Schenke et al. If Circulation- 2000, — Vol. 101(20). — P. 2349−2354.
  87. Additive beneficial effects of losartan combined with simvastatin in the treatment of hypcrcholestcrolemic, hypertensive patients / K.K. Koh, MJ. Quon, S.H. Han ct al. U Circulation 2004. — Vol. 14- 110(24). — P. 36 873 692. Epub 20СЦ Nov 29.
  88. Agc-relawd changes in the protective effect of chronic administration of L-arginine on post-ischemic recover)' of endothelial Junction / K. Nakatnura. S. Al-Ruzzeh, A H. Chester el al. // Eur. J Cardiothorac, Surg. 2003. -Vol, 23(4), — P. 626−632.
  89. Angiotensin 11-mediated endothelial dysfunction- role of poly (ADP-ribose) polymerase activation / C. Szabo. P. Pacher. Z. Zsengeller et al. H Mo. Med. 2004 — Vol. 10(1−6), — P 28−35.
  90. Angiotensin^ l-7)-Stimulated Nitric Oxide and Superoxide Release From Endothelial CelSs / H. Heitsch, S. BrovkovychT T. Mattnski, G. Wiemer fl Hypertension, 2001 — Vol. 37. — P. 72−76,
  91. Association of hormone-replacement therapy with various cardiovascular risk factors in postmenopausal women / А.Л. Nabulst, A.R. Folsom. A. White etaL//N Engl. J Med 1993. — Vol, 328 — P, 1069−1075.
  92. Barton. M. The therapeutic potential of endoihelin receptor antagonists in cardiovascular disease / M Barton, Vr. Kiowski it Curr Hypeneris Rep -2001. -J&3.-P. 322−330,
  93. Bautista, L.E. Inflammation, endothelial dysfunction, and the risk of high blood pressure: epidemiologic and biological evidence t L.E. Bautista H J. Hum. Hypertens. 2003. — Vol 17(4). — P.223−230.
  94. Bednarz, B, L-arginine supplementation prolongs exercise capacity in congestive heart failure / B. Bednarz, T. Jaxa-Chamiec, J, Gebabka // KardioJ. Pol. 2004. — Vol. 60(4). — P. 348−353.
  95. Biochemical markers of endothelial dysfunction in patients with endocrine and essential hypertension / O. Petrak. Jr. J. Widimsky, T. Zelinka et al. // Physiol. Res. 2006. — Feb 23-
  96. Blantz, R.C. Role of nitric oxide in inflammatory conditions / R.C. Blanm, K. Munger// Nephron. 2002. — Vol. 90(4). — P, 373−378.
  97. Blood ilow regulates ihe development of vascular hypertrophy, smooth muscle celt proliferation, and endothelial cell nitric oxide synthase inhypertension I H, Ucno. P. Kanellakis, A. Agrotis, A. Bobik II Hypertension— 2000.—Vol. 36.— P 89
  98. Bogcr. R, H, L-Arginine improves vascular function by overcoming deleterious effects of ADM A, a novel cardiovascular risk factor / R. H, Boger, E.S. Ron II Altem. Med. Rev. 2005. — Vol 10(1). — P. 14−23,
  99. BoEad, I. Endothelial dysfunction: ?13 role in hypertensive coronary disease / I. Botad. P Delafontaine // Curr, Opin. Cardiol. 2005. — Vol. 20(4). -P.270−274.*
  100. Brachial artery flow-mediated vasodilation is correlated with coronary vasomotor and fibrinolytic responses induced by bradykinin IY. Tarutani, T. MaiSLimolo. H. Takashima ctiLII Hypcrtens. Res. 2005. — Vol. 28(1). — P. 59−66,
  101. Cai. H. Endothelial Dysfunction in Cardiovascular Diseases: The Role of Oxidant Stress / H. Cal. D.G. Harrison II Circ Res. 20QO. — Vol. 87. — P. 840.
  102. Chionic L-argininc supplementation improves endothelial cell vasoactive functions in hypcrcholestejolemic and atherosclerotic monkeys / V, Dhawan, SS. Handu, CK Nain, N.K. Ganguly II Mol. Cell. Biochem. -2005, Vol. 269(1−2).-P, 1−11.
  103. Chung, Nj. Effects of losartan versus hydrochlorothiazide on indices of endothelial damagc/dysfunction, angiogenesis and tissue factor in essential hypertension I N. A, Chung, D.G. Beevers, G. Lip II Blood Press 2004, -Vol, 13(3).-P 183−189.
  104. Cockcroft, J.R. Exploring vascular benefits of endothetiunnJerived nitric oxide 1 J. R, Cockcroft /1 Am J. Hypcrtens. 2005 — Vol, 18 (12, Pt, 2). — P. 177S-183S."
  105. Constans, J. Circulating markers of endothelial function in cardiovascular disease / J. Constant. C. Conri U Clin. Chirn. Acta, 2006, — Vol. 8, — P. 777−877.
  106. Contrasting effects of angiotensin type 1 and 2 receptors on nitric oxide release under pressure / S. Harada, T Nakata, A Oguni et al, // Hypertens Res. 2002. — Vol. 25(5). — P, 779−786.
  107. Correction of arterial structure and endothelial dysfunction in human essential hypertension by the angiotensin receptor antagonist losartan / E.L. Schiffrin. J.B. Park, H.D. Intengan, R. M, Touyz it Circulation.- 200O. Vol, 101(14).-P.1653−1659
  108. Covers, R. Cellular regulation of endothelial nitric oxide synthase / R. Covers, Ton J. Rabclink It Am. J. Physiol. — 2001. — Vol. 280. — P 193—206.
  109. Dendorfer, A, ACE inhibitors and angiotensin II receptor antagonists / A. Dcndorfer. P. Dominiak, H, Schunkert U Handb. Exp. Pharmacol. 2005. -Vol. 170, — P. 407−442.
  110. Deng, L.Y. Effect of hypertension induced by nitric oxide synthase inhibition on structure and function of resistance arteries in the rat /
  111. Y-Deng, G. Thibault, E.L.Schiffrin ft Clin. Exp, Hypertens. -1993. Vof. 15. — P- 527−537.
  112. Different effects of antihypertensive drugs on endothelial dysfunction / P. Puddu, G.M. Puddu. E, Cravero, A. Muscari // Acta Cardiol. 2004 — Vol. 59(5), — P. 555−564.
  113. Different effects of losartan and moxonidine on endothelial function during sympathetic activation in essential hypertension / M.N. Doumas, S.N. Douma. K.M. Petidis el al. // J. Clin, Hypertens. (Greenwich). 2004. -Vol. 6(12).-P. 682−689,
  114. Dzau, VJ. Tissue Angiotensin and Pathobiology of Vascular Disease Hypertension. 2001. — Vol. 37. — P. 1047.
  115. Diiurik, R. Nitric oxide modulation of metabolic and haemodynamic balance / R. Dzurik* V. Spustova. M, Gajdos ft Bratisi. Lek. Listy. 2005. -Vol. 106(8−9). -P. 252−256.
  116. Effect of L-argininc on leukocyte adhesion in ischemia-repcrfusion injury / A. Gabriel, MX. Porrino, L.L. Stephenson. W.A. Zamboni ft Plast. Reconstr. Surg. 2004. — Vol. 113(6). — P. 1698−1702.
  117. Effcct of ATI receptor blockade on endothelial function in essential hypertension / A-U. Klingbeil, S. John. M.P. Schneider ei al. H Am. J. Hypertens. 2003. — Vol. 16(2). — P. 123−128.
  118. Effect of L-arginine on the endothelium functional activity in experimental diabetes mcllitus / V.F. Sahach, O-D- Piysiazhna, M.N. Tkachcnko. A.V. Kotsiuruba it Fiziol. Zh 2005. — Vol. 51(2). — P. 3−7.
  119. Effect of losartan in aging-related endothelial impairment t S. Rajagoj>alan, R. Brook, R.H. Mehta et al. ft Am. J. Cardiol. 2002, — Vol. 89(5), — P, 562 566.
  120. Effects of enalapril and Amlodipine on small-artery structure and composition, and on endothelial dysfunction in spontaneously hypertensive rats / A.M. Sharif., J. S, Li, D, Endemann, E.L. Schiflrin // J, Hypertens. -1998. Vol. 16(4), — P. 457−466.
  121. Effects of crtalapril on the vascular wall in an experimental model of syndrome X / fL Miatello, N. Risler, S. Gonzalez et- al. // Am. J. Hypertens. 2002. — Vol. 15(10 Pt 1). — P. 872−878.
  122. Effects of L-arginine on the endogenous angiogenic response in a model of hypercholesterolemia / Y. Nakai, P. Voisine, C- Bianchi et al. It Surgery, -2005. -Vol. 138(2). P. 291−298.
  123. Enalapril acts through release of nitric oxide in patients with essential hypertension / S. Jain, J. Rajeshwari, M. Khullar. S. Kumari II Ren. Fail. -2001. Vol. 23(5). — P. 651 -657.
  124. Enalapril and quinapril improve endothelial vasodilator function and aortic eNOS gene expression in L-NAME-treated rats / V, De Gennaro Colonna. G. Rossoni, A, Rigamonti ct al, // Eur, J. Pharmacol. 2002. — Vol. 450>(I). -P. 61−66.
  125. Endothelial cell dysfunction in a model of oxidative stress / L. Jin, G. Abou-Mohamed, R.B. Caldwell, R.W. Caldwell H Med. Sei. Monit. 2001. -Vol. 7(4).-P. 585 -597.
  126. Endothelial cytochrome P450 contributes to the acetylcholine-!nduccd cardiodcpression in isolated rai hearts / P. Pagliaro, C. Penna, R. Rastaldo et al. II Acta, Physiol. Scand. 2004. -Vol 182(1). — P. 11−20.
  127. Endothelial dysfunction after arterial thrombosis is ameliorated by L-argtnine in combination with thrombolysis / M.R. Davis, D.P. Orlegon, J.D.
  128. Kcrty cl al. H J. Vase. Ii". Radiol. 2003. — Vol. 14(2 Pi l).-P 233 239
  129. Endothelial dysfunctionhypercholesterolemia is improved by L-argirutx administration: possible role of oxidative stress I I I. Kawano.T. Motoyama, N. Hirai et al.//Atherosclerosis -2002 Vol 161(2).-p. 375−380.
  130. Efi. Endothelial dysfunction: a comprehensive appraisal I R.J. Esper. H. A Nordaby, 1.0. Vi1arinoeial.//Cordiovasc. Diabetol. 2006. — Vol. 23. — P. 47−57.
  131. Factors involved in the effects of tosanan on endothelial dysfunction induced by aging in 5E IR / R. Maeso, Rodri^o. R. Munoz-Garcia ct a. II Kidney Int. Suppl- 1998. — Vol. 68. — S. 30−35.
  132. Fleming, 1. Signal transduction ofcNOS activtticn /1. Fleming, R. Busse II Cardunitsc Res. 1999.- Vol.43.- P. J32−541
  133. Fotjitermann, J Endothelial nitric oxide synthase in vascular disease front marvel to menace /.' Forstermann. T. Munzel II Circulation. 2006. — Vol. 113(13),-$ 170S-1714.
  134. Got click, P.B. Prevention of first stroke. A review of guidelines and a mult (disciplinary consensus statement from the National Stroke Association / P B, Gorelick, R. L, Sacco, D. B, Smith //JAMA 1999. — № 31, — P. It 121 120.
  135. Gormk, H, L, Alanine and endothelial and vascular health I H.L. Gornik, M. A, Creager // J. Nutr. 2004 Vol. 134(10 Suppl). — P 2880S-2887S- discussion 2S95S.
  136. Harrison, D. G, Endothelial control of vasomotion and nitric oxide production 1D. G. Harrison, H. Cai II Cardiol Clin, 2003. — Vol. 21(3). — P 289−302.
  137. Herman, A.G. Therapeutic potential of nitric oxide donors in the prevention and treatment of atherosclerosis / A. G, Herman, S. Moncada H Eur. Heart J. 2005. — Vol. 26(19). — P. 1945−1955. Epub 2005 May 23.
  138. HMG-CoA reductase inhibition protects the diabetic myocardium from ischemia rcpcrfusion injury / D, J. Lcfer, R. Scalia, S.P. Jones et al //FASHBJ. 2001№ 15. — P I454 -1456.
  139. Homig, B. Bradykinin in human endothelial dysfunction / B. Hornig H Drugs. 1997. — Vol. 54(suppl. 5). — P. 42−47.
  140. Ignarro, LJ. Novel features of nitric oxide, endothelial nitric oxide synthase, and atherosclerosis / L J. Jgnamo. C, Napoli ft Curr. Diab. Rep. -2005.-Vol. 5(1).-P. 17−23,
  141. Impaired L-arginine transport and endothelial function in hypertensive and genetically predisposed normotensive subjects J M P, Schlaich, M. M, Parnell, BA Ahlers// Circulation. 2004, — Vol.110 (24). — P. 3680−3686. Epub 2004 Nov 29.
  142. Important role of Rho-kinase in the pathogenesis of cardiovascular inflammation and remodeling induced by long-term blockade of nitric oxide synthesis in rats / C. Kalaoka. K. Egashira, S. Inoue et al. // Hypertension. -2002. Vol. 39.№ 2,-P.245−250.
  143. Improved endoihetium-dependent vasodilation after blockade of endothelin receptors in patients with essential hypertension / C. Cardilto, U, Campia, C.M. Kilcoyne ei al. //Circulation. 2002. — Vol 105. — P. 452 456.
  144. Influence of enalapril on the endothelial function of DOCA-sah hypertensive rats / V W, Nunes, Z. B, Fortes. D, Nigro et aL U Gen. Pharmacol. 2000. — Vol. 34(2). — P. 1) 7−125.
  145. Kawashima, S, The two faces of endothelial nitric oxide synthase in the pathophysiology of atherosclerosis / S. Kawashima II Endothelium. 2004. -Vol. 11(2).-P.99−107,
  146. Kay e, D.M. Reduced myocardial and systemic L-arginine uptake in heart failure D.M. Kaye, M M. Pamell, B A. Ahlers K Ctrc. Res 2002, — Vol, 91(12),-P. 1198−1203.
  147. Kelly, R.A. Nitric oxide and cardiac function / R.A. Kelly, J. L. Bafftgand, T. W, Smith II Circulat. Res, 1996. — Vol. 79 — P. 363−380,
  148. Kehn, M. The L-arginine-nuric oxide pathway in hypertension / M. Keim // Curr Hypertens, Rep. 2003, — Vol. 5(I). — P. 80−86.
  149. L arginine protects from ischemia-teperfusion-induced endothelial dysfunction in humans in vivo / J. Pernow. F. Rohm, E. Beltran, A. Gonon U J. Appl. Physiol. 2003. — Vol. 95(6). — 2218−2222. Epub 2003 Aug 22.
  150. L arginine transport in the human coronary and peripheral circulation I S.E. Miner, A, Ai-Hcsaycn, S, Kelly el al, II Circulation. 2004. — Vol. 109(10). -P. 1278−1283. Epub2004 Mar8
  151. Landmesser, U, Oxidant strcss-a major cause of reduced endothelial nitric oxide availability in cardiovascular disease / U, Landmesser, D.G. Harrison, H. Drexler // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2006. — Vol. 62, SuppU3. — P. 13 -19.
  152. Ltauder, L. Biology of nitric oxide signaling / I. Liaudcr. F.G. Soriano, C. Szabo // Grit Care. Med. 2000, — Vol. 28. — P. 37−52.
  153. Losartan an angiotensin type I receptor antagonist, improves conduit vessel endothelial function in Type 11 diabetes / C. Cheetham, G. O’Driscoll, K. Stanton et al. !t Clin. Sei. (Lond), — 2001, -Vol. 100(1). P. 13−17.
  154. Loscalao, J. L-arginine and atherothrombosis / J, Loscalzo // J. Nutr. -2004 Vol. 134(10 Suppl). — P. 279&S-2800S- discussion 2818S-2S19S.
  155. Losordo, D.W. Estrogen receptors and cardiovascular disease / D.W. Losordo U Hypertension in postmenopausal women / ed. F.U. Messeril- N. Y.: Marcel Dekker Inc., 1996. — P 13−42.
  156. Luscher, T.F. Endothelial dysfunction as an tnd-point in interventional trials- concepts, method, and current data f T-F. Luscher, G- Noll it J. Hypertens.-t996.-Vol. 14.(suppl. 2).-P. 111−121,
  157. Luscher, T. F, Endothelial dysfunction as therapeutic target / T, F. Luscher // Eur. Heart J, — 2000, — Supll D — P, 20—25
  158. Luscher, T.F. Vascular protection: current possibilities and future perspectives/T.F. Luscher// Int. J. Clin. Pract. 2001. — Vol. 117.-P. 3−6,
  159. Lusher, T.E. Biology of the endothelium ! T.E. Lusher, M. Barton // Clin. Cardiol. 1997. — Vol, 10 (suppl, II). — P. 3 — 10.
  160. Miller, A. L, The effects of sustained-release-L-arginine formulation on blood pressure and vascular compliance in 29 healthy individuals / A.L. Miller, 7 Altem. Med. Rev.-2006. Vol, 11(1).-P. 23−29,
  161. Molecular mechanisms of aortic wall remodeling in response to hypertension / C. Xu, S. Lee, T.M. Singh et al. //J, Vase. Suig. — 200 L— Vol. 33.—P, 570—578.
  162. Molecular plasticity of vascular wall during N (G) — nitro-L-argininc-mcihyl ester- induced hypertension: modulation of proinflammatory signals / W-Gan7.alcs, V. Fontaine. M.E. Pucyo et al, // Hypertension.— 2000.— Vol. 36—P. 103—109,
  163. Molecularplasticity of vascular wall during N (C) — nitro-L-arginine-methyl ester- induced hypertension: modulation of proinflammatory signals i W. Ganzales, V. Fontaine. M E, Pueyo et al. U Hypertension.— 2000, — Vol. 36.—P. 103—109.
  164. Mombouli, J.V. ACE inhibition, endothelial function and coronary artery lesions Rol e of kitiins and nitric oxide / J. V, Mombouli U Drugs. 1997. -Vol. 54. -P, 12−22.
  165. MRC' Working Party. Stroke and coronary heart disease in mild hypertension risk factors and the value of treatment U BMJ.— 1998-— Vol. 296 —P. 1565—1570.
  166. Multiple risk prediction of myocardial infarction in women as compared with men / L, Wilhelmsen. C. Bengtsson. Elnifeldt et al, H Brit. Heart. J, -1977 Vol. 39. — P. 1179−1185.
  167. Myocardial protection after systemic application of L-arginine during reperfusion / P. Soos, T, Andrasi, V. Buhmann et al. // J. Cardiovasc, Pharmacol. 2004. — Vol. 43(6), — P. 782−788.
  168. Napoli, C" Nitric oxide and atherosclerosis / C, Napoli, LJ. Tgnarro U Nitric Oxide. 2001. -Vol. 5(2). — P 88−97.
  169. H.D. Intengan. E.L. Schiflrin // J. Renin. Angiotensin. Aldosterone. Syst. -2000 -Vol. 1(1).-P. 40−45,
  170. Palti, G, The role of endothelial dysfunction in the pathogenesis and in clinical practice of atherosclerosis. Current evidences / G, Patti, R, Metfi, G, Dt Sciascio H Reccnti Prog Med. 2005. — Vol. %<10>. — P 499−507
  171. Pharmacological basis of different targets for the treatment of atherosclerosis/ H. K, Saini, Y. I, Xu, AS. Ameja ct al, //J. Cell. Mol, Med.- 2005 Vol. 9(4). — P. 838−839.
  172. Pravastatin has cholesterol-lowering independent effects on the artery wall of atherosclerotic monkeys. /J.K. Williams, G.K. Sukhova GK, D.M. Herrmgion el al. // J Am Coll Cardiol. 1998. — Vol. 31 — P. 684−693
  173. Prevalence of hypertension in the US adult population, Results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. 1988−1991 / V.L. Burt, P. Whellon, E.J. Roecella et al Hypertension. 1995. — Vol. 25. — P. 305−313.
  174. Prevention of stroke by antihypertensive drug ireaimcnt in older persons with isolated «systolic hypertension: Funal results of die Systolic Hypertension in the Elderly Program» (SHEP) // JAMA. 1991, — Vol 265.- P. 3255−3264. SI
  175. Renin-angiotensin system blockade improves endothelial dysfunction in hypertension i K. Goto. K. Fujii, U. Qnaka el at. U Hypertension. 2000. -Vol 36(4).-P. 575−580.
  176. Sainani, G. S, Role of endothelial cell dysfunction in essential hypertension / G, S, Sainani, V.G. Maru // J, Assoc. Physicians India. 2004, — Vol. 52.- P. 966−969.
  177. Shimokawa H, Endothelial dysfunction in hypertension t H. Shimokawa U J. Athcroscler. Thromb, 1998 — Vol. 4, — P. П8 — 227,
  178. Shimokawa H, Primary endothelial dysfunction: Atherosclerosis / H. Shimokawa// J. Mol. Celt. Cardiol, — 1999, — Vol. 31.—P. 23—37.
  179. Simon, A, Assessment of endothelial dysfunction and its clinical usefulness / A. Simon, A. Castro, J.C. Kaski II Rev, Esp, Cardiol. — 2001,—Vol. 54.— P- 2117,
  180. Spieker, L.E. Current strategies and perspectives for correcting endoihelial dysfunction in atherosclerosis / L.E. Spieker // J, Curdiovasc. Pharmacol. -2001 Vol, 38- 2,-P. S35-S4I.
  181. Stimpcl, M. Hypertension after Menopause ! M. Stimpel, A. Zanchetti, W. de Gruyter. Berlin-New York. 1997
  182. Stoleru, L Effect of D-nebivoiol and L-nebivolol on left ventricular systolic and diastolic function: comparison with DL-nebivo!ot and atenolol / L. Stoleru, W, Wijns, C. van Eyll // J. Cardiovasc, Pharmacol, 1993. * № 22. — P. 183−190.
  183. The HMG-CoA reductase inhibitor simvastatin activates the protein kinase Akt and promotes angiogenesis in normocholestcrolemic animais/Y. Kuretslji t Z. Luo, I. Shiojima et al. //Nat Med 2000. — Vol. 6, — P. 10 041 010.
  184. The relevance of tissue angiotensin-converting enzyme: manifestations in mechanistic and endpoint data / V, Dzau, K, Bernstein, D. Celermaier el at. 7/Am. J- Cardiol. -2001. Vol, 88(suppl L), — P 1−20.
  185. The use of estrogens and progestins and the risk of breast cancer in postmenopausal women / G, A, Colditz. S. E, Hankinson. D.J. Hunter et al. // N Engl. J Med 1995- - Vol, 332, — P. 1589−1593.
  186. Therapeutic modification of the L-arginine-eNOS pathway in cardiovascular diseases / G. Goumas, C. Tentolouris, D. Tousoulis ct al. II Atherosclerosis. -2001. -Vol. 154(2). P. 255−267.
  187. Tiefenbacher, C.P. Nitric oxide-mediated endothelial dysfunction-is there need tu neat? / C.P. Tiefenbacher, J tCreuzer U CuiT. Vase. Pharmacol, -2003 -Vol. t (2).-P. 123−133.
  188. Treal ment of essential arterial hypertension with enalapril does not result in normalization of endothelial dysfunction of the conduit arteries / B. Erzen. P, Gradisek, P. Porcdos. M- Sabovic II Angiology. 2006, — Vol. 57(2). — P. 187−192.
  189. Upregiilation of endothelial nitric oxide synlhase by HMG CoA reductase inhibitors. / U. Laufs, V. La Fata, J. PIutzky et al. //Circulation 1998. — Vol. 97.-P. 1129*1135.
  190. Vanbouite, P.M. Endothelial dysfunction in hypertension / P.M. Vanhoutte //J. Hypertens. 1996. — Vol. 14.-P. 83−93.
  191. Vasoactive systems in L-NAME hypertension: the role of inducible nitric oxide synthase / O. Pechanova, Z. Dobesova, J. Cejka et al. If i, Hypertcns. — 2004. Vol. 22,№ 1 -P. 167−173.
  192. Vergc!>, C. Nitric oxide synthases and peripheral cardiovascular system / C Veruely, L. Rochetie If Ann. Cardiol. Angeiol. (Paris). 2002. — Vol. 51(2).-P. 109−116.
  193. Verma, S. Endothelial function: ready for prime time? / S. Verma. P, E, Szmitko. T. J, Anderson ft Can. J Catdiol. 2004 — Vol. 20(13). — P. 13 351 339. •
  194. Vessel-specific stimulation of protein synthesis by nitric oxide synthase Inhibition: role of extracellular signal-regulated kinases fl I P.M. Martens, B. Demeilliers, D. Girardot et al. U Hypertension. 2002. — Vol. 39, Jft I. -P. 16−21.
  195. Wilkinson, I.B. Arterial stiffness, endothelial function and novel pharmai i"logical approaches / l.B. Wilkinson. C M. McEniery U Clin. Exp. Pharmlu I. Physiol. 2004. — Vol 31(11).- P 795−799
  196. Wyati. A.W. Modulation of the L-arginine/nitric oxide signalling pathway in vascular endothelial cells / A. W- Wyatt, JR. Steinert, G.E. Mann U Biochern Soe. Symp. 2004. — Vol. 71. — P. 143−156.
Заполнить форму текущей работой

Пора сдавать?