Актуальность исследования. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) занимает одно из ведущих мест в заболеваемости и смертности взрослого населения и представляет значительную медицинскую и социальную проблему. Распространенность заболевания в мире среди мужчин и женщин составляет 9,3 и 7,3 на 1000 населения [100, 101]. По официальным данным (2004 г.), в России насчитывается около 1 миллиона больных ХОБЛ [2, 58], в то время как, согласно эпидемиологическим исследованиям, их число должно превышать 11 миллионов [6, 55, 56].
ХОБЛ занимает четвертое место среди всех причин смертности в возрастной группе старше 45 лет и является единственной болезнью, число смертей от которой продолжает увеличиваться. За период с 1960 по 1996 годы смертность больных ХОБЛ в мире возросла в 3,3 раза у мужчин и в 15 раз у женщин [235]. По данным Всемирной организации здравоохранения, к 2020 году ХОБЛ будет занимать 5-е место по заболеваемости и 3-е место в структуре смертности среди всех болезней [98, 101,199, 200].
Несмотря на высокую медико-социальную значимость, диагностика ХОБЛ нередко осуществляется на поздних стадиях. Медленно прогрессирующий характер заболевания приводит к существенным потерям легочной функции задолго до появления первых симптомов. Вот почему ранняя диагностика и своевременные профилактические вмешательства так важны для замедления прогрессирования клинической симптоматики.
Как известно, ХОБЛ относится не к моногенным, а к так называемым мультифакториальным заболеваниям (МФЗ), для которых характерны высокая частота в популяции, широкий диапазон клинических проявлений, феномен антиципации, низкая конкордантность монозиготных близнецов, несоответствие менделевским законам наследования. Клиническая манифестация таких заболеваний возможна только при наличии неблагоприятных факторов среды обитания — экзогенных факторов риска. Основной задачей генетического анализа при МФЗ становится поиск и выявление маркеров, обуславливающих предрасположенность субъекта к развитию болезни.
Среди экзогенных факторов ХОБЛ главным, несомненно, является курение. Однако не все длительно курящие заболевают бронхитом с осложненным течением, только 10−20% злостных курильщиков имеют обструктивный синдром [29, 48, 50, 178]. Логично предположить, что существует наследственная предрасположенность к воздействию табачного дыма, которая реализуется через различные механизмы, в том числе генетически детерминированные функции бронхолегочного аппарата, а также особенность реагирования на компоненты дыма [35, 161].
Взаимодействие наследственности и факторов внешней среды в развитии ХОБЛ до сих пор изучены недостаточно. Это объясняет возрастающий интерес к выявлению возможных генетических детерминант. Поэтому весьма актуальным представляется поиск новых маркеров предрасположенности к развитию ХОБЛ.
Цель исследования. Определение факторов риска развития и протекторных факторов хронической обструктивной болезни легких на основании изучения некоторых гено-фенотипических маркерных систем.
Задачи исследования:
1. Оценить у больных ХОБЛ антропометрические характеристики и признаки дисплазии соединительной ткани.
2. Изучить особенности распределения генетических маркеров (эритроци-тарных антигенов систем ABO, MN, Rh, типа ушной серы, цвета волос и радужной оболочки глаза) у больных ХОБЛ и здоровых людей.
3. Определить уровни ai-антитрипсина и общего иммуноглобулина Е в сыворотке крови.
4. Изучить значимость фактора курения, особенности никотиновой зависимости и их связь с генетическими маркерами у больных ХОБЛ.
5. Выделить протекторные маркеры и установить роль конкретных клини-ко-лабораторных показателей и их комбинаций как факторов риска возникновения ХОБЛ.
Научная новизна работы. Впервые на большом клиническом материале проведена комплексная оценка генетических маркеров систем АВО, MN, Rh, cerumen и других у больных и здоровых лиц, выявлена их взаимосвязь с развитиемзаболевания. Получены новые данные о роли экзогенных факторов (курение) и некоторых эндогенных факторов риска (аг антитрипсин, иммуноглобулин Е) в возникновении ХОБЛ. Установлены комбинации признаков, ассоциированные с ХОБЛ или указывающие на генетическую предрасположенность к заболеванию.
Составлен фенотипический «портрет» больного ХОБЛ с учетом признаков дисплазии соединительной ткани (ДСТ), стигм дисэмбриогенеза и менделирующих признаков. Впервые определен ряд генетических детерминант, которые могут служить эндогенными-факторами риска развития ХОБЛ. На основании комплексной оценки гено-фенотипических систем впервые выделен комплекс протекторных маркеров развития хронической бронхиальной" обструкции.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
1. Определение эритроцитарных антигенов и гено-фенотипических маркеров позволяет выявить факторы риска и протекторные ф! акторы разви-тияХОБЛ.
2. Дефицит ai-антитрипсина является фактором риска возникновения и тяжелого течения ХОБЛ.
3. Повышенный уровень иммуноглобулина Е у больных ХОБЛ ассоциирован со II (А) группой крови.
4. Высокая степень никотиновой зависимости у больных ХОБЛ взаимосвязана с рядом генетических факторов.
5. Фенотипический «портрет» больного ХОБЛ и возможность его использования для определения предрасположенности к заболеванию, ранней его диагностики.
Научно-практическая значимость работы. Полученные новые данные о наличии ассоциации ряда гено-фенотипических маркеров и эндогенных факторов с ХОБЛ дают возможность прогнозирования возникновения заболевания среди контингентов повышенного риска и ранней его диагностики. Установление взаимосвязи генетических маркеров с фактором высокой степени никотиновой зависимости позволяет предполагать у определенной категории больных предрасположенности к воздействию табачного дыма. Полученные данные легко воспроизводимы и могут существенно повысить возможности первичной и вторичной профилактики ХОБЛ.
Практическое использование полученных результатов.
Результаты исследования внедрены в практику работы терапевтического отделения ГУЗ «СККЦ СВМП» и пульмонологического отделения МУЗ «Городская клиническая больница № 4» г. Ставрополя. Полученные данные используются в лекциях и на практических занятиях по пульмонологии со студентами лечебного факультета Ставропольской государственной медицинской академии.
Материалы исследования изложены в 17 печатных работах, в том числе в журналах «Пульмонология» и «Клиническая медицина», входящих в перечень изданий, рекомендованных ВАК Минобразования России, доложены на.
12-м национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2002),.
13-м национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2003), 14-м национальном конгрессе по болезням органов дыхания и 3-м конгрессе UNION Европейского региона (Москва, 2004).
Апробация работы проведена на объединенном заседании кафедры внутренних болезней № 1 с курсом поликлинической терапии и внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов Ставропольской государственной медицинской академии.
выводы.
1. Комплексное выявление таких внешних гено-фенотипических признаков как «тонкие, узкие губы», микрогения, короткая шея, искривление носовой перегородки, сколиоз, наличие волос на средних фалангах, оттопыренные уши, низкий рост, комбинация искривления носовой перегородки с короткой шеей и с микрогенией — позволяет выделить лиц с индивидуальной предрасположенностью к развитию хронической обструктивной болезни легких.
2. Риск развития хронической обструктивной болезни легких определен для II (А) и MN групп крови, а также для лиц с комбинацией II (А) группы крови и MN-фенотипа.
3. У больных ХОБЛ установлено снижение содержания агантитрипсина в сыворотке крови, абсолютный дефицит которого ассоциируется с тяжелым течением заболевания. Показана предрасположенность к повышенному образованию общего IgE у больных со II (А) группой крови.
4. Предрасположенность к воздействию табачного дыма как важнейшего фактора риска развития бронхиальной обструкции может реализоваться через тяжесть (степень) никотиновой зависимости, уровень которой наиболее высок у темноволосых с темным цветом радужной оболочки глаза и у обладателей группы крови II (А).
5. К маркерам низкой степени никотиновой зависимости у больных хронической обструктивной болезнью легких относятся светлый цвет волос, смешанная окраска радужной оболочки глаза и группа крови III (В).
6. Выделены протекторные в отношении развития ХОБЛ маркеры — I (0) группа крови, NN-фенотип, смешанная окраска радужной оболочки глаза, светлый цвет волос, двузубец II и III пальцев стопы. Установлена протекторная роль комбинации эритроцитарных антигенов I (0) и NN-фенотипа.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
• Определять эритроцитарные антигены, сывороточные белки и внешние морфодисплазии для формирования групп риска среди населения, а также у лиц, имеющих экзогенные факторы риска, для оценки предрасположенности к хронической обструктивной болезни легких.
• Использовать с целью прогнозирования развития хронической обструктивной болезни легких следующие маркеры. Внешние: «тонкие, узкие губы», микрогения, короткая шея, искривление носовой перегородки, сколиоз, наличие волос на средних фалангах, оттопыренные уши, низкий рост, комбинация искривления носовой перегородки с короткой шеей и с микрогенией. Лабораторные: II (А) группа крови, MN группа крови, комбинация II (А) с MN-фенотипом, сниженный уровень ai-антитрипсина в сыворотке крови, повышенный уровень общего иммуноглобулина Е.
• Оценивать высокую степень никотиновой зависимости у курящих, имеющих темный цвет волос и радужной оболочки глаза, группу крови II.
А).
• Использовать в качестве протекторных маркеров развития хронической обструктивной болезни легких следующие показатели: наличие двузубца II и III пальцев стопы, светлый цвет волос, смешанную окраску радужной оболочки глаза, I (0) группу крови, NN-фенотип, комбинацию эритроцитарных антигенов -1 (0) и NN.
