Новые подходы к синтезу 1, 6-и 1, 7-енинов — субстратов для внутримолекулярных циклизаций

В полном синтезе органических молекул, или вернее, в цепочке превращений, ведущих к целевоймолекуле, почти всегда можно выделить стадию, которая оказывается (и называется) ключевой. И хотя точного определения этому термину нет, интуитивно понятно, что речь идёт о реакции, в которой формируется базовый скелет молекулы, и вокруг которой-строится вся стратегия синтеза.

Очевидно, что чаще других ключевыми оказываются стадии, в которых происходит образование С-С связи (или связей) — будь то просто сшивание двух молекул или перегруппировка, или циклизация.1 Успешность их осуществления напрямую связана с успешностью выборасубстрата. Всамом деле, на вспомогательных стадиях (трансформация функциональных групп, постановка/снятие защитных групп и т. п.) каждый раз затрагивается локальный участок молекулы, и для них, как правило, имеется несколько вариантов не только методик, но и методов. На ключевой стадии происходит резкое перестроение молекулярной структуры с неоднозначно предсказуемыми последствиями, поэтому здесь обойти неудачу путём вариации условий далеко непросто, если вообще удаётся.

Вот почему субстраты всегда тщательно «лепятся» непосредственно под ключевую стадию, вот почему такие стадии можно назвать «субстратозависгшылт» .

Отсюда как раз следует соображение, что в случае, когда приходится менять не условия, а субстрат, — надёжность стратегии (равно как И' всей методологии) определяется вариативностью схем его получения, и она тем выше, чем легче в случае необходимости переиначить его структуру — либо для повышения эффективности ключевой реакции, либо для синтеза-аналогов целевой молекулы.

Тема данной работы тесно связана с методологией синтеза поликвинанов2. Пик исследований в этой области пришёлся на* 80-е годы ХХ-го века, когда были выполнены полные синтезы наиболее известных в то время представителей этого семейства терпенов (Рисунок 1) и введены в синтетическую практику сразу несколько общих методов построения конденсированных циклопентаноидов.

1 Очевидно также, что в синтезе очень больших, сложных молекул ключевых стадий может быть несколько, и некоторые из них могут не быть С-С сочетаниями (к примеру, макролактонизация). г Поликвинанами называют углеродные терпеновые полициклы, содержащие пятичленные кольца quin — пять). Такие соединения в большом количестве выделены из различных живых организмов, л хотя массового применения они пока не нашли, интерес к ним — синтетический и биологический — довольно велик.

Рисунок 1 н н гирсутен капнеллен пенталенен.

В настоящее время в этой области обозначились следующие тенденции.

Каждый год из природных источников выделяется по нескольку десятков соединений поликвинанового ряда, и — что важно — наряду-с функционализо-ванными аналогами известных родоначальников появляются принципиально новые структурные типы из смежных классов, которые содержат дополнительные циклы другого размера (4-, 6-, 7-, 8-членные), а также фрагменты углеводов и алкалоидов.3 Как правило, для них сразу же устанавливается биологическая активность, и спектр её довольно широк [1].

За эти годы количество полных синтезов таких соединений возросло, и если в прежнее время синтезы выполнялись скорее с выставочной целью, как демонстрация обретённых возможностей, то теперь они имеют вполне прикладное значение.

Несмотря на наличие определённых структурных типов поликвинанов (имеется в виду характер сочленения колец и функционализация), для них, в отличие от, к примеру, стероидов, практически не удаётся найти доступных биосинтетических предшественников, которые можно было бы модифицировать-в целевые аналоги, поэтому их синтезы обычно проводятся ab initio — из ациклических или моноциклических субстратов.

Один из вариантов сборки циклопенганоидов основан на применении внутримолекулярной циклизации 1,6-енинов (реже 1,7- и 1,8-енинов) по Кханду-Посону (Схема 1).

Достоинством этой стратегии является то, что на ключевой стадии происходит построение бициклического фрагмента из ациклического. Недостатком — малое число общих подходов к синтезу самих ениновых субстратов. Методические разработки по этой циклизации в большинстве своём выполнены на бис-алкильных производных.

3 Некоторые примеры будут даны в Литературном обзоре.

Схема 1 малоната (Схема 2, [2]), тогда как в полных синтезах задача приготовления субстрата с функционализацией, отличной от геминальной, может иметь решение, сравнимое по сложности с синтезом целевого продукта.

Если вернуться теперь к приведённым в начале рассуждениям о том, как соотносится надёжность синтетической методологии с вариативностью субстрата для ключевой стадии, стоит признать, что реакция Кханда-Посона — это хорошее, но пока недостаточно пристрелянное ружьё.

Замысел данной работы состоял в том, чтобы предложить новый эффективный способ получения разнообразных 1,6- и 1,7-енинов и с его помощью разработать короткую схему синтеза поликвинанов и их аналогов.4 Эта схема будет основана на сочетании модифицированной реакции Николаса с циклизацией по Кханду-Посону. Такое совмещение возможно благодаря тому, что в обоих превращениях участвуют субстраты, содержащие комплекс тройной связи с карбонилом кобальта.5.

Есть ещё один дополнительный мотив, побуждающий обратиться к проблеме синтеза ениновых субстратов. Дело в том, что в последнее десятилетие появилось внушительное число альтернативных циклизаций 1,6- и 1,7-енинов, в основе которых лежат кислотное (или катионное) инициирование, а также метатезис с участием комплексов различных переходных металлов. Поэтому в названии работы мы сознательно дали общую формулировку «субстратов для внутримолекулярных циклизаций», хотя и не проводили других реакций, кроме Кханда-Посона.

В Литературном обзоре будут освещены два аспекта, имеющих отношение к теме исследования. Мы дадим примеры недавно выделенных и/или синтезированных терпеноидов, содержащих одновременно классические поликвинановые и «чужеродные» фрагментыпри этом нашей целью будет не исчерпывающее покрытие этой области (это невозможно, да и не нужно), а знакомство читателя с их структурным разнообразием и спектром биологической активности. Во второй части будут разобраны некоторые из упоминавшихся выше реакций циклизации енинов. Здесь мы тоже ставим ознакомительную задачу с тем, чтобы показать возможности и перспективы этого направления.

4 Под аналогами поликвинанов мы в данной работе будем подразумевать системы, содержащие помимо 5-членных дополнительно 4- и/или 6-членные циклы.

5 Цель работы и её конкретные задачи будут сформулированы в Обсуждении результатов.

Схема 2.

Мы намеренно отказались от экскурса в историю самих реакций Николаса и Кханда-Посона. Проблематика реакции Николаса не столь велика, и весь сравнительный анализ нашего к ней подхода и классического легко уместится непосредственно в Обсуждении результатов. В реакции Кханда-Посона можно обозначить следующие проблемы: проблема субстратов, которой мы уже коснулисьпроблема условий и инициаторов, т. е. методическая проблема, и применение в полном синтезе. Последние два вопроса хорошо отражены в недавних обзорах [2], воспроизводить фрагменты которых здесь мы посчитали нецелесообразным.

Литературный обзор

Выводы.

1. Предложена новая схема алкилирования кремнийорганических нуклеофилов по Николасу, в которой в качестве электрофильных компонентов использованы продукты присоединения арилсульфенхлоридов по двойной связи ДКГК комплексов 1,3-енинов.

2. Найдены условия для эффективного получения различных функционально замещённых алкинов по модифицированной реакции Николаса.

3. Предложен вариант получения ДКГК 1,6-енинов с помощью показанной реакции.

4. Обнаружена возможность прямого аллилирования ДКГК комплексов 5-кетоалкинов, позволяющая получать широкий набор функционально замещенных ДКГК комплексов 1,7-енинов.

5. Разработан общий путь постадийного превращения ДКГК комплексов 5-кетоалкинов в производные 1,6-енинов.

6. Изучена циклизация полученных ениновых субстратов по Кханду-Посону и показана принципиальная применимость предлагаемого подхода как для получения диквинанов, так и для синтеза линейно сочлененных триквинанов, содержащих варьируемые комбинации 4-, 5- и 6-членных циклов.

7. Обнаружено новое превращение ДКГК комплексов 5-гидроксиалкинов, которое протекает как внутримолекулярное алкоксикарбонилирование тройной связи.