Помощь в учёбе, очень быстро...
Работаем вместе до победы

Митохондриальные нарушения при болезни Паркинсона: клинико-цитохимическое исследование

Диссертация: Митохондриальные нарушения при болезни Паркинсона: клинико-цитохимическое исследование
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Однонаправленность изменений активности цитоморформетрических параметров митохондриальных ферментов в обследованных подгруппах больных свидетельствует об общности патогенетических механизмов развития первичного паркинсонизма в пожилом и молодом возрасте. При этом у больных с ювенильным паркинсонизмом нарушения клеточного энергообмена более компенсированы, что может служить цитохимическим… Читать ещё >

Содержание

  • Глава 1. Обзор литературы

1.1. Распространенность, клиническая характеристика и патогенетические аспекты болезни Паркинсона. Особенности обмена дофамина — причина развития окислительного стресса в черной субстанции у больных болезнью Паркинсона.

1.2. Митохондриальная дисфункция как один из этапов патогенеза болезни Паркинсона.

1.2.1.Основные этапы клеточного энергообмена и роль окислительно-восстановительных ферментов в энергообеспечении клеток.

1.2.2. Краткая характеристика «типичных» митохондриальных заболеваний.

1.2.3. Нейротоксин МРТР (1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрогидропиридин) и его сопряженность с митохондриальными нарушениями при болезни Паркинсона.

1.2.4. Состояние энергообмена у больных болезнью Паркинсона в экстранейрональных тканях.

1.2.5. Применение активаторов энергетических процессов для коррекции митохондриальных нарушений при болезни Паркинсона.

1.3. Симптомы митохондриальных нарушений как отличительный признак возраста. Понятие митохондриальной болезни старения.

1.3.1. Мутация митохондриальной ДНК -возможная причина митохондриальных нарушений при болезни Паркинсона.

Глава 2. Объем и методы исследования

2.1. Общая характеристика больных и клинических методов исследования. 46 2.1.1. Группы обследованных больных. Клиническое обследование больных болезнью Паркинсона. Критерии диагностики.

2.2. Методы исследования

2.2.1. Биохимический метод исследования

2.2.2. Цитохимический метод исследования

2.3. Характеристика статистических методов исследования

Глава 3. Результаты исследования

3.1. Клинико-инструментальная характеристика обследованных пациентов.

3.2. Характеристика состояния анаэробного обмена у больных болезнью Паркинсона первой и второй групп.

3.3. Характеристика цитоморфометрических параметров активности ферментов энергетического обмена.

3.4. Клинические и цитоморфологические особенности динамики митохондриальных нарушений на фоне приема янтарной кислоты.

Митохондриальные нарушения при болезни Паркинсона: клинико-цитохимическое исследование (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

На сегодняшний день болезнь Паркинсона (БП) является одним из наиболее распространенных прогрессирующих нейродегенеративных заболеваний (вторым по частоте после болезни Альцгеймера), которым страдают преимущественно лица пожилого и старческого возраста. Актуальность этой проблемы возрастает в связи с тем, что во всем мире наблюдается существенное увеличение старших возрастных групп в общей популяции. Это приведет к тому, что в ближайшее время число больных паркинсонизмом будет неуклонно расти [Яхно Н.Н., 1995; De Rijk М. et al., 1995; Graeber M.B. et al., 1998].

Несмотря на более чем 100-летний период исследования болезни Паркинсона, до настоящего времени многие этапы ее патогенеза остаются недостаточно изученными. Достигнутые в последнее десятилетия успехи фундаментальных нейробиологических наук в понимании процессов выживания и гибели нейронов, развитие представления о роли экзайтотоксичности и окислительного стресса как единых механизмов повреждения клетки, позволяют более оптимистично оценивать прогностические аспекты терапии БП [Гомазков О.А., 2003; Marsden C.D., 1994; Gorman A.M., etal., 2000].

По мнению большинства исследователей, БП является мультифакторным заболеванием, в развитии которого играет важную роль генетическая предрасположенность и средовые факторы [Langston J.W., 1989; Marsden C.D., 1994; Ramsden D.B., etal., 2001].

Главной гисто-патологической основой болезни Паркинсона является дегенерация большей части дофаминергических нейронов компактной зоны черной субстанции и вентрального мезенцефалона. Одним из значимых механизмов патогенеза гибели клеток черной субстанции являются окислительный стресс, связанный с накоплением свободных радикалов в дофаминергических нейронах [Гуляева Н.В., Ерин А. Н. 1995; Артемьев Д. В. и соавт., 2001; Gotz М. et al, 1994; Folley P., Riederer P., 2000] и митохондриальные нарушения [Mizuno Y. et al, 1998; SchapiraA.H.V. etal., 1998].

В 80-ых годах прошлого столетия была выявлена способность нейротоксина МРТР (Ы-метил-1−4 фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридил) вызывать МРТР — индуцированный паркинсонизм путем ингибирования комплекса I дыхательной цепи митохондрий [Langston J.W. et al., 1983; Ramsay R.R. et al, 1986]. Это сосредоточило внимание ученых всего мира на том, что данное нарушение функции митохондрий, обнаруженное чуть позже в черной субстанции головного мозга больных БП, может быть одним из этапов патогенеза БП. Аналогичные изменения митохондриального комплекса I возникают и в экстранейрональных тканях больных БП (тромбоцитах, мышцах, фибробластах, лимфоцитах) [Parker W.D. et al., 1989; Shoffner J.M. et al, 1991; Mytilineou C. et al, 1994; Yoshino H. et al, 1992]. Понимание причин, приводящих к дефициту митохондриального комплекса I будет способствовать обоснованию патогенетических механизмов гибели нейронов у больных БП.

Выявление энергетических нарушений в различных тканях возможно при проведении дорогостоящих и трудоемких методов, таких как позитронно-эмиссионная томография и магнитно-ризонансная спектроскопия [Taylor D.J. et al., 1994; Schapira A.H.V., 1994]. В литературе больше нет указаний на более простые способы оценки уровня энергетического обмена, которые могли бы шире использоваться в практике и служить как ориентиром для оценки степени энергетического дефицита, так и быть критерием эффективности терапии митохондриальных нарушений у пациентов.

Цитохимический анализ ферментного статуса лимфоцитов периферической крови является высокоинформативным методом, достоверно отражающим энергетический обмен клеток и тканей при митохондриальной патологии [Сухорукое B.C. и соавт., 2000; Suchorukov V.S. et al., 2000]. Для диагностики митохондриальной недостаточности целесообразно определение активности дегидрогеназ лимфоцитов: сукцинатдегидрогеназы (СДГ), альфа-глицерофосфатдегидрогеназы (а-ГФДГ), глутаматдегидрогеназы (ГДГ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и малатдегидрогеназы (МДГ). Данные ферменты занимают ключевые позиции в аэробном и анаэробном энергообмене клетки, и снижение их активности является маркёром митохондриальной дисфункции [Клембовский А. И. и соавт., 1999; Suchorukov V.S. et al., 2000]. Лимфоцит — клетка с преимущественным аэробным типом обмена — является одним из многочисленных клеток-мишеней митохондриальной патологии. Исследования в области клинической цитохимии показали, что метаболические изменения в лейкоцитах крови отражают аналогичные сдвиги во внутренних органах [Нарциссов Р.П., 1998; Петричук С. В., 1996; Суслова Г. Ф., 1991]. При этом относительная простота и малая травмотичность при получении материала делают это исследование чрезвычайно значимым.

Таким образом, исходя из вышеизложенного, цель исследования: цитохимический анализ состояния окислительного фосфорилирования у пациентов с БП, а также установление взаимосвязи выявленных митохондриальных нарушений с клиническими характеристиками заболевания. Задачи исследования:

1. У пациентов с БП оценить эффективность системного энергетического метаболизма на основе исследования митохондриальных и цитоплазматических ферментов-дегидрогеназ лимфоцитов: сукцинатдегидрогеназы, а-глицерофосфатдегидрогеназы, глутаматдегидрогеназы, малатдегидрогеназы и лактатдегидрогеназы.

2. Проанализировать особенности анаэробного обмена у больных БП путем определения молочной и пировиноградной кислот в крови натощак и после нагрузки глюкозой, а также их соотношение.

3. Провести количественную оценку нарушений в системе окислительного фосфорилирования при БП с помощью анализа активности ключевого митохондриального фермента — сукцинатдегидрогеназы — методом компьютерной морфометрии.

4. Провести сравнительный анализ активности изучаемых ферментов в различных клинических группах и при различных формах первичного паркинсонизма (поздняя БП и ювенильный паркинсонизм, больные на фоне леводопа—содержащей терапией и без приема леводопа препаратов). Сопоставить выявленные при первичном паркинсонизме изменения с группой сравнения — пациентами с другим характером нейродегенеративного процесса (хореей Гентингтона).

5. Оценить эффективность медикаментозной коррекции выявленной митохондриальной недостаточности при БП с помощью активатора дыхательной цепи митохондрий — янтарной кислоты. Сопоставить полученные цитохимические данные с динамикой клинических симптомов у больных БП.

Научная новизна.

Впервые при проведении комплексного клинико-цитохимического исследования изучено состояние клеточного энергообмена в лимфоцитах периферической крови у больных БП до лечения леводопа-содержащими препаратами, на фоне лечения, а также у пациентов с ювенильной формой БП и у больных с хореей Гентингтона (группа сравнения). Показана взаимосвязь клинических проявлений заболевания с системными нарушениями клеточного энергообмена. Впервые выявлены цитоморфометрические отличия ювенильного паркинсонизма от «классической» поздней формы БП. У пациентов БП, которым проводилась терапия леводопа-содержащими препаратами и, напротив, которые не принимали леводопа-содержащие препараты, выявлена динамика митохондриальных нарушений на фоне лечения регулятором энергетического обмена — янтарной кислотой.

Практическая значимость работы.

На основании проведенных исследований показана информативность цитоморфометрического анализа ферментативного статуса лимфоцитов периферической крови для контроля течения первичного паркинсонизма в разных возрастных группах, а также для оценки эффективности терапии регуляторами энергетического обмена, в частности, янтарной кислотой, у БП.

Предложен патогенетически обоснованный метод коррекции митохондриальных нарушений у больных БП, не принимавших леводопасодержащую терапию, что способствует увеличению арсенала терапевтических возможностей при данном заболевании.

Дополнительное назначение янтарной кислоты больным БП, не принимающим леводопа-содержащие препараты, внедрено в практику нейрогенетического отделения ГУ НИИ неврологии РАМН.

Основные положения, выносимые на защиту.

1) Цитохимический анализ лимфоцитов периферической крови может служить адекватным методом оценки митохондриальной недостаточности у больных БП.

2) У больных БП, принимавших препараты леводопы, имеет место наиболее значительное снижение окислительного фосфорилирования. Это проявляется при цитохимическом исследовании значительным уменьшением числа гранул формазана, снижением их площади, средней и интегральной оптической плотности и других показателей по сравнению с одновозрастной группой контроля и больными с другими формами первичного паркинсонизма (пациентами с БП, без леводопа-терапии и больными ювенильным паркинсонизмом).

3) Результаты проведенного нами цитохимического исследования, свидетельствуют об общности патогенетических механизмов развития первичного паркинсонизма в пожилом и молодом возрасте, т. е. о близости патогенеза БП и ювенильного паркинсонизма.

4) Улучшение клинических и цитоморфометрических параметров у пациентов с БП, не принимавших леводопа-содержащую терапию на фоне использования регуляторов энергетического обмена (янтарной кислоты) позволяет судить о возможности эффективной лекарственной коррекции нарушений клеточного энергообмена у больных на начальной стадии заболевания.

выводы.

1) Цитохимический анализ активности дегидрогеназ лимфоцитов периферической крови при различных формах БП позволил выявить полисистемные нарушения клеточного энергообмена во всех обследованных группах больных. Они заключались, главным образом, в перестройке морфофункциональной организации митохондрий и снижении их числа, а также в изменении ряда морфометрических параметров депозитов (оптической плотности, интервала яркости и др.).

2) Степень изменения цитоморфометрических параметров активности митохондриальных ферментов у больных БП достоверно коррелирует с продолжительностью и тяжестью заболевания, оцениваемых по стандартным шкалам UPDRS и Hoehn&Yahr.

3) Однонаправленность изменений активности цитоморформетрических параметров митохондриальных ферментов в обследованных подгруппах больных свидетельствует об общности патогенетических механизмов развития первичного паркинсонизма в пожилом и молодом возрасте. При этом у больных с ювенильным паркинсонизмом нарушения клеточного энергообмена более компенсированы, что может служить цитохимическим подтвержением относительно «доброкачественного» характера нейродегенеративного процесса при данной форме первичного паркинсонизма.

4) Положительная динамика клинических и цитоморфометрических показателей после 4-недельного курса лечения янтарной кислотой у пациентов, не принимавших леводопа-содержащие препараты, подтвержает принципиальную возможность коррекции имеющихся при БП системных нарушений энергетического обмена на основе использования активаторов дыхательной цепи митохондрий.

5) У больных БП, принимающих леводопу, использование препаратов «митохондриального ряда» сопровождается диссоциацией цитоморфометрических показателей — увеличением количества гранул депозитов при одновременном снижении их интервала яркости, оптической плотности и площади гранул. Это свидетельствует об истощении процессов энергообразования и может служить косвенным подтверждением негативного влияния леводопа-терапии на эффективность окислительного фосфорилирования.

Практические рекомендации.

1. Предложенный цитохимический метод может использоваться в качестве тонкого дополнительного лабораторного теста с целью мониторинга течения патологического процесса и оценки эффективности проводимой терапии при различных формах первичного паркинсонизма.

2. У пациентов с БП, не принимавших леводопу (т.е. преимущественно на начальных стадиях паркинсонизма), обоснованным является дополнительное включение в терапевтическую схему препаратов, способствующих утилизации органических субстратов и стабилизации дыхательной цепи митохондрий (янтарная кислота, коэнзим Q]0 и другие доноры электронов дыхательной цепи митохондрий).

Показать весь текст

Список литературы

  1. Д.В., Яхно Н.Н Паркинсонизм // В кн.: Нейродегенеративные болезни и старение / под ред. Завалиишна И. А., Яхно Н.Н., Гавриповой СИ. М.: AAA, 2001 .-С. 80−137.
  2. B.JI., Левин Я. И., Вейн A.M. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. Москва: МЕДпресс, 2000.-С.416.
  3. О.А. Нейрохимия ишемических и возрастных патологий мозга,-Москва:Информационно-аналитическое издание, 2003.-С.200.
  4. Н.В., Ерин А. Н. Роль свободнорадикальных процессов в развитии нейродегенеративных заболеваний (болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера) //Нейрохимия 1995−12(2):3−12.
  5. Л. Митохондриальные болезни // Российский медицинский журнал,-1996−5:19−21.
  6. И.А., Захарова М. Н. Оксидантный стресс общий механизм повреждения при заболеваниях нервной системы // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова,-1996−2:111- 114.
  7. И.А., Захарова М. Н. Гибель нейрона кардинальная проблема неврологии и психиатрии // Вестник РАМН 1999−1:28−33.
  8. Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е. Д. Моногенные наследственные болезни центральной нервной системы// в кн. Наследственные болезни нервной системы: руководство для врачей/ под ред. Вельтищева Ю. Е., Темина П. А- М.: Медицина, 1998.-с.30−45.
  9. С.Н. Конформационные болезни мозга. Москва «Янус-К». 2003, — 248с.
  10. С.Н., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е. Д. Ювенильный паркинсонизм// В кн.: ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование в неврологии Москва: Медицинское информационное агенство, 2002.-272−281.
  11. Л.З., Юрьева Э. А., Николаева Е. А. Основные методы лечения детей, страдающих митохондриальными заболеванифми. Пособие для врачей // Мед. Указ. № 99/160 Москва, 2001.
  12. Клембовский А. И, Сухорукое B.C. Учение о митохондриальной патологии в современной медицине // Материалы 1-ой Всероссийской конференции «Клинические и патогенетические проблемы нарушений клеточной энергетики (митохондриальная патология)» Москва, 1999
  13. Ю.А., Краснопольская К. Д., Мытникова Е. А., и соавт. Митохондриальные болезни // Вестник РАМН 2000−7:46−50.
  14. Г. Н., Карабанъ И. Н., Магаева С. В., и соавт. Болезнь Паркинсона (этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение, профилактика).- Москва: Медицина, 2002, — С. 336.
  15. Кольман Я, Рём К.-Г. Наглядная биохимия: Пер. с нем.- Москва: Мир, 2000.-469с.
  16. М.Н. Взаимодействие метаболической и гормональной регуляции (биологические аспекты) //материалы симпозиума «Регуляторы энергетического обмена" — Москва, 2002, — С. 16−25.
  17. Н.Б., Вайншток А. Б., ОлейникЛ. И. Сосудистый паркинсонизм.-Киев: Здоровье, 1982.-208с.
  18. МарриР., Греннер Д., МейесП. и соавт. Биохимия человека: В 2-х томах. Т. 1. Пер с англ.: — Москва: Мир, 1993.-С.384.
  19. Р.П. Применение л-нитротетразолия фиолетового для количественного цитохимического определения дегидрогеназ лимфоцитов человека // Арх.анаг.1969−5:85−91.
  20. Р.П. Цитохимия ферментов лейкоцитов в педиатрии: Дисс.. докт. мед.наук. М., 1970.-378с.
  21. Р. П. Прогностические возможности клинической цитохимии // Советская педиатрия. 1984:267−294.
  22. Р.П. Анализ изображения клетки следующий этап развития клинической цитохимии в педиатрии// Педиатрия 1998−4:101−105.
  23. Наследственные болезни нервной системы: Руководство для врачей// Под ред. Вертищева Ю. Е. Темина П.А. Москва. Медицина. 1998 — С. 496.
  24. С. В. Влияние естественных и антропометрических физических факторов на развитие организма: Дис.. д-ра биол. наук, — М., 1996.
  25. О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М., МедиаСфера, 2002.
  26. Р. Ф. Динамика ферментного статуса клеток и тканей при болезнях органовпищеварения (экспериментально-клиническое исследование): Автореф. дис.Драбиол. наук.-М., 1991.
  27. Г. А., Серебров В. Ю. Биохимия клетки Томск: „Чародей“, 2000. С. 184.
  28. B.C., Нарциссов Р. П., Петричук С. В. и соавт. Сравнительная диагностическая ценность анализа скелетной мышцы и лимфоцитов при митохонриальных болезнях//Архив патологии 2000−2:19−21.
  29. Е.В. Клиническое значение митохондриальных нарушений у детей с недифференцированными формами задержки нервно-психического развития. Дисс.. канд. мед. наук. Москва, 2003. — С. 148.
  30. В.М., Петричук С. В. и соавт. Новые возможности цитохимического анализа в оценке состояния здоровья ребенка и прогнозе его развития // Педиатрия 1998−4:96−101.
  31. В.Н., Федорова Н. В. Лечение паркинсонизма.-Москва, 1997.-196с.
  32. Экстрапирамидные расстройства: Руководство по диагностике и лечению // Под ред. Штока В. Н., Ивановой-Смоленской И.А., Левина О.С.-Москва: МЕДпресс-информ, 2002. С. 608.
  33. В.В., Бурчинский С. Г. Возрастные предпосылки развития паркинсонизма/УЖурнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова 1988- 9: 137−145.
  34. Н.Н., Павлова А. И., Роговина Е. Г. Ювенильный паркинсонизм // Неврологический журнал 1996−2:29−33.
  35. Н.Н. Актуальные вопросы нейрогериатрии.// В сборнике Достижения в нейрогериатрии под редакцией Н. Н. Яхно и И. В. Дамулина. Изд-во ММА им. И. М. Сеченова. 1995. С.9−29.
  36. Янтарная кислота в медицине, пищевой промышленности, сельском хозяйстве// под ред. Кондрашовой М. Н., Каминского Ю. Г., Маевского Е.И.-Пущино, 1996.
  37. Albanese A., Castagna М., Altavista М.С. Cholinergic and non-cholinergic forebrain projections to the interpeduncular nucleus // Brain Res. 1985−329:334−339.
  38. Ames B.N., Shigenaga M.K., Hagen T.M. Oxidants, antioxidants, and the degenerative diseases of aging // Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1993−90(17):7915−7922.
  39. Attardi G. Role of mitochondrial DNA in human aging // Mitochondrion 2001- 1: Suppll: S1:7−11.
  40. Beal M.F. Eneregetics in the pathogenesis of neurodegenerative diseases // TINS 2000−7:298−304.
  41. Benecke R., Strumper P., Weiss H. Electron transfer complexes I and IV of platelets are abnormal in Parkinson’s disease but normal in Parkinson-plus syndromes// Brain 1993−116:1451−1463.
  42. Berman S.B., Hastings T.G. Dopamine oxidation alters mitochondrial respiration and induces permeability transition in brain mitochondria//J.Neurochem. 1999−73:1127−1137.
  43. Beyer R. An analysis of the role of coenzyme Q in free radical generation and as an oxidant// Biochem. Cell Biol. 1991- 70: 343−390.
  44. Bindoff L.A., Birch M., Cartlidge N.E., et al. Mitochondrial function in Parkinson’s disease// Lancet 1989:2:49 (Letter).
  45. Blake C.I., Spitz E., Leehey M., et al. Platelet mitochondrial respiratory chain function in Parkinson’s disease// Mov Disord 1997−1:3−8.
  46. Boffoli D., Scacco S.C. Vergari R. et al. Decline with age of the respiratory chain activity in human skeletal muscle// Biochim.Biophys. Acta 1994−1226:73−82.
  47. Bowling А.С., Mutisya E. M., Walker L.C. et al Ade-dependent impairment of metochondrial function in primate brain// J.Neurochem. 1993−60:1964−1967.
  48. Bowling A. C, Beal M.F. Bioenergetic and oxidative stress in neurodegenerative disease // Live Sci. 1995−14:1151−1171.
  49. Bravi D., Anderson J.J., Dagani F. et al. Effect of ageing and dopaminomimetic therapy on mitochondrial respiratory function in Parkinson’s disease// Mov. Disord. 1992−3:228−231.
  50. Burns R.S. Chiueh C.C. Markey S.P. et al. A primate model of parkinsonism: selective destruction of dopaminergic neurons in the pars compacta of the substantia nigra by MPTP// Proc. Nail. Acad. Sci. USA 1983- 80:4545−4550.
  51. Cardellach F., Galofre J., Gusso R. et al. Decline in skeletal muscle mitochondrial respiration chain function with ageing// Lancet 1989−2:44−45.
  52. Cardellach F., Marti M.J., Fernandez-Sola J. et al. Mitochondrial respiratory chain activity in skeletal muscle from patients with Parkinson’s disease// Neurology 1993−43:2258−2262.
  53. Chen Y.I., Jenkins B.G., Fink S., Rosen B.R. Evidence for impairment of energy metabolism in Parkinson’s disease using in vivo localised MR spectroscopy// Proc. Soc. Mag. Res. 1994−1:194−211.
  54. Cleeter M.J.W., Cooper J.M., Schapira A.H.V. Irreversible inhidition of mitochondrial complex I by l-methyl-4-phenylpyridium: evidance for free radical involment// J. Neurochem. 1992−58:786−789.
  55. Cooper J.M., Schapira A.H.V. Mitochondrion dysfunction in neurodegeneration// J. Bioeneg. Biomemb. 1997−2:175−183.
  56. Crige D., Carroll M.T., Cooper J.M. et al. Platelet mitochondrial function in Parkinson’s disease// Ann. Neurol. 1992−32:782−788.
  57. Dagani F., Ferrari R., Anderson J.J. et al. L-Dopa does not affect electron transfer chain enzymes and respiration of rat muscle mitochondria// Mov.Disord. 1991−6:315−319.
  58. Da Prada M., Cesura A.M., Launay J.M., Richards J.G. Platelets as a model for neurones?// Experientia 1988−44:115−121.
  59. De Rijk M.C., Breteler M.M., Gravelend G.A. et al. Prevalence of Parkinson’s disease in the elderly: the Rotterdam study//Neurology 1995−45:2130−2145.
  60. DiDonato S., Zeviani M., Giovannini P. et al. Respiratory chain and mitochondrial DNA in muscle and brain in Parkinson’s disease patients// Neurology 1993−43:2262−2268.
  61. DiMauro S. Mitochondrial involvement in Parkinson’s disease: the controversy continues// Neurology 1993a-43:2170−2172.
  62. DiMauro S., Moraes C.T. Mitochondrial encephalomyopathies// Arch. Neurol. 1993в-50:1197−1208.
  63. DiMauro S. t Schon E. A. Mitochondrial DNA mutations in human disease// Am. J. Med. Gen 2001−106:18−26.
  64. Di Monte D A. Mitochondrial DNA and Parkinson’s disease// Neurology 1991 -41:38−42.
  65. Di Monte D.A., Chan P., Sandy M.S. Gluthation in Parkinson’s disease: a link between oxidative and mitochondrial damage?// Ann Neurol 1992−32 Suppl: Sl 11−115.
  66. Du G., Mouithys-Mickalad A., Sluse-Goffart C.M., Droy-Lefaix M.T. et al. Generation of superoxide anion by mitochondria and impairment of their functions during anoxia and reoxygenation in vitro// Free Radic. Biol. Med. 1998- 25:1066−1074.
  67. Elbaz A., Grigoletto F., Balderschi M. et al. Familial aggregation of Parkinson’s disease: A population-based case-control study in Europe// Neurology 1999- 52:1876−1882.
  68. Fahn S. Parkinsonism//In: Metrrifs textbook of Neurology/ ed/ Rowland L.P. 9 th ed. Baltimore: Williams& Wilkins.-1995:713−730.
  69. Feldman M.L., Navaratnam V. Ultrastructural changes in atrial myocardium of the ageing rat//J. Anatomy 1981−133:7−17.
  70. Folley P., Riederer P. Influence of neurotoxins and oxidative stress on the onset and progression of Parkinson’s disease// J. Neurol. 2000. Vol.247. Suppl.2. P. II/82-II/94.
  71. Folstein S.E. Huntington’s disease: a disorder of families. Baltimore: The Johns Horkins Universety Press, 1989.
  72. Forno L.S., De Lanney L.E., Irwin I. Similarities and differences between MPTP-induced parkinsonism and Parkinson’s disease// Adv. Neurol. 1993−60:600−608.
  73. Frenzel H., Fiemann J. Age fependent structural changes in the myocardium of rats// Mech. Ageing Devel. 1984−27:24−41.
  74. Gorman A.M., Ceccatelli S, Orrenius S. Role of mitochondria in neuronal apoptosis // Dev. Neurosci.- 2000. Sep- 22(5−6):348−358.
  75. Gotz M.E., Kung G., Riederer P. et al Oxidative stress. Free radical production in neural degeneration // Pharmacol. Ther. l994−63:37−122.
  76. Graeber M.B., Grasbon-FrodI E., Eitzen U.V., Kosel S. Neurodegeneration and ageing: role of the second genome// Neiyosci. Res. 1998−52(l):l-6.
  77. Graff C., Clayton D.A., Larsson N.G. Mitochondrial medicine-recent advances// J. Inrern.Med. 1999−246(1):11−23.
  78. Graham D.G. Oxidative pathways for catecholamines in the genesis of neuromelanin and cytotoxic quinones// Mol. Pharmacol. 1978- 14, 633−643.
  79. Gu M., Cooper J.M., Gash M. et al. Mitochondrial defect in Huntington’s disease caudate nucleus. // Ann.Neurol. 1996−39:385−389.
  80. Gu M., Gash M. Т., Cooper J.M. et al. Mitochondrial respiratory chain function in multiple system atrophy// Mov.Disord. 1997.12(3).418−422.
  81. Gu M., Cooper J.M., Taanman J.W. et al. Mitochondrial DNA transmission of the mitochondrial defect in Parkinson’s disease// Ann. Neurol. 1998−44:177−186.
  82. Gu M., Owen A.D., Toffa S.E.K. et al. Mitochondrial function, GSH and iron in neurodegeneration and Lewy body diseases // J. Neurolog. Scien. 1998−158:24−29.
  83. Haas R.H., Nasirian F» Nakano K. et al. Low platelet mitochondrial complex I and complex II/III activity in early untreated Parkinson’s disease// Ann. Neurol. 1995−37(6):714−722.
  84. Hatefi Y. The mitochondrial electron transport and oxidative phosphorylation system// AnnuRev. Biochem. 1985−54:1015−1069.
  85. Hattori N., Tanaka M., Ozawa Т., Mizuno Y. Immunohistochemical studies on complexes I, II, III, and IV of mitochondria in Parkinson’s disease// Ann. Neurol. 1991−30:563−571.
  86. Hattori Y.N., Yoshino H., Kondo T. Is Parkinson’s disease a mitochondrial disorder?// J. Neurol. Sci. 1992−10:29−33.
  87. Holt I.J., Harding A.E., Cooper J.M. et al. Mitochondrialmyopathies: clinical and biochemical features// Ann.Neurol. 1998−26:699−708.
  88. Ikebe S., Tanaka T. Point mutations of mitochondrial genome in Parkinson’s disease// Mol. Brain. Res. 1995−28:281−295.
  89. Janetzky В., Hauck S., Youdim M.B. et al Unaltered aconitase activity, but decreased complex I activity in substantia nigra pars compacta of patients with Parkinson’s disease// Neurosci. Lett. 1994−169(1−2):126−128.
  90. Jenner P., Schapira A.H., Marsden C.D. New insights into the cause of Parkinson’s disease// Neurology 1992−42:2241−2250.
  91. Jha N., Jurm O., Lalli G. et al. Glutathione depretion in PC 12 results in selective inhibition of mitochondrial complex I activity. Implications for Parkinson’s disease// J.Biol.Chem. 2000−275(34):26 096−26 101.
  92. Jimenez-Jimenez F.J., Molina J.A. Bustos F. et al. Serum levels of coenzyme Qio in patients with Parkinson’s disease// J.Neural. Transm. 2000−107:177−181.
  93. Jonas H, Ellenberg E. et. al. Etiology of PD, 1995, New York.
  94. Kondrashova M.N., Doliba N.M. Polarographic observation of substrate-level phosphorylation and its stimulation by acetylcholine// FEBS Letters 1989−243:153−155.
  95. Kosel S., Grasbon-Frodl E. M,. Mautsch U. et al. Novel mutations of mitochondrial complex I in pathologically proven Parkinson’s disease// Neurogenetics 1998−1:197−204.
  96. Krige D., Carroll M.T., Cooper J.M. et al. Platelet mitochondrial function in Parkinson’s disease// Ann. Neurol. 1992−32:782−788.
  97. Kruger R., Kuhn W" Muller T et al. Ala30Pro mutation in the gene encoding a-synuclein in Parkinson’s disease// Nat. Genet. 1998−18:106−108.
  98. Langston J. W., Ballard P., Tetrud J. W. et al Chronic parkinsonism in humans due to a product of meperidine-analogue synthesis// Science. 1983−219:979−980.
  99. Langston J.W. Current theorities on the cause of Parkinson’s disease// J.Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1989−52(suppl):13−17.
  100. Leroy E., Boyer R., Auburger G. et al The ubiquitin pathway in Parkinson’s disease// Nature 1998−395:451−452.
  101. Lestienne P., Nelson J., Riederer P. et al Normal mitochondrial genome in brain patients with Parkinson’s disease and complex I defect // J. Neurochem. 1990−55:1810−1812.
  102. Linnane A., Marzuki S., Ozawa T. et al Mitochondrial DNA mutations as an important contributior to ageing and degenerative diseases// Lancet 1989-i:642−645.
  103. Lodi R., Schapira A.H.V., Manners D. et al Abnormal in vivo skeletal muscle energy metabolism in Huntington’s disease// Ann.Neurol. 2000−48:72−76.
  104. Maw? V.M., Cooper J.M., Krige D. Brain skeletal muscle and platelet homogenate mitochondrial function in Parkinson’s disease// Brain 1992−115:333−342.
  105. Marsden C D. Parkinson’s disease// J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1994−57:672−681.
  106. Michel P.P., Hefti F. Toxicity of 6-hydroxydopamine and dopamine for dopaminergic neurobs in culture// J. Neurosci. Res. 1990−26:428−435.
  107. Mizuno Y., Ohta S., Tanaka M., et al Deficiencies in complex I subunits of the respiratory chain in Parkinson’s disease// Blochem. Biophys. Res.Commun.l989−163:1450−1455.
  108. Mizuno Y., Suzuki K, Ohta S. Postmortem changes in mitochondrial respiratory enzymes in brain and a preliminary observation in Parkinson’s disease// J. Neurol. Sci. 1990−96:49−57.
  109. Mizuno Y., Ikebe S., Hattori N. et al Role of mitochondria in the etiology and pathogenesis of Parkinson’s disease// Biochem. Bioph. Acta 1995−1271:265−274.
  110. Medvedev A. Regulation of the energy functions of mitochondria with biogenic amines// Vopr. Med. Khim. 1990−8:523−539.
  111. Muller-Hocker J. Mitochondrial and ageing// Brain Pathology 1992−2:149−158.
  112. Munnich A., Rustin P. Clinical spectrum diagnosis of mitochondrial disorders// Am. J.Inherit. Metab. Disease 1992- 15:448−455.
  113. Mutch W. J. Lien C. Epidemiology// In: Parkinson’s disease in the older patient/ eds. Playfer., Hindle J. London: Arnold. 2001. P.30−41.
  114. Nussbaum R.L., Polymer opoulos M.H. Genetics of Parkinson’s disease// Hum. Mol. Genet. 1997- 6: 1687−1691.
  115. Orth M., Schapira A.H. V. Mitochondria and degenerative disorders// Am. J. Med. Gen. 2001−106:27−36.
  116. Ozawa Т., Tanaka M., Ikebe S. et al. Quantitative determination of deleted mitochondriall DNA relative to normal DNA in parkinsonian striatum by a kinetic PCR analisis// Biochem. Biophys. Res. Commun. 1990−172(2):483−489.
  117. Ramsay R.R., Salach J.I., Dadgar J. et al. Inhibition of mitochondrial NADH dehydrogenase by pyridine derivatives and its possible relation to experimental and idiopathic parkinsonism//Biochem. Biophys.Res. Commun. 1986−135:269−275.
  118. Schapira A.H.V. Cooper J.M., Dexter D. et al. Mitochondrial complex I deficiency Parkinson’s disease// J. Neurochem. 1990−54,823−827.
  119. Schapira A.H.V., Holt I. J., Sweeney M. et al. Mitochondrial DNA analysis in Parkinson’s disease// Mov. Disord. 1990a-5:294−297.
  120. Schapira A.H.V., Mann V. M., Cooper J. M. et al. Anatomic and disease specificity ofNADH CoQio redductase (complex I) deficiency in Parkinson’s disease// J. Neurochem. 1990(b)-55(6):2142−2145.
  121. Schapira A.H.V. Mitochondrial dysfunction in neurodegenerative disorders and aging// Mutat. Res. 1992−275(3−6): 133−143.
  122. Schapira A.H.V, Hartley A., Cleeter M.W. et al. Free radecals and mitochondrial dysfunction in Parkinson’s disease// Biochem. Soc. Trans. 1993a-21:367−370.
  123. Schapira A.H. V. Mitochondrial cytopathies// Curr.Opin.Neurol.l993b-3:760−775.
  124. Schapira A.H.V. Evidence for mitochondrial dysfunction in Parkinson’s disease a critical appraisal// Mov.Disord. 1994−2:125−138.
  125. Schapira A.H. V. Mitochondrial disorders: an overview//J. Bioenerg. Biomembr. 1997−2:105−107.
  126. Schapira A.H.V. Mitochondrial dysfunction in neurodegenerative disorders// Biochim. Biophys. Acta. 1998−1366(l-2):225−233.
  127. Schapira A.H.V. The «new» mitochondrial disorders// J.Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2002- 72:144−149.
  128. Scheffler I.E. A century of mitochondrial research: achievements and perspectives//Metochondrion 2001- 1:3−31.
  129. Shults C.W., Nasirian F., Ward D.M. et al. Carbidona/levodopa and selegiline do not affect platelet mitochondrial function in early parkinsonism// Neurology 1995−45:344−348.
  130. Simantov R., Blinder E., Ratovitski T. et al. Dopamin-induced apoptosis in human neuronal cells: inhebition by nucleic acids antisense to the dopamine transporter// Neuroscience 1996−74:39−50.
  131. Simon D.K., Mayeux R., Marder K. et al. Mitochondrial DNA mutations in complex I and tRNA genes in Parkinson’s disease// Neurolugy. 2000−54:703−709.
  132. Tanner C.M., Ottman R., Ellenberg J.H. et al. Parkinson’s disease concordance in elderly male monozygotic and dizygotic twins// Neurology 1997−48 Suppl 3: A 333.
  133. Taylor D.J., Krige D., Barnes P.R. et al. A 31P magnetic resonance spectroscopy study of mitochondrial function in skeletal muscle of patients with Parkinson’s disease// J. Neurol. Sci. 1994−125(1):77−81.
  134. Triepels R.H., Van den Heuvel L.P., Trijbels J.M. Respiratory chain complex I deficiency// Am. J. Med. Gen 2001−106:37−45.
  135. Trimmer P.A., Swerdlow R.H., Parks J.K., et al. Abnormal mitochondrial morphology in sporadic Parkinson’s and Alzheimer’s disease cybrid cell lines// Exp. Neurol. 2000−162(l):37−50.
  136. Trounce I., Byrne E., Marzuki S. Decline in skeletal muscle mitochondrial respiratory chain function: possible factor in ageing// Lancet 1989-i:637−639.
  137. Wallace D.C., Shoffner J.M. et al Mitochondrial oxidative phosphorylation defects in Parkinson’s disease// Ann. Neurol. 1992−32:113−114.
  138. Yoshino H., Nakagawa-Hattori Y., Kondo Т., Mizuno Y. Mitochondrial complex I and II activities of lymphocytes and platelets in Parkinson’s disease// J. Neural. Transm. 1992−4:27−34.
  139. Zweig R.M., Singh A. et al The familial occurrence of Parkinson’s disease// Arch.Neurol. 1992−49:1205−1207.
  140. Стадии паркинсонизма по шкале Hoehn M.M.&Yahr M.D.(1967) в модификации {Lindvall О., 1987- Tetrud, Langston, 1989)
  141. Стадия 0.0 Нет признаков паркинсонизма
  142. Стадия 1.0 Односторонние проявления
  143. Стадия 1.5 Односторонняе проявления с вовлечением аксиальной мускулатуры
  144. Стадия 2.0 Двусторонние проявления без признаков нарушения равновесия
  145. Стадия 2.5 Мягкие двусторонние проявления. Сохранена способность преодолевать вызванную ретропульсию.
  146. Стадия 3.0 Умеренные или средней тяжести двусторонние проявления. Небольшая постуральная неустойчивость, но больной не нуждается в посторонней помощи.
  147. Стадия 4.0 Тяжелая обездвиженность, однако больной ещё может ходить или стоять без поддержки
  148. Стадия 5.0 Прикован к креслу или кровати, невозможность ходить или стоять без посторонней помощи
  149. Средние значения морфометрических показателей активности лимфоцитарной СДГ в периферической крови отдельно по гранулам всех размеров (кластерам, средним, мелким) в разрых группах обследованных больных.1. Кластеры
  150. Параметры Площадь кластеров Ф. Эллипс кластеров Интервал яркости кластеров Средняя оптическая плотность кластеров Интегральная оптическая плотность кластеров
  151. Контроль 1 8,9±2,6 0,87±0,01 146,5±28,1 0,30+0,10 80,4138,6
  152. Контроль II 13,9±4,6 0,88±0,01 129,0112,8 0,28+0,04 114,7139,2
  153. Группа 1 8,8±1,6** 0,86+0,02** 131,5133,7** 0,31+0,10 80,2+28,0*
  154. Группа 2 8,2±2,0** 0,84±0,02 115,0146,3 0,34±0,06** 83,8+47,6**
  155. Группа 3 9,1±3,1* 0,87±0,02 147,0125,3* 0,3510,06* 96,4+45,3
  156. Группа 4 8Д±-1,4 0,88±0,02* 135,118,2 0,34+0,05 84,6+21,01. Средние депозиты
  157. Параметры Площадь средних депозитов Ф. Эллипс средних депозитов Интервал яркости средних депозитов Средняя оптическая плотность средних депозитов Интегральная оптическая плотность средних депозитов
  158. Контроль I 0,47±0,19 0,87+0,1 84,3±34,5 0,22±0,08 5,3±2,3
  159. Контроль II 0,86+0,07 0,94±0,01 81,8±14,2 0,20±0,03 4,8+1,06
  160. Группа 1 0,86±0,04 0,92±0,04* 66,8±8,4** 0,21+0,08* 5,4+2,5
  161. Группа 2 0,91+0,07** 0,94±0,03 74,8+20,2 0,19±0,08 5,2±2,4*
  162. Группа 3 0,80±0,05 0,90+0,07* 87,1+11,6* 0,25±0,03* 6,4±0,9
  163. Группа 4 0,90±0,06 0,90±0,02* 85,1±14,2 0,24±0,06 6,5±1,6*1. Мелкие депозиты
  164. Параметры Площадь мелких депозитов Ф. Эллипс мелких депозитов Интервал яркости мелких депозитов Средняя оптическая плотность мелких депозитов Интегральная оптическая плотность мелких депозитов
  165. Контроль 1 0,31 ±0,22 0,47±0,2 35,2±19,1 0,15±0,04 1,5+1,4
  166. Контроль II 0,23±0,01 0,66±0,07 23,8±3,6 0,13±0,03 0,9±0,23
  167. Группа 1 0,23+0,03** 0,52±0,03 23,2±6,6** 0,15±0,05** 1,1±0,41*
  168. Группа 2 0,24±0,03 0,50±0,11* 22,5±0,11 0,14±0,04* 1,0±0,54
  169. Группа 3 0,25±0,02* 0,51 ±0,04 30,2±12,2* 0,15±0,06 1,2±0,48*
  170. Группа 4 0,21 ±0,03* 0,45±0,06* 23,0±9,3 0,12±0,04* 0,86±0,32
  171. Примечание: *р<0,05- **р<0,001 по сравнению с одновозрастной группой контроля
Заполнить форму текущей работой

Пора сдавать?