Одним из значительных достижений медицинской науки последнего десятилетия является разработка эндоваскулярных методов лечения ишемической болезни сердца (ИБС), объем которых прогрессивно увеличивается по отношению к другим методам реваскуляризации миокарда [8,163].
Восстановление суженного просвета атеросклеротически измененной коронарной артерии путем раздувания внутрикоронарного баллона приводит к немедленному увеличению кровотока. Высокая частота повторных стенозов в области дилатации (рестенозов), достигавшая 30−40%, ограничивала проведение баллонной ангиопластики, и инициировала поиск эффективных средств, направленных на борьбу с ней. Были созданы внутрикоронарные протезы (стенты) и с 1986 года в практику вошла операция имплантации эндоваскулярных стентов, выполненная впервые U.Sigwart. Применение стентов достоверно снизило частоту осложнений, однако не решило проблему полностью, так как стали отмечаться случаи рестеноза в стенте — in-stent restenosis [80,215].
В последнее время широко обсуждается роль воспаления в развитии атеросклероза и его осложнений, которое сегодня имеет основания рассматриваться как динамический развивающийся процесс перерождения интимы и субинтимы. Значительный вклад при этом обеспечивают клеточные реакции в очаге процесса. Это позволило рассматривать атеросклероз как своеобразную форму хронического воспаления [180,193]. Все стадии развития атеросклеротической бляшки — начальные изменения, формирование и разрыв атеромы — проходят с участием продуцируемых в зонах активно текущего процесса медиаторов воспаления, которые могут рассматриваться как инструменты оценки активности этого процесса.
По данным различных исследователей стартовым механизмом развития рестеноза коронарных артерий у больных ИБС, подвергшихся эндоваскулярным вмешательствам, могут выступать повреждение интимы и обнажение тромбогенного субэндотелия с формированием пристеночного тромба и последующей его организацией [211], воспалительная реакция в ответ на повреждение или имплантацию стента и рост экспрессии рецепторов адгезии [213], окислительный стресс и гиперплазия гладкомышечных волокон [51], а также влияние ангиотензин превращающего фермента [232], который активирует ангиотензин II индуцирующий клеточную пролиферацию, и подавляет активность брадикинина, ингибирующего клеточный рост.
Последние исследования молекулярных и клеточных механизмов рестеноза на моделях сосудистого повреждения у животных, а так же гистологические исследования коронарных артерий человека (аутопсия)' показали, что в основе развития рестеноза лежит активация миграции и пролиферации сосудистых клеток под влиянием факторов роста,. вызванные повреждением и приводит к гиперплазии неоинтимы, суживающей просвет артерий [166,209,210].
Факторы роста, секретируемые клетками всех тканей, оказывают влияние-на поведение клеток сосудистой стенки. Это имеет важное значение в механизме развития и прогрессирования не только атеросклеротического процесса, но и процесса рестенозирования коронарных артерий после эндоваскулярных вмешательств, когда в ответ на внешнее воздействие, клетки сосудистой стенки и крови (эндотелиальные клетки, тромбоциты, макрофаги и гладкомышечные клетки) вырабатывают биологически активные вещества (тромбоцитарный фактор роста, основной фактор роста фибробластов, инсулиноподобный фактор роста и др.). С другой стороны, сосудистые клетки сами являются мишенями воздействия факторов роста.
При первичной ангиопластике нативной коронарной артерии механизм дилатации заключается в следующем: происходит фрагментация атеросклеротической бляшки раздутым баллоном и выдавливание фрагментированных элементов в глубокие слои сосудистой стенки через надрывы оболочки интимы. Это приводит к выходу содержимого атеросклеротической бляшки в сосудистое русло и активизацию эндотелиальных клеток, тромбоцитов, макрофагов и фибробластов в ответ на повреждение. Результатом запущенного каскада реакций (с участием клеточных элементов сосудистой стенки, свертывающей и противосвертывающей системы крови, системы мононуклеарных фагоцитов) является пролиферация и миграция гладкомышечных клеток (ГМК), формирование неоинтимы и сужение просвета артерии.
Анализ литературных данных показал, что клеточная реакция пролиферация сопровождается выбросом значительного количества медиаторов. Можно предполагать, что оценивая исходный уровень выраженности провоспалительных факторов при проведении интервенционных вмешательств, а выявление дополнительных предикторов рестеноза удалось бы дифференцировать группы больных, характеризующихся различной степенью риска развития рестеноза, более целенаправленному отбору больных для эндоваскулярного лечения и улучшению отдаленных результатов. В последнее время накопились данные, свидетельствующие об противовоспалительных эффектах статинов [34]. Роль таких медиаторов воспаления, как фактор некроза опухолей — а, интерлейкин — 6 и — 10 (ИЛ-6, ИЛ-10), трансформирующий фактор роста — (3 (ТФР-Р), в клинических условиях остаются недостаточно ясными, хотя в эксперименте их участие в становлении хронического воспаления подтверждено [180,193,253].
Многие из этих маркеров, по-видимому, тесно связаны с классическими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний [99,110]. В крупных исследованиях (CARE, ARIC, WHS, HPS) доказана самостоятельная прогностическая значимость некоторых факторов воспаления, и в первую очередь, С — реактивного белка (СРБ).
К настоящему времени многими исследователями выдвигается гипотеза о том, что основой профилактического эффекта статинов, в том числе с нормальным уровнем липидов плазмы, наряду с гиполипидемическим эффектом, является их противовоспалительное действие, и в частности торможение активности провоспалительных реакций.
Прогностическое значение СРБ и других медиаторов воспаления (интерлейкинов, фактора некроза опухоли — а и некоторых других) при стабильных формах сердечно-сосудистых заболеваний нуждается в уточнении с помощью проспективных наблюдений.
Цель исследования.
Изучить связь медиаторов воспаления с развитием рестенозов у больных ИБС, перенесших стентирование коронарных артерий и оценить эффективность терапии статинами.
Задачи исследования.
1. В проспективном наблюдении больных ИБС, прошедших коронарную ангиопластику с имплантацией стентов, на основании клинических данных, проб с физической нагрузкой и повторной коронароангиографии выявить пациентов с формированием рестеноза стента.
2. Определить и сравнить концентрацию медиаторов воспаления у больных ИБС с рестенозом и без рестеноза исходно и через 6−12 месяцев после стентирования.
3. Изучить взаимосвязь между уровнем медиаторов воспаления и развитием рестенозов у больных ИБС.
4. Сравнить частоту возникновения рестенозов и динамику концентрации медиаторов воспаления до и после стентирования у больных ИБС при использовании стентов с лекарственным покрытием и без покрытия.
5. Оценить влияние терапии статинами после ангиопластики на частоту развития рестенозов и показатели медиаторов воспаления.
Научная новизна.
Проведено сравнительное изучение развития рестенозов у больных ИБС после имплантации стентов с лекарственным покрытием и без него. Показано, что при использовании стентов с лекарственным покрытием рестенозы выявляются в 2 раза реже. Изучена связь маркеров воспаления с развитием рестенозов. Показано, что в группе больных ИБС после коронарного стентирования с развитием рестенозов исходный уровень С-реактивного белка (СРБ) в 50% случаев выше 3 мг/л. Установлено, что концентрация интерлейкина-6 (ИЛ-6) у больных ИБС с рестенозом выше, чем у больных ИБС без рестеноза как до, так и после стентирования. Показано, что частота развития рестеноза достоверно взаимосвязана с уровнем ИЛ-6 как исходно, так и после ангиопластики. Показано, что концентрация ИЛ-6 у больных ИБС с развитием рестеноза после стентирования выше, чем у больных без рестеноза, независимо от использования стентов с лекарственным покрытием и без него. Выявлено, что частота развития рестенозов достоверно ниже при терапии статинами независимо от вида стентов. Установлено, что терапия статинами приводит к снижению концентрации ИЛ-6 у больных ИБС как в целом по группе, так и при имплантации стентов без и с лекарственным покрытием.
Практическая значимость.
Показано, что высокий уровень ИЛ-6 у больных ИБС до имплантации стента является предиктором развития рестенозов. Сохранение высоких значений ИЛ-6 через 6−12 месяцев после стентирования может косвенным образом указывать на возможность развития рестенозов независимо от использования стентов с лекарственным покрытием и без него. Уровень СРБ у больных ИБС более 3 мг/л существенно увеличивает вероятность развития рестенозов. Применение статинов после процедуры стентирования значительно снижает частоту развития рестенозов.
выводы.
1. Частота развития рестенозов у больных ИБС после имплантации стентов составляет 21,9%, при этом при использовании стентов без покрытия рестенозы встречаются почти в 2 раза чаще, чем с покрытием.
2. У больных ИБС с развитием рестенозов уровень СРБ до стентирования более чем в 50% случаев превышает верхнюю границу нормы 3 мг/л.
3. Исходно средняя концентрация ИЛ-6 у больных ИБС с развитием рестенозов достоверно выше, чем у больных без рестенозов.
4. Достоверных различий средних концентраций СРБ, ФНО-а, ТФР-Р и ИЛ-10 у больных ИБС с рестенозом и без рестеноза до и после стентирования не выявлено.
5. Между частотой развития рестенозов и уровнем интерлейкина-6 как исходно, так и после стентирования выявлена достоверная, но слабая положительная корреляция.
6. Частота развития рестенозов у больных ИБС при терапии статинами после стентирования ниже, чем без терапии независимо от использования стентов с лекарственным покрытием и без него, составляя 14% и 41% соответственно в целом по группе.
7. Терапия статинами после стентирования у больных ИБС приводит к снижению концентрации ИЛ-6, при отсутствии существенных изменений в уровнях СРБ, ФНО-а, ТФР-Р и ИЛ-10 при имплантации стентов без и с лекарственным покрытием.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1. Исходно высокую концентрацию ИЛ-6 до имплантации стентов следует считать предиктором развития рестенозов у больных ИБС, независимо от использования стентов с лекарственным покрытием и без покрытия.
2. Концентрация СРБ больше 3 мг/л у больных ИБС до проведения стентирования коронарных артерий может служить дополнительным фактором вероятного развития рестеноза.
3. Применение статинов у больных ИБС после имплантации стентов с покрытием и без значительно снижает частоту развития рестенозов и их следует рекомендовать в комплексной терапии после вмешательства.
