Частота первичных опухолей центральной нервной системы в различных странах по данным эпидемиологических исследований составляет от 5 до 3,9 на 100 ООО населения, а особенности детского возраста обуславливают повышенную склонность к развитию опухолей мозга по сравнению с другими органами детского организма (Ярцев В.В., Коршунов A.F., Непомнящий В. П., 1997; ПоляковВ1Е., Смирнова Т. Н., Цви-лева: М.В. и соавт., 2001; Белогрудова М. Б., Владовская М: Д1, Берстнев В-П. и соавт., 2003; Поляков И. В., Берснев В .П., Лосев Ю. А. и соавт., 2003; Гобунова В. Н., Хачатрян В. А, 2006; Fembach D. J, Vietti T.J., 1991; Fuller G.N., 1996; Bern R., 1999).
У детей новообразования-головного мозга составляют 15−20% всей онкологической заболеваемости, занимают первое место по частотесреди солидных злокачественных опухолей и-стоят на втором месте среди причинсмертности от всех опухолей детского возрастачто во многом определяет социальное значение детской нейроонкологии в целом (Ременник JI.B., Петрова Г. В., Старинский В. В., 1998; Захматов И. Г., 1999; Афанасьев Б: Ф-, Бал-дуева И.А., Белогрудова М Б. и соавт., 2002; Петрович G.B., Конопя Н. Е, Сачивко Н. В., 2002; Макаров А. Ю., 2002;. Черствой Е. Д., Кравцова Г. И., Фурманчук А. В. и соавт.,. 2002;. Корниенко В.II., Пронин И. Н., 2006; Gurney J.G., Scvcrson R.K., Davis S., et al., 1995; Heideman R. L, Kuttech J. et al., 1997; Heideman R. L, Packer P.J., Abbeight L.A. et all,. 1997);
Ранняя диагностика внутримозговых опухолей имеет решающее значение для исхода лечения. Однако в силу широких компенсаторных возможностей ЦНС в детском возрасте заболевание манифестирует, как правило, при достижении опухоли значительных размеров. (Берстнев В Л1., Хачатрян В-А., Зуейн Н. А., 1996; Орлов Ю. А., Аверский А. В. 2003; Ме-дянник И.А., Фраерман А. П, Хоменюк В. А. 2005; Алиходжаева Г., 2006; Берстнев В. П., Телегина А., Пьянзин G., 2006).
Диагностика заболевания в поздней стадии в подавляющем большинстве случаев бесполезна для больного, так как, несмотря на применение всех возможных методов терапии, излечение пациента маловероятно (Дурнов Л.А., 2004).
Известно, что излюбленной локализацией для опухолей нервной системы у детей являются задняя черепная ямка и области срединных структур, а гистогенетически, это, прежде всегоопухоли нейроэктодер-мального происхождения. При этом внутримозговые опухоли составляют от 81 до 91% от всех опухолей центральной нервной системы (ЦНС) у детей, тогда как у взрослых они встречаются не более чем в 50% наблюдений (Ярцев В.В., Коршунов А. Г., Непомнящий В. П., 1997; Афанасьев Б. Ф., Балдуева И. А., Белогрудова М. Б., 2002; Никифоров Б. М., Мацко Д. Е., 2002;, Белогрудова М. Б., Владовская М. Д., Берстнев В. П. и соавт., 2003; Коновалов А. Н., Хухлаева Е. А., Озерова В. И. и соавт., 2003; Хилько В. А., Хачат-рян В.А., Шулешова Р. В., 2003; Raimondi A.Y., Tomita Т., 1981; Fembach D.J., Vietti T.J., 1991).
Указанные топографические особенности распределения опухолей у-детей, частая анатомическая близость опухоли к ликворопроводящим путям и определяют гипертензионную или общемозговую симптоматику, как ведущий синдром декомпенсации опухолевого поражения ЦНС в детском возрасте (Смирнов Л.И., 1951; Ромоданов А. П., Кондратьев А. С., 1965; Бабчин И. С, Земская А. Г., Хилькова Т. А., и соавт., 1967; Аренд А. А., 1968; Афанасьев Б. Ф., Балдуева И. А., Белогрудова М. Б., 2002; Карпухин Е. В., Данилов В. И., Иванов B.C., 2003).
Своевременная диагностика опухоли основана на выявлении слабо-выраженных, порой неясных симптомов, которые, не приводя к заметному ухудшению состояния ребенка, зачастую не принимаются во внимание родителями и врачами, не имеющими онкологической настороженности (Дурнов Л.А., 2004).
Первый пик заболеваемости, приходящийся на возраст от двух до семи лет и определяет трудности диагностики новообразований головного мозга, а именно: невозможность получения анамнеза от пациента и полное отсутствие жалоб у детей раннего возраста. Поэтому приходится прибегать к расспросу родителей и ближайших родственников, а эти сведения далеко не равноценны данным, полученным от взрослого больного (Кравченко М.И., Мных JI.K. 1975; Ямпольская Э. И., Насмараева Г. Т., Шишкина JI.B. и соавт., 1988; Дурнов Л. А., 2004).
Первичным проявлением опухолевого процесса ЦНС у детей нередко выступают различные висцеральные симптомы, изолированно, либо в сочетании с гипертензионной и очаговой неврологической симптоматикой. По данным Г. Алиходжаевой (2006), в группе из 304 пациентов с опухолями задней черепной ямки симптомы, характерные для* анемии, выявлены в 68,5% случаев, висцеральные проявления, характерные для гастрита, гастроэнтерита, гепатохолецистита, язвенной 'болезни, либо глистной инвазии — в 7,1%, менингита — в 4,7% наблюдений. Практически все дети поступили в далеко зашедшей стадии заболевания.
В. Берстнев, А. Телегина, С. Пьянзин (2006) подчеркивают, что в серии из 32 пациентов от 11 месяцев до 17 лет с опухолями головного мозга супратенториальной локализации только у одного пациента на догоспитальном этапе был установлен правильный диагноз.
Таким образом, в настоящее время, несмотря на широкую доступность методов нейровизуализации (рентгеновская компьютерная томография, магнитно-резонансная томография, нейросонография), проблема раннего выявления опухолей головного мозга у детей не решена (Суфианов А.А., Александров Ю. А., Комаревский А. В. и соавт., 1999). В связи с этим, в диагностическом алгоритме особое значение приобретает выделение так называемой «группы риска» по внутричерепным новообразованиям.
В детском возрасте отмечаются генетическая обусловленность и генетическая предрасположенность к опухолевому росту. Известно, что две трети солидных доброкачественных опухолей детского возраста имеют ди-зонтогенетическое происхождение, т. е. связаны с тканевыми пороками развития пораженного опухолью органа. В настоящее время считается, что до 90% опухолей у детей до года носят врожденный характер, при этом всегда отмечается тесная связь дизонтои онкогенеза (Черствой Е.Д., Кравцова Г. И., Фурманчук А. В. и соавт., 2002; Борисова И. А., 2003; Сидоренко Ю. С., 2004).
В последнее десятилетие малые аномалии развития (MAP) привлекают особое внимание исследователей (Бадалян JI.O., 1975; Бадалян Л. О., Журба JI.T., Всеволожская Н. М., 1980; Барашнёв Ю. И., Руссу Г. С, Казанцева Л. З., 1984; Ходос Х. Г., 1984; Шабалов Н. П., 1985; Таболин В. А., Урывчиков Г. А., 1986; Лапина А. С., 1987; Козлова С. И, Семенова, Е.П., Демикова Н. С., 1987; Paditz Е., Fischer R., Rupprecht Е., 1986).
Интерес к данной проблеме объясняется тем, что MAP стали использовать как тест в диагностике многих врожденных и наследственных забо- «леваний (Гофман О.М., 1987; Хардиков А. А., 1987; Лапина А. С., 1992; Marden P.M., Smith D.W., McDonald M.J., 1964).
Исследованиями А. Л'. Хардикова в 1987 г. впервые получены данные о тесной связи MAP с изменением генетического аппарата. При этом хромосомный дисбаланс коррелирует с фенотипическими проявлениями признаков дисплазии развития.
Определение количества MAP у детей важно и в другом аспекте, а именно в оценке резистентности организма детей. Доказано, что дети с отягощенным антенатальным развитием и повышенным количеством малых аномалий развития имеют сниженные показатели иммунитета, нарушенную адаптацию к внешним условиям.
Таким образом, изучение особенностей преи антенатального этапа развития у детей с опухолями головного мозга, выявление малых аномалий развития и других, возможно существующих, проонкогенных маркеров в постнатальном периоде развития у детей, будет способствовать более ранней диагностике опухоли у пациента еще в стадии субкомпенсации бла-стоматозного процесса, чему и посвящена настоящая работа.
Цель исследования.
Улучшить результаты ранней диагностики и лечения опухолей центральной нервной системы в детском возрасте, сформировать группы риска развития опухолей головного мозга у детей.
Задачи исследования.
1. Изучить преи антенатальные факторы риска развития опухолей головного мозга у детей.
2. Изучить постнатальные маркеры текущего бластоматозного процесса центральной нервной системы.
3. Сформировать модель риска развития опухолей головного мозга в детском возрасте.
Научная новизна.
Впервые проведен сравнительный анализ малых аномалий развития, изменений дерматоглифики у детей с опухолями головного мозга, в сравнении с детьми, не имеющих нейроонкологической патологии (заявка на изобретение № 2 007 143 365/14(47 493), приоритет от 22.11.07 г.).
Впервые установлено значение факторов патологического течения беременности, выявлены пренатальные риски, влияющие на развитие опухолей головного мозга в детском возрасте.
Впервые показано, что у детей с опухолями головного мозга ряд преи антенатальных воздействий формируют внешне неизменные в процессе роста ребенка признаки в виде комплекса малых аномалий развития и изменений дерматоглифики, имеющих определенный диагностический вес.
Впервые сформулирована модель индивидуального риска развития опухоли головного мозга у ребенка на основе анализа малых аномалий развития, патологии преи антенатального развития (заявка на изобретение № 2 008 105 679/14(6 154) приоритет от 14.02.2008 г.).
Основные положения диссертации, выносимые на защиту.
1. У ребенка возможен подсчет индивидуального риска развития опухоли головного мозга на основании коэффициентов весомости признаков, включающих в себя факторы преи антенатального риска и выявляемых малых аномалий развития.
2. Комплекс малых аномалий развития, неизменяемый в процессе роста ребенка, имеет определенное диагностическое значение в созданной модели индивидуального риска развития опухоли центральной нервной системы.
3. При включении ребенка в группы повышенного риска требуется нейроонкологическая настороженность с периодическим выполнением методов нейровизуализации, в зависимости от степени риска развития опухоли головного мозга.
Практическая значимость.
Результаты работы внедрены в практическую деятельность отделений детской онкологии и отделения нейрохирургии ФГУ РНИОИ г. Ростова-на-Дону, отделениях детской неврологии и нейрохирургии ГУЗ Областной детской больницы г. Ростова-на-Дону, на кафедре неврологии с курсом нейрохирургии Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии, в научно-исследовательском институте нейрохирургии им. профессора A.JI. Поленова.
Основные положения диссертации включены в лекционные разделы кафедры онкологии ФГУ РНИОИ г. Ростова-на-Дону, кафедры неврологии с курсом нейрохирургии Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии и кафедр научно-исследовательского института нейрохирургии имени профессора A. JL Поленова.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 7 работ, одна из них — в рецензируемом ВАК издании. Поданы заявки на изобретение: № 2 007 143 365/14 (47 493), приоритет от 22.11.07 и № 2 008 105 679/14(6 154) приоритет от 14.02.2008 г.
Апробация работы.
Материалы диссертации докладывались и обсуждались на 46 итоговой научной конференции студентов, молодых ученых и специалистов РОДНМИ, 1992 г., на 47 итоговой научной конференции студентов, молодых ученых и специалистов РОДНМИ, г. Ростова-на-Дону, 1993 г.- на YII Всероссийской научно-практической конференции неврологов и нейрохирургов «Поленовские чтения», г. Санкт-Петербург, 2008 г.
Апробация работы состоялась 24 апреля 2008 г. на заседании Ученого совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи.
Структура диссертации.
Диссертация изложена на 120 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, трех глав с изложением и обсуждением полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 123 отечественных и 59 иностранных источников. В диссертации приводится 8 формул. Диссертация иллюстрирована 25 таблицами и 31 рисунком.
выводы.
1. Наиболее значимыми факторами преи антенатального риска для возможного развития опухоли головного мозга в детском возрасте являются контакты отца или матери с пестицидами, парами бензина, продуктами лакокрасочного производства и клеевыми композициями. Так, контакты отцов с профессиональными вредностями до зачатия в группе детей с опухолями центральной нервной системы на 26,3% больше (р<0,01) — контакты материс профессиональными вредностями во время беременности в группе детей с опухолями головного мозга на 18,4%, а до беременности на 23,7% больше по сравнению с контрольной группой (р<0,01).
2. Для1 возможного развития опухоли головного мозга в детском возрасте имеют значение статистически достоверные социально-ориентированные и эндогенные антенатальные факторы риска у матери ребенка: отсутствие желанности ребенка (р<0,05), отсутствие планирования данной беременности (р<0,05), поздний срок установления беременности (р<0,05), токсикоз I и/или II половины беременности (р<0,05) — угроза прерывания беременности (р<0,05), повышение температуры тела, у матери вовремя первой половины беременности выше 38 °C (р<0,001).
3. Малые аномалии развития и изменения дерматоглифики являются маркерами нарушенного нейроонтогенеза или болезни, увеличивающей риск развития опухолей головного мозга. Это подтверждается достоверным (р<0,001) увеличением у детей с опухолями центральной нервной системы количества малых аномалий развития (7,94+0,32 против 0,89+0,22 в контрольной группе), достоверным повышением индекса интенсивности исчерченности ладони на 104% (р<0,001) и увеличением встречаемости продольных, поперечных или косых разрывов папиллярных гребней (белых линий) на 271% (р<0,001).
4. Каждый маркер нарушенного нейроонтогенеза имеет определенное клиническое значение, что подтверждается различной удельной значимостью изученных признаков в построенной математической модели риска развития опухоли головного мозга.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
Анализируяпреи антенатальный этап развития ребенка, а при внешнем осмотре: выявив малые аномалии развития, необходимо проводить расчет риска развития опухоли головного мозга в детском-возрасте по формуле:
Fl = А + at*Xl +. + а26*Х26, где Л — свободный член уравнения равный 3,9, ai-a26 — коэффициенты при соответствующихзначениях показателей X 1−26. При этом, наличие признака в модели ранжируется как 1, а его отсутствие — 0;
Показатели (ХТ-26), при соответствующих коэффициентах (ага2б) приведены ниже, в порядке убывания: гетерохромия радужки (0,589), приращение мочек ушей (0,459), индекс интенсивности исчерченности ладони ' надвух руках (0,377), трихомегалия (0,187), высокое небо (0,182), асимметрия ушей по размеру, форме, расположению (0,170), повышение температуры тела выше 3 8 °C в первой половине беременности (0,165), плоская переносица (0,153), ротированные назад, уши (0,141), число белых линий на 10 пальцах кистей рук (0,127), гипотрихоз (0,124), контакты отца с проф., вредностями до беременности (0,117), пятна «кофе с молоком» (0,106), невусы,(0,094), асимметрия размеров глаз (0,092),. контакты матери с проф. вредностями до беременности (0,091), дисплазия тазобедренных суставов (0,082), выступающий лоб (0,081), открытые ноздри носа (0,081),. токсикозпервой половиньк беременности (0,078), сандалевидная щель, (0,070), гемангиомы (0,070), искривление носовой перегородки (0,068), токсикоз второй половины беременности (0,062), низкий рост волос на лбу (0,059), контакты матери с профессиональными вредностями во время беременности (0,058).
Для прогнозирования риска развития опухоли головного мозга установлены пороговые значениякоэффициентов:
• при F1>7,1 — риск возникновения опухоли головного мозга высокий (вероятность 0,61—1,0);
• при 5,1.
• при Fl<5,0 — риск возникновения опухоли головного мозга низкий (вероятность 0−0,2).
При наличии у пациента высокого риска развития опухоли требуется динамическое наблюдение нейрохирурга и невропатолога, применение информативных неинвазивных методов нейровизуализации (MPT, РКТ) с целью исключения бластоматозного процесса центральной нервной системы каждые 12 месяцев.
Ребенок, попавший в группу среднего риска, при появлении любой очаговой, общемозговой или неясной соматической симптоматики, требует на ранних этапах выполнения МРТ или РКТ головного мозга, а в дальнейшем данные методы исследования выполняются только по показаниям невропатолога или нейрохирурга.
