Актуальность темы
Синдром Шерешевского — Тернера (СШТ) встречается с частотой примерно у 1−2 на 2000;2500 новорожденных девочек и представляет собой серьезную медицинскую и социальную проблему. СШТ объединяет в себе целый ряд пороков развития и нарушений со стороны внутренних органов, обусловленных хромосомной абберацией. Ведущим симптомом в клинической картине заболевания является низкорослость и гипергонадотропный гипогонадизм.
Дефицит эстрогенов — клиническая проблема, свойственная всем пациенткам с СШТ, как в подростковом, так и во взрослом возрасте. ЗГТ при СШТ направлена на достижение феминизации, а также профилактику системных проявлений этого заболевания. Все исследования, проведенные в этом направлении, в основном сводились к подбору адекватных доз препаратов для заместительной гормональной терапии, в частности, эстрогенами для девочек с СШТ, не достигших костной зрелости и максимального роста. Сведения об особенностях полового развития у детей и подростков с СШТ в основном носят описательный характер. Применение ЗГТ у взрослых женщин с СШТ по данным отечественной и иностранной медицинской литературы практически не изучено.
Большинством авторов получены данные о значительной распространенности остеопороза у больных с СШТ и высокой скорости репаративного остеогенеза. В отечественной литературе представлено лишь небольшое число исследований, посвященных изучению состояния костной ткани у пациенток с СШТ. Данные зарубежных авторов по поводу исследования маркеров костного метаболизма у пациентов с СШТ немногочисленны, в отечественной практике подобное исследование проводится впервые.
В последние годы достигнут значительный прогресс в диагностике и лечении СШТ. Совершенствование методов цитогенетики позволило определять структурные аномалии Х-хромосомы. Определена роль гена.
БНОХ, расположенного в псевдоаутосомной области короткого плеча Xхромосомы, в генезе низкорослости при СШТ. Ведется активный поиск генов-кандидатов, делеция которых приводит к гонадному дисгенезу. Принят международный консенсус по применению гормона роста у детей с СШТ.
Однако остается целый ряд вопросов, требующих дальнейших исследований.
Прежде всего, не определены сроки начала эстрогенотерапии у подростков с.
СШТ. Существующая практика поздней инициации пубертата может приводить к значительным нарушениям в формировании костной ткани в критический возрастной период, что повышает риск формирования остеопороза и частоты переломов у взрослых больных. В то же время существует точка зрения о первичном дефекте формирования костной плотности, определяемом хромосомными аномалиями. Кроме того, является предметом дискуссий характер нарушений углеводного обмена, ведется поиск предикторных лабораторных и клинических показателей, позволяющих проводить своевременную коррекцию этих нарушений.
Чрезвычайно противоречивы и малочисленны данные о состоянии иммунного статуса и влиянии на него заместительной гормональной терапии у пациентов с СШТ. Все эти нерешенные проблемы определили основные цели и задачи представленной работы.
Цель исследования.
Провести оценку состояния костного метаболизма, углеводного обмена, развития органов репродуктивной системы, иммунного статуса у пациенток с СШТ в подростковом периоде и до 40-летия.
Задачи исследования.
1. Оценить показатели минеральной плотности костной ткани, костного метаболизма у пациенток с СШТ в позднем пубертатном периоде и у молодых женщин в возрасте до 40 лет.
2.0ценить состояние углеводного обмена у женщин с СШТ, получающих ЗГТ.
3.Изучить состояние и функцию органов репродуктивной системы у больных с СШТ в указанных возрастных периодах.
4.Изучить состояние иммунной системы у пациенток с СШТ и их изменения на фоне ЗГТ в указанные возрастные периоды.
Научная новизна.
В представленной работе впервые на большом клиническом материале проанализировано состояние МПК и костного метаболизма в двух возрастных группах до 20 лет и после 20 лет, получавших и не получавших.
ЗГТ. Показано наличие четкой зависимости между возрастом начала ЗГТ и состоянием МПК: позднее назначение эстрогенов приводит к снижению качества костной ткани. Начало терапии низкими дозами натуральных эстрогенов в возрасте физиологического пубертата не влияет на конечный рост. При оценке состояния углеводного обмена выявлено, что у женщин с СШТ наблюдается высокая распространенность инсулинорезистентности, которая обусловлена наличием ожирения. Применение эстрогенов не влияет на показатели углеводного обмена, и сопровождается положительной динамикой липидных фракций, снижая содержание ХС. Выявлен дефект со стороны Т-клеточного иммунитета у больных с СШТ. Показано положительное влияние ЗГТ на показатели Т-клеточного звена.
Апробация работы. Практическая значимость.
Результаты работы доложены и обсуждены на Межотделенческой научной конференции ГУ ЭНЦ РАМН 22.03.2006 г. На основании изучения особенностей состояния костной системы, углеводного обмена и органов репродуктивной системы разработаны практические рекомендации по ведению этих пациенток для практических врачей.
Публикации, внедрение в практику:
По теме диссертационной работы опубликовано 10 печатных работ.
Результаты работы представлены на межотделенческой научной конференции ГУ ЭНЦ РАМН (22 марта 2006 года, Москва, РФ),.
Всероссийской научной конференции молодых эндокринологов (04.2004г. и.
05.2005г., Москва, РФ), межрегиональной научно-практической конференции.
НЦАГП РАМН 14.04.2005 г., «14th World Congresss on Pediatric and Adolescent.
Gynecology" (05.2004, Греция), «European Society for Paediatric.
Endocrinology", (08.2004, Швейцария), «12th World congress on Human Reproduction» (Венеция, Италия, 2005 г.). На основании изучения особенностей состояния костной системы, углеводного обмена и органов репродуктивной системы разработаны практические рекомендации по ведению этих пациенток для эндокринологов и гинекологов-эндокринологов. Основные положения, выносимые на защиту:
1. При СШТ МПК и ММК существенно снижены, начиная с подросткового возраста. Выявлена отрицательная корреляционная зависимость между возрастом начала ЗГТ и МПК. Своевременное назначение половых стероидов способствует нормальному набору костной массы у пациенток с СШТ.
2. При оценке состояния углеводного обмена выявлено, что высокая распространенность инсулинорезистентности у женщин с СШТ ассоциирована с наличием ожирения.
3. Размеры матки у пациенток с СШТ и гипогонадизмом существенно меньше возрастной нормы. Заместительная терапия натуральными эстрогенами приводит к увеличению всех размеров матки.
4. При изучении иммунного статуса у пациенток с СШТ выявлен дефект Т-клеточного звена иммунитета.
Объём и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора научной литературы, описания материалов и методов исследования, изложения результатов собственных исследований и их обсуждения, а также выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 130 страницах, содержит 27 таблиц и 11 рисунков.
ВЫВОДЫ:
1. При СШТ снижены конечный рост менее -2,7), МПК, ММК и проектируемая площадь поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедра у взрослых женщин.
2. Повышение маркеров костного метаболизма (как формирования ОК и ШФ, так и резорбции костной ткани СТх) характеризует СШТ, как патологию с высоким уровнем костного обмена.
3. Распространенность остеопороза у взрослых, не получавших ЗГТ, достигает 75% в поясничном отделе позвоночника и 25% в проксимальном отделе бедра по данным рентгеновской денситометрии ^-критерий).
4. Позднее начало ЗГТ приводит к формированию неадекватно низкого пикового значения МПК и к невосполнимому снижению МПК и ММК.
5. ЗГТ потенцирует увеличение ММК и МПК в поясничном отделе позвоночника и проксимального отдела бедра у подростков и взрослых. МПК у взрослых больных зависит от продолжительности терапии эстрогенами.
6. Снижение чувствительности к инсулину по расчетным показателям НОМА у больных с СШТ определяется степенью ожирения (ИМТ). Применение эстрогенов не влияет на показатели углеводного обмена, и сопровождается положительной динамикой липидных фракций, снижая содержание ХС.
7. Частота гипергонадотропного гипогонадизма составила 95%. Возраст начала ЗГТ в российской популяции больных СШТ среднем составляет 15 (14- 16) лет. 23% взрослых женщин никогда не получали ЗГТ и имели выраженную гипоплазию матки. Назначение ЗГТ в подростковом возрасте позволяет нормализовать размеры матки и обеспечить циклическую менструальную реакцию.
Практические рекомендации:
1. Первым этапом реабилитации при СШТ является терапия низкорослости, которая проводится в детском возрасте. Критерием назначения рГР является снижение роста ниже 5 процентили нормальной ростовой кривой. Заместительная терапия половыми стероидами является вторым последовательным этапом реабилитации больных СШТ и назначается при достижении 11−13 лет или костного возраста 12 лет. В течение первого года применяются низкие дозы натуральных эстрогенов (1 мг/сут), затем терапия проводится комбинированными препаратами ЗГТ, содержащими натуральные эстрогены в суточной дозе 2 мг. С целью поддержания оптимальных показателей МПК терапия половыми стероидами продолжается до достижения возраста естественной менопаузы.
2. Мониторинг и исследование МПК, ММК и проектируемой площади проводится при помощи рентгеновской денситометрии 1 раз в 2 года при нормальных показателях. При наличии остеопороза или остеопении с целью контроля эффективности проводимой терапииежегодно.
3. При СШТ интерпретация показателей МПК и ММК недостаточно информативна, поэтому используется критерий проектируемой площади при рентгеновской денситометрии или объемной МПК при компьютерной томографии.
4. При наличии избыточной массы (ИМТ>25 кг/м) показано проведение ПГГТ и рекомендации по модификации образа жизни.
