Помощь в учёбе, очень быстро...
Работаем вместе до победы

Синтез и превращения 2, 3-секотритерпеноидов и их циклических предшественников

Диссертация: Синтез и превращения 2, 3-секотритерпеноидов и их циклических предшественников
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Н.с., к.х.н. Е. В. Байгачеву за техническую помощь в записи Ни С-ЯМР, ИК, масс-спектров, проведении элементного анализа. Особая благодарность за исследование биологической активности полученных соединений сотрудникам Отделения интерферона Пермского НПО Биомед: начальнику отделения, д.м.н., проф. JI.B. Волковой, к.м.н. E.H. Перевозчиковой и С. А. Пестеревойсотрудникам Республиканского… Читать ещё >

Содержание

  • ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
  • Глава 1. А-секотритерпеноиды: растительные источники, методы получения, биологические свойства
    • 1. 1. А-Секотритерпеноиды растительного происхождения
    • 1. 2. Синтетические А-секотритерпеноиды 24 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
  • Глава 2. Синтез линейных и циклических гетероатомных
  • А-секотритерпеноидов
    • 2. 1. Синтез лупановых и 19|3,28-эпокси-18аН-олеанановых
  • 2,3-секотритерпеновых гидразонов
    • 2. 2. Синтез циклических 2-гидроксимино- и 1-циано-2,3-секопроизводных на основе 3,11,30-триоксо-30-метокси-18(3н-олеан- 46 12(13)-ена
    • 2. 3. Трансформации 2,3-секотритерпеновых ацетилгидразонов
    • 2. 4. Синтез 2,3-секотритерпеновых гидразоногидразидов
  • Глава 3. Реакции циклизации 1-циано-2,3-секотритерпеноидов
  • Глава 4. Превращения циклических предшественников 2,3-секотритерпеноидов
  • Глава 5. Биологическая активность продуктов синтеза
    • 5. 1. Противовирусные свойства
    • 5. 2. Цитотоксическое действие
    • 5. 3. Иммунотропная активность 71 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТ
  • Глава 6. Синтетические превращения А-секотритерпеноидов и их циклических предшественников
    • 6. 1. Получение 2,3-секотритерпеновых гидразонов
    • 6. 2. Синтез 2-гидроксимино- и 1-циано-2,3-секопроизводных
    • 18. (ЗН-олеананового типа
      • 6. 3. Превращения 2,3-секолупановых и 2,3-секоолеанановых ацетилгидразонов
      • 6. 4. Получение 2,3-секотритерпеновых моно- и дигидразоно-гидразидов
      • 6. 5. Синтез 2,3-секоинтермедиатов и А-пентациклических тритерпеноидов
      • 6. 6. Синтез продуктов реакции цианэтилирования
      • 6. 7. Трансформации циклических предшественников 2,3-секо- ^ тритерпеноидов

Синтез и превращения 2, 3-секотритерпеноидов и их циклических предшественников (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Перспективное направление современной медицинской химии — поиск новых сырьевых источников и оригинальных путей трансформации известных низкомолекулярных природных метаболитов для получения эффективных лекарственных препаратов. Значимые результаты в этой области достигнуты при использовании терпеноидов растительного происхождения. Так, разнообразные производные с широким спектром биологической активности (включая противовирусную, противоопухолевую, противовоспалительную, иммуномодулирующую, антибактериальную) получены в результате химических превращений лупанового тритерпеноида бетулина и его доступного производного — бетулиновой кислоты. В литературе описаны примеры химической модификации бетулина и бетулиновой кислоты преимущественно по С-3, С-28 и С-30 углеродным центрам. Значительно реже проводятся исследования, связанные с изменением карбоциклического остова данных соединений. Вместе с тем, например, лупановые А-секопроизводные обнаружены в составе экстрактов лекарственных растений и среди цитотоксичных продуктов микробной трансформации бетулина и бетулоновой кислоты, опубликованы данные о полусинтетических дикарбоновых кислотах 2,3-секолупанового типа с высокой цитотоксической и анти-ВИЧ активностью, а также биологически активных 2,3-секолупановых альдегидонитрилах. При этом в литературе описаны лишь единичные примеры дальнейшей функционализации или трансформации образующихся в процессе синтеза А-секотритерпеноидов. В связи с этим направление исследований по разработке путей синтеза новых А-секотритерпеноидов с перспективными для дальнейшей модификации функциональными группами и получению на их основе оригинальных биологически активных производных является актуальным.

Цель настоящей работы — поиск возможных путей превращения 2,3-секотритерпеновых альдегидонитрилов и их циклических предшественников, полученных на основе доступных тритерпеноидов бетулоновой кислоты, её метилового эфира, аллобетулона и метилового эфира 3-оксоглицирретовой кислоты. Исследование биологической активности продуктов синтеза.

Бетулоновая кислота (1) Метиловый эфир Аллобетулон (3) Метиловый эфир бетулоновой кислоты (2) 3-оксоглицирретовой кислоты (4).

Основные задачи исследования включали:

1) трансформацию базовых 2,3-секотритерпеновых платформ и их циклических предшественников в линейные и циклические гетероатомные производные;

2) разработку методов синтеза А-пентациклических тритерпеноидов на основе 2,3-секотритерпеновых производных;

3) оценку терапевтической перспективности продуктов синтеза в качестве противоопухолевых и противовирусных агентов.

В соответствии с поставленными задачами на основе базовых А-секопроизводных и их циклических предшественников получены азотсодержащие линейные (функционализированные гидразоны, гидразиды, альдоксимы и их динитрильные производные) и гетероциклические (замещенные 1,3,4-оксодиазолины и 5-метилизоксазолы) тритерпеновые производные. Предложены пути синтеза новых циклических и 2,3-секотритерпеновых производных 18(ЗН-олеананового типа на основе метилового эфира 3-оксоглицирретовой кислоты.

Реакцией Торпа-Циглера на основе 2,3-секотритерпеновых динитрилов получены оригинальные А-пентациклические енаминонитрилы. Показана возможность альтернативной рециклизации базовых 2,3-секо-альдегидонитрилов с образованием А-пентациклических еннитрилов.

Обнаружены основные закономерности проявления противоопухолевой активности 2,3-секотритерпеновых 1,3,4-оксодиазолинов. Среди продуктов синтеза выявлены терапевтически перспективные 2,3-секо-19(3,28-эпокси-18аН-олеанановый ацетилгидразон с высоким уровнем противовирусной активности в отношении вируса везикулярного стоматита и 3-гидроксимино-1-циано-2,3-секолуп-20(29)-ен-28-овая кислота с сочетанным противовирусным действием в отношении ВИЧ-1 и вируса гриппа А.

По теме диссертации опубликовано 18 печатных работ, в том числе 4 статьи в научных журналах «Биоорганическая химия», «Химия природных соединений», «Вестник Уральской Медицинской Академической Науки», 1 патент РФ, зарегистрирована заявка на патент РФ.

Работа выполнена в соответствии с планом НИР Института технической химии УрО РАН и является частью исследований, проводимых по темам «Развитие методов тонкого органического синтеза и биокатализа для получения биологически активных соединений из высших терпеноидов и гетероциклов на их основе» (№ госрегистрации 1 200 800 160) и «Химико-ферментативный синтез физиологически активных соединений на основе полициклических изопреноидов» (№ госрегистрации 1 201 002 640). Работа поддержана грантами ФЦП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 20 072 013 годы» (государственный контракт № 11.519.11.2033.), Программы президиума РАН «Разработка методов синтеза гетероциклических соединений с заданными биологическими и физико-химическими свойствами» (№ 09-П-3−1016), Междисциплинарного проекта, выполняемого в содружестве с учеными СО РАН «Дизайн, синтез и исследование противовирусных, противомикробных и цитотоксических свойств азотсодержащих производных на основе полициклических терпеноидов и алкалоидов» (№ 09-С-3−1021), Российского фонда фундаментальных исследований (№ 08−03−265а, № 09−03−642а, № 10−03−96 044-рурала), а также субсидией Министерства образования Пермского края на реализацию научного проекта международной исследовательской группой ученых на базе научной организации Пермского края (2011 -2013 гг.) и Именной стипендией Пермского края II категории (2011 г.).

Благодарности. Автор выражает искреннюю и глубокую благодарность своему научному руководителю заведующему лабораторией, к.х.н., доценту Виктории Викторовне Гришко за помощь при выполнении диссертационной работыс.н.с., к.х.н. Ирине Анатольевне Толмачевой, принимавшей участие в обсуждении отдельных этапов диссертационной работысотрудникам лаборатории биологически активных соединений ИТХ УрО РАН за постоянную поддержку и ценные рекомендациируководителю группы РСА, к.х.н. П. А. Слепухину (Институт органического синтеза им. И. Я. Постовского, г. Екатеринбург) за проведение рентгеноструктурного анализа. Автор благодарит сотрудников ИТХ УрО РАН инженера O.A. Майоровус.н.с., к.физ.-мат.н. В. И. Кармановас.н.с., к.х.н. A.A. Горбунова;

1 13 н.с., к.х.н. Е. В. Байгачеву за техническую помощь в записи Ни С-ЯМР, ИК, масс-спектров, проведении элементного анализа. Особая благодарность за исследование биологической активности полученных соединений сотрудникам Отделения интерферона Пермского НПО Биомед: начальнику отделения, д.м.н., проф. JI.B. Волковой, к.м.н. E.H. Перевозчиковой и С. А. Пестеревойсотрудникам Республиканского научно-практического центра эпидемиологии и микробиологии Минздрава Республики Беларусь: заведующему лабораторией, д.м.н., проф. В. Ф. Еремину и с.н.с., д.м.н. И. И. Кучерову (Отдел химической вирусологии) — заведующему лабораторией, д.м.н., проф. Е. И. Бореко и н.с. О. В. Савиновой (Лаборатория доклинического изучения специфической активности ингибиторов вирусов) — сотрудникам Института экологии и генетики микроорганизмов УрО РАН (г. Пермь): в.н.с., д.м.н. C.B. Гейну и м.н.с., к.б.н. Т. А. Баевой (Лаборатория биохимии развития микроорганизмов) — сотруднику Института технической химии УрО РАН (г. Пермь): н.с., к.б.н. Ю. Б. Вихареву (Лаборатория биологически активных соединений).

ЛИТЕРАТУРНЫМ ОБЗОР.

127 Выводы.

1. Показано, что 2,3-секотритерпеновые альдегидонитрилы являются перспективной платформой для получения новых линейных и циклических гетероатомных производных. Осуществлен синтез и выявлены основные особенности строения 3(28)-функционализированных А-секотритерпеновых гидразонов, гидразидов, 1,3,4-оксадиазолинов, альдоксимов и динитрилов.

2. Экспериментально обосновано использование 2,3-секо-альдегидонитрилов и их 1,4-динитрильных производных в качестве ключевых интермедиатов и реакции внутримолекулярной циклизации Торпа-Циглера как основного подхода для направленного синтеза тритерпеновых структур с 1-циано-1-еновым фрагментом в А-пентацикле.

3. Впервые реализована схема синтеза 2,3-секотритерпеновых производных 18(ЗН-олеананового типа на основе метилового эфира 3-оксоглицирретовой кислоты.

4. Установлено, что реакции ацилирования и цианэтилирования производных аллобетулона и метилового эфира бетулоновой кислоты с 2-гидроксиминным фрагментом эффективны для получения новых тритерпеновых производных. На основе циклических 2-гидроксиминопроизводных предложен синтетический подход, позволяющий вводить в тритерпеновую структуру аннелированный по стороне [а] фрагмент изоксазола.

5. В результате исследования биологической активности продуктов синтеза выявлены тритерпеновые производные с высокой цитотоксической активностью и соединения, эффективно ингибирующие репродукцию ВИЧ-1, вирусов везикулярного стоматита и гриппа А.

Заключение

.

Анализ литературных данных позволяет сделать вывод, что наиболее полно в доступных публикациях отражены результаты исследований, связанных с распространением, выделением, идентификацией и оценкой биологической активности природных А-секотритерпеноидов. Хотя среди природных А-секторитерпеноидов и выявлены соединения с высоким уровнем цитотоксической и противовирусной активности, дальнейшее использование данных соединений ограничено крайне низким (менее 0.002%) уровнем их содержания в растительных источниках. В качестве перспективного подхода для направленного получения А-секотритерпеноидов практический интерес представляют методы химического синтеза, позволяющие получить целевые секопродукты с выходом более 50%. Согласно опубликованным данным, синтетические А-секотритерпеноиды представлены в основном производными с расщепленными С-З-С-4 или С-2-С-3 углеродными связями кольца А, для получения которых используются традиционные методы окислительного раскрытия тритерпеновых диосфенолов и лактонов. Следует отметить, что число публикаций о дальнейшей модификации А-секопроизводных весьма ограничено [65, 70, 75−78, 82, 89, 97, 98, 101, 103]. При этом единичные работы [75−77] об исследовании биологических свойств функционализированных А-секопроизводных свидетельствуют о тенденции к снижению биологической активности по сравнению с базовыми А-секотритерпеноидами.

Проведенные исследования по синтезу новых биологически активных соединений свидетельствуют о высокой перспективности базовых 2,3-секотритерпеновых альдегидонитрилов, полученных ранее фрагментацией по Бекману а-гидроксиоксимов аллобетулона, бетулоновой кислоты и её метилового эфира. В работе предложен аналогичный путь синтеза новых циклических и 2,3-секотритерпеновых производных 18рН-оленанового типа из метилового эфира 3-оксоглицирретовой кислоты.

Трансформацией 2,3-секоальдегидонитрилов по атому С-3 получены гидразоны лупанового и оленанового типов, основные закономерности проявления геометрической и конформационной изомерии которых установлены на основе данных 'Н-ЯМР спектроскопии. Трансформацией 2,3-секотритерпеновых ацетилгидразонов получены соответствующие А^А^-диацетильные производные и замещенные диастереомерные 1,3,4-оксадиазолины, структура которых подтверждена методом РСА на примере олеананового (7?)-диастереомера, а соотношение индивидуальных (Я) — и (¿->)-диастереомеров (2:1) в смеси продуктов реакции — данными 'Н-ЯМР спектров.

Осуществлен синтез аналогичных ацетилгидразонам структур, сочетающих С-3 и С-28 амидные и иминные связи (С-28 амидные производные гидразонов и С-3(С-28)-замещенные гидразоногидразиды).

Показан синтетический потенциал реакции Торпа-Циглера для получения оригинальных А-пентациклических еннитрилов и енаминонитрилов на основе базовых 2,3-секотритерпеновых альдегидонитрилов и их динитрильных производных, соответственно.

2-Гидроксиминопроизводные — циклические предшественники 2,3-секотритерпеноидов — рассмотрены в качестве стартовых соединений в синтезе новых линейных и циклических гетероатомных тритерпеноидов. Показано, что под действием акрилонитрила на З-гидрокси-2-гид-роксиминное производное лупанового типа протекает направленное С-2 моноцианэтилирование. В случае олеананового З-гидрокси-2-гидроксимина регистрируется образование дицианопроизводного, селективное расщепление которого под действием амида натрия приводит к формированию С-2 моноцианэтильного производного.

Установлено, что под действием хлористого ацетила на циклические 3-гидрокси-2-оксимы образуются диацетильные производные. В аналогичных условиях превращение З-оксо-2-оксимов приводит к формированию метилизоксазолов, аннелированных с кольцом, А по С-1-С-2 связи тритерпенового скелета.

Экспериментально показано, что 2,3-секотритерпеновые платформы позволяют получить широкий круг производных с выраженной биологической активностью. Так, в результате исследования биологической активности 62 модифицированных 2,3-секотритерпеноидов и их предшественников отобраны производные с высокой противовирусной и цитотоксической активностью, а также:

• обнаружены основные закономерности проявления противоопухолевой активности 2,3-секотритерпеновых 1,3,4-оксодиазолинов в отношении перевиваемых опухолевых клеток человека линий рабдомиосаркомы RD-ТЕ32, рака легкого А-549 и меланомы MS;

• выявлена 3-гидроксимино-1-циано-2,3-секолуп-20(29)-ен-28-овая кислота, эффективно ингибирующая репродукцию ВИЧ-1 и вируса гриппа А;

• исследовано влияние тритерпенового остова, амидного протона и фармакофорных С-3, С-28 заместителей линейных и циклических гетероатомных 2,3-секотритерпеновых производных на эффективность ингибирования репродукции ВВС in vitroотобран 2,3-секо-19|3,28-эпокси-18аН-олеанановый ацетилгидразон, проявляющий в условиях релевантных животных моделей высокий уровень анти-ВВС активности и стимулирующий эффект на гуморальный иммунный ответ при локальной и системной иммунизации.

Показать весь текст

Список литературы

  1. Baas, W. J. Naturally occurring seco-ring-A-triterpenoids and their possible biological significance / W. J. Baas // Phytochemistry. 1985. — Vol. 24. -№ 9. — P. 1875 — 1889.
  2. Lontsi, D. Chemical studies on the Cecropiaceae: A novel A-ring seco triterpene from Musanga Cecropzozdes / D. Lontsi, B. L. Sondengam, J. F. Ayaforj // J. Nat. Prod. 1989. — Vol. 52. — P. 52 — 56.
  3. Wei, Y. Anti-HIV-1 protease triterpenoids from Stauntonia obovatifoliola Hayata subsp. intermedia / Y. Wei, C.-M. Ma, D.-Y. Chen, M. Hattori // Phytochemistry. 2008. — Vol. 69. — P. 1875 — 1879.
  4. Moss, G. P. Nomenclature of steroids/G.P. Moss//Pure. Appl. Chem. 1989. — Vol. 61. — № 10.-P. 1783- 1822.
  5. Giles, P. M., Jr. Revised section F: natural products and related compounds / P. M. Giles, Jr // Pure Appl. Chem. 1999 — Vol. 71. — № 4. — P. 587−643.
  6. Liu, J. S. Anwuweizonic acid and manwuweizic acid, the putative anticancer active principle of Schisandra propinqua / J. S. Liu, J. S. M.-F. Huang, Y. Tao // Can. J. Chem. 1988. — Vol. 66. — P. 414 — 415.
  7. Li, H. Kadsuracoccinic acids A-C, ring-A seco-Lanostane triterpenes from Kadsura coccinea and their effects on embryonic cell division ofXenopus laevis / H. Li, L. Wang, S. Miyata, S. Kitanaka // J. Nat. Prod. 2008. — Vol. 71. -P. 739−741.
  8. Wang, N. Lanostane -type triterpenoids from the roots of Kadsura coccine / N. Wang, Z. Li, D. Song, W. Li, H. Fu, K. Koike, Y. Pei, Y. Jing, H. Hua // J. Nat. Prod. 2008. — Vol. 71. — P. 990 — 994.
  9. Sun, B. Two novel A-seco-rearranged lanostane triterpenoids from Abies Sachalinensis I B. Sun, B. Hou, J. Huang, L. Wu, M. Kuroyanagi, H. Gao // Arch. Pharm. Res. 2008. — Vol. 31.-№ 12.-P. 1530- 1533.
  10. Wada, S. Triterpenoid constituents isolated from theb of Abies sachalinensis / S. Wada, A. Iida, R. Tanaka // J. Nat. Prod. -2002. Vol. 65. -P. 1657- 1659.
  11. Kim, H. J. Two lanostane triterpenoids from Abies koreana / H. J. Kim, E. H. Choi, I.-S. Lee // Phytochemistry. 2004. — Vol. 65. — P. 2545 — 2549.
  12. Gao, H. Y. Two new lanostane triterpenoids from Abies sachalinensis / H. Y. Gao, J. Huang, B. H. Sun, M. Kuroyanagi, L. J. Wu // Chinese Chem. Lett. 2008. — Vol. 19. — P. 1447 — 1449.
  13. Akihisa, T. Anti-tumor-promoting effects of 25-Methoxyporicoic acid A and other triterpene acids from Poria cocos / T. Akihisa, E. Uchiyama, T. Kikuchi, H. Tokuda, T. Suzuki, Y. Kimura // J. Nat. Prod. 2009. — Vol. 72. -P. 1786- 1792.
  14. Akihisa, T. Triterpene acids from Poria cocos and their anti-tumor-promoting effects / T. Akihisa, Y. Nakamura, H. Tokuda, E. Uchiyama, T. Suzuki, Y. Kimura, K. Uchikura, H. Nishino // J. Nat. Prod. 2007. — Vol. 70. — P. 948 -953.
  15. El Dine, R. S. E. Anti-HIV-1 protease activity of lanostane triterpenes from the Vietnamese mushroom Ganoderma colossum / R. S. E. El Dine, A. M. E.
  16. Halawany, C.-M. Ma, M. Hattori //J. Nat. Prod. -2008. Vol. 71. — P. 1022 -1026.
  17. Leon, F. Novel cytostatic lanostanoid triterpenes from Ganoderma australe / F. Leon, M. Valenciac, A. Riverac, I. Nietoc, J. Quintana, F. Estevezd, J. Bermejo // Helv.Chim. Acta. 2003. — Vol. 86. — № 9. — P. 3088 — 3095.
  18. Ziegenbein, F. C. Secondary metabolites from Ganoderma lucidum and Spongiporus leucomallellus / F. C. Ziegenbein, H.- P. Hanssen, W. A. Konig // Phytochemistry. 2006. — Vol. 67. — P. 202 — 211.
  19. Rosecke, J. Steroids from the fungus Fomitopsis pinicola / J. Rosecke, W. A. Konig // Phytochemistry. 1999. — Vol. 52. — P. 1621 — 1627.
  20. Nuanyai, T. Cytotoxic 3,4-seco-cycloartane triterpenes from Gardenia sootepensis / T. Nuanyai, R. Sappapan, T. Teerawatananond, N. Muangsin, K. Pudhom // J. Nat. Prod. 2009. — Vol. 72. — P. 1161−1164.
  21. Nuanyai, T. Cytotoxic 3,4-seco-cycloartane triterpenes from the exudate of Gardenia tubifera / T. Nuanyai, T. S. Chokpaiboon, T. Vilaivan, K. Pudhom // J. Nat. Prod. 2010. — Vol. 73. — P. 51 — 54.
  22. Grougnet, R. Seco-cycloartane triterpenes from Gardenia aubryi / R. Grougnet, P. Magiatis, S. Mitaku, S. Loizou, P. Moutsatsou, A. Terzis, P. Cabalion, F. Tillequin, S. Michel // J. Nat. Prod. 2006. — Vol. 69. — P. 1711 — 1714.
  23. Nuanyai, T. Gardenoins E H, cycloartane triterpenes from the apical buds of Gardenia obtusifolia / T. Nuanyai, R. Sappapan, T. Vilaivan, K. Pudhom // Chem. Pharm. Bull. — 2011. — Vol. 59. — № 3. — P. 385 — 387.
  24. Nuanyai, T. Cycloartane triterpenes from the exudate of Gardenia thailandica / T. Nuanyai, R. Sappapan, T. Vilaivan, K. Pudhom // Phytochemistry Lett. 2011. — Vol. 4. — № 1. — P. 26 — 29.
  25. Chen, Y.-G. A new triterpenoid acid from Schisandra henryi / Y.-G. Chen, Y. Zhang, Y. Liu, Y.-M. Xue, J.-H. Wang // Chem.Nat. Compd. 2010. -Vol. 46.-№ 4.-P. 569−571.
  26. Chen, Y.-G. Triterpenoids from Schisandra henryi with cytotoxic effect on leukemia and Hela Cells in vitro / Y.-G. Chen, Z.-C. Wu, Y.-P. Lv, S.-H. Gui, J. Wen, X.-R. Liao, L.-M. Yuan, F. Halaweish // Arch Pharm Res. 2003. -Vol. 26.-№ 11.-P. 912−916.
  27. Chen, G.-F. Pseudolarolides O and P, two novel triterpene dilactones from Pseudolarix kaempferi / G.-F. Chen, C.-H. Tana, Z.-L. Lib, S.-H. Jianga, D.Y. Zhu // Helv. Chim. Acta. 2003. — Vol. 86. — № 3. — P. 787 — 792.
  28. Weber, S. Phytochemical investigation of Aglaia rubiginosa / S. Weber, J. Puripattanavong, V. Brecht, A. W. Frahm// J. Nat. Prod. 2000. -Vol. 63.-P. 636−642.
  29. Kim, H. J. Cytotoxic secocycloartenoid from Abies koreana/H. J. Kim, Q. K. Le, M. H. Lee, T. S. Kim, H. K. Lee, Y. H. Kim, K. Bae, I.-S. Lee // Arch Pharm. Res. 2001. — Vol. 24. — № 6. — P. 527 — 531.
  30. Kashiwada, Y. New 29-nor-cycloartanes with a 3,4-seco- and a novel 2,3-seco-structure from the leaves of Sinocalycanthus chinensis / Y. Kashiwada, K. Nishimura, S.-I. Kurimoto, Y. Takaishi // Bioorg. Med. Chem. 2011. — Vol. — 19. -P. 2790−2796.
  31. Kinghorn, A. D. Noncariogenic intense natural sweeteners / A. D Kinghorn, N. Kaneda, N.-I. Baek, E. J. Kennelly, D. D. Soejarto // Med. Res. Rev. 1998.-Vol. 18.-№ 5.-p. 347−360.
  32. Esimone, C. O. Dammarenolic acid, A-secodammarane triterpenoid from. Aglaia sp. shows potent anti-retroviral activity/" vitro! C. O. Esimone, G. Eck, C. S. Nworu, D. Hoffmann, K. Uberla, P. Proksch // Phytomedicine. 2010. -Vol. 17.-P. 540−547.
  33. Poehland, B. L. In vitro antiviral activity of dammar resin triterpenoids / B.L. Poehland, B .K. Cartet, A. Francis, L.J. Hyland, S.A. Allaudeen, N. Troupe // J. Nat. Prod. -1987. Vol. 50. — № 4. — P. 706 — 713.
  34. Mohamad, K. Cytotoxic 3,4-secoapotirucallanes/rom Aglaia argentea bark / K. Mohamad, M.-T. Martin, H. Najdar, C. Gaspard, T. Sevenet, K. Awang, H. Hadi, M. Pais // J. Nat. Prod. 1999. — Vol. 62. — P. 868 — 872.
  35. Akihisa, T. Sasanquol, a 3,4-seco-triterpene alcohol from Sasanqua Oil and its anti-Inflammatory effect / T. Akihisa, K. Yasukawa, Y. Kimura, S. Yamanouchi, T. Tamura //Phytochemistry. 1998. — Vol. 48. — № 2. — P. 301 -305.
  36. Nick, A. Antibacterial triterpenoids from Dillenia papuana and their structure-activity relationships / A. Nick, A.D. Wright, T. Rali, O. Sticher // Phytochemistry. 1995. — Vol. 40. — P. 1691 — 1695.
  37. He, X.-F. Ring A-seco triterpenoids with antibacterial activity from Dysoxylum hainanense / X.-F. He, X.-N. Wang, S. Yin, L. Dong, J.-M. Yue // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011. — Vol. 21. — P. 125 — 129.
  38. He, X.-F. Two novel triterpenoids from Dysoxylum hainanense / X.-F. He, X.-N. Wang, L.-S. Gan, S. Yin, L. Dong, J.-M. Yue // Org. Lett. 2008. — Vol. 10.-№ 19. -P.4327 — 4330.
  39. Rios, M.Y. Cytotoxic activity of Moronic acid and identification of the new triterpene 3,4-seco-olean-18-ene-3,28-dioic acid from Phoradendron reichenbachianum / M.Y. Rios, D. Salinas, M. L. Villarrea // Planta Med. 2001. — Vol. 67. — P. 443 — 446.
  40. Caldwell, C. G. Oleanane triterpenes from Junellia tridens / C. G. Caldwell, S. G. Franzblau, E. Suarez, B. N. Timmermann // J. Nat. Prod. 2000. -Vol. 63.-P. 1611 — 1614.
  41. Sutthivaiyakit, S. A. Novel 29-nor-3,4-seco-friedelane triterpene and a new guaiane sesquiterpene from the Roots of Phyllanthus oxyphyllus / S. A. Sutthivaiyakit, N. N. Nakorn, W. Kraus, P. Sutthivaiyakit // Tetrahedron. 2003. -Vol. 59.-P. 9991 -9995.
  42. Taketa, A. T. C. Isolation of nor-secofriedelanes from the sedative extracts of Galphimia glauca / A. T Taketa, J. Lozada-Lechuga, M. Fragoso-Serrano, M. L. Villarreal, R. Pereda-Miranda // J. Nat. Prod. 2004. — Vol. 67. -P. 644 — 649.
  43. De Souza e Silva, S. R. Uncoupling and inhibition properties of 3,4-seco-friedelan-3-oic acid isolated from Maytenus imbricate I S. R. De Souza e Silva, G. D. de Fartima Silva, L. C. de Almeida Barbosa, L. P. Duarte, B. King
  44. Dias. F. Archundia-Camacho, B. Lotina-Hennsen // Pestic. Biochem. Phys. 2007. -Vol. 87.-P. 109−114.
  45. Reyes, B. M. Triterpenes from Garcia parWiflora. Cytotoxic evaluation of natural and semisynthetic friedelanes / B. M. Reyes, M. T. Rami’rez-Apan, R. A. Toscano, G. Delgado//J. Nat. Prod. -2010. Vol. 73. — P. 1839 -1845.
  46. Park, S.-Y. New 3,4-seco-lupane-type triterpene glycosides from Acanthopanax senticosus forma inermis / S.-Y. Park, S.-Y. Chang, C.-S. Yook, T. Nohara // J. Nat. Prod. 2000. — Vol. 63. — P. 1630 — 1633.
  47. Jiang, W. Biologically active triterpenoid saponins from Acanthopanax senticosus / W. Jiang, W. Li, L. Han, L. Liu, Q. Zhang, S. Zhang, T. Nikaido, K. Koike // J. Nat. Prod. 2006. — Vol. 69. — P. 1577 — 1581.
  48. Lontsi, D. Musancropic Acids A and B: A-ring Contracted Triterpenes from Musanga cecropioides / D. Lontsi, D. B.L. Sondengam, M.T. Martina, B. Bodoa // Phytochemistry. 1991. — Vol. 30. — № 7. — P. 2361 — 2364.
  49. Pattamadilok, D. Seco-terpenoids and other constituents from Elateriospermum tapos / D. Pattamadilok, R. Suttisri// J. Nat. Prod. 2008. -Vol. 71.-P. 292−294.
  50. Uchiyama, T. Seco-adianane-type triterpenoids from Dorstenia brasiliensis (Moraceae) / T. Uchiyama, S. Hara, M. Makino, Y. Fujimoto // Phytochemistry. 2002. — Vol. 60. — № 8. — P. 761 — 764.
  51. Wang, F. Alstonic acids A and B, unusual 2,3-secofernane triterpenoids from Alstonia scholaris / F. Wang, F.-C. Ren, J.-K. Liu // Phytochemistry. 2009. — Vol.70. — P. 650−654.
  52. Dong, S.-H. Onoceranoid-type triterpenoids from Lansium domesticum / S.-H. Dong, C.-R. Zhang, L. Dong, Y. Wu, J.-M. Yue // J. Nat. Prod. -2011.-Vol. 74.-P. 1042- 1048.
  53. Tu, H.-Y. Ursolic acid derivatives induce cell cycle arrest and apoptosis in NTUB1 cells associated with reactive oxygen species / H.-Y.Tu, A.
  54. M. Huang, B.-L. Wei, K.-H. Gan, T.-C. Hour, S.-C. Yang, Y.-S. Pu, C.-N. Lin // Bioorg. Med. Chem. 2009. — Vol.17. — P. 7265 -7274.
  55. Zaletova, 1.1. Study of the structure of an A-seco compound produced by the oxidation of ursolic acid / I.I. Zaletova, N.A. Klyuev, I.V. Yartsova, O.N. Tolkachev // Chem. Nat. Compd. 1988. — Vol. 23. — № 5. — P. 557−559.
  56. Moiteiro, C. Biovalorization of friedelane triterpenes derived from cork processing industry byproducts / C. Moiteiro, M. J. M. Curto, N. Mohamed, M. Bailen, R. Martinez-Diaz, A. Gonzalez-Coloma // J. Agric. Food Chem. -2006. Vol. 54. — P. 3566 — 3571.
  57. Kvasnica, M. Preparation of new 18a-oleanane alcohols: synthesis, characterization, and cytotoxic activity / M. Kvasnica, I. Rudovska, M. Hajduch, J. Sarek. // Monatsh. Chem. 2010. — Vol. 141. — P. 233 — 244.
  58. Kvasnica, M. Preparation of new oxidized 18-a-oleanane derivatives / M. Kvasnica, I. Tislerova, J. Sarek, J. Sejbal, I. Cisarova // Collect. Czech. Chem. Commun. 2005. — Vol. 70. — P. 1447. — 1464.
  59. Honda, T. Design and synthesis of 23,24-dinoroleanolic acid derivatives, novel triterpenoid-steroid hybrid molecules /T. Honda, G. W. Gribble // J. Org. Chem. -1998. Vol.63. — P. 4846 — 4849.
  60. , L. / L. Rusicka, G. P. Frame, H. M. Leicester, M. Liguori, H. Brungger // Helv. Chim. Acta. 1934. — Vol.17. — P. 426.
  61. Urban, M. Influence of esterification and modification of A-ring in a group of lupane acids on their cytotoxicity / M. Urban, J. Sarek, I. Tislerova, P. Dzubakb, M. Hajduch // Bioorgan. Med. Chem. 2005. — Vol. 13 — P. 5527 -5535.
  62. Urban, M. Synthesis of A-seco derivatives of betulinic acid with cytotoxic activity / M. Urban, J. Sarek, J. Klinot, G. Korinkova, M. Hajduch // J. Nat. Prod.-2004.-Vol. 67. P. 1100 — 1105.
  63. Wei, Y. Synthesis and evaluation of A-seco type triterpenoids for anti-HIV-1 protease activity / Y. Wei, C.-M. Ma, M. Hattori // Eur. J. Med. Chem. -2009. Vol. 44. — P. 4112 — 4120.
  64. Wei, Y. Synthesis of dammarane-type triterpene derivatives and their ability to inhibit HIV and HCV proteases / Y. Wei, C.-M. Ma, M. Hattori // Bioorgan. Med. Chem. 2009. — Vol. 17. — P. 3003 — 3010.
  65. Khudobko, M. V. Synthesis of 2,11-dioxo-norolean a (l)-12,18(19)-dien-30-oic acid/M. V. Khudobko, L. R. Mikhailova, L. A. Baltina, Jr., L. V. Spirikhin, L. A. Baltina //Chem. Nat. Compd. 2011 — Vol. 47. — № 1. — P. 76 -78.13 13
  66. Konoike, T. Synthesis of 2- C.-oleanolic acid and [2- C]-Myricerone / T. Konoike, K. Takahashi, Y. Kitaura, Y. Kanda // Tetrahedron. -1999. Vol. 55. — P. 14 901 — 14 914.
  67. Kazakova, О. B. Effective synthesis of 2,3-seco-2,3-dicarboxyplatanic acid / О. B. Kazakova, E. F. Khusnutdinova, O. S. Kukovinets,
  68. Т. I. Zvereva, G. A. Tolstikov // Chem. Nat. Compd. 2010. — Vol. 46. — №. 3. -P. 393 -396.
  69. Medvedeva, N. I. Synthesis of 4,5-seco derivatives of allobetulin/ N. I. Medvedeva, B. Flekhter, L. A. Baltina, F. Z. Galin, G. A. Tolstikov // Chem. Nat. Compd. — 2004. — Vol. 40. — № 3. — P. 247 — 249.
  70. H. И. Синтез производных 4,23,24,29-тетранор- и 4,5-секо-лупана / Н. И Медведева, О. Б. Флехтер, Г. А. Толстиков // Химия растит, сырья. 2007. — № 4. — С. 65 — 68.
  71. , J. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1962. — Vol. 27. — P.377.
  72. Rao, K. Aza-triterpenes. II. A-aza-triterpenes of the lactones of methyloleanonate and methylbetulonate /К. Rao, L. S. K. Ramraj, T. Sundararmaiah // Indian J. Chem. Soc. 1980. -Vol. 57. — P. 833 — 834.
  73. Reddy, R. P. Part IX A simple one step synthesis of 3a-aza-A-homo-3-oxopentacyclic triterpenes / R. P. Reddy, V. R. N. Reddy, A. Ravindranath, T. S. Ramiach // Indian J. Chem. Soc. 1989. — Vol. 28B. — P. 850 — 851.
  74. Valterova, I. Preparation and antibacterial activity of di-, tri- and tetraoic acids derived from 3,4-secolupane / I. Valterova, J. Klinot, A. Vystrcit // Collect. Czech. Chem. Commun. 1983. — Vol. 48. — P. 649 — 661.
  75. Liu, J.-S. Synthesis of manwuweizic acid, an anticancer triterpenoid / J.-S. Liu, Y. Tao. // Tetrahedron. 1992. — Vol. 48. — P. 6793 — 6798.
  76. Kazakova, О. B. Synthesis and modification of triterpenoids with two lupan backbones / О. B. Kazakova, G. V. Giniyatullina, G. A. Tolstikov, V. E. Kataev, R. Z. Musin //Russian Journal of Bioorganic Chemistry. 2009. — Vol. 35. -№ 5.-P. 645 -650.
  77. Mikhailova, L. R. M. Beckmann rearrangement of 11-deoxo-glycyrrhetic acid 3-ketoxime / L. R. Mikhailova, M. V. Khudobko, L. A. Baltina, Jr., L. A. Baltina. // Chem. Nat. Compd. 2009. — Vol. 45. — № 4. — P. 519 — 521.
  78. , И. А. Синтез лупановых и 19(3,28-эпокси-18а-олеанановых 2,3 секо-производных на основе бетулина / И. А Толмачева, А. В. Назаров, О. А. Майорова, В. В. Гришко // Химия природ, соед. 2008. — № 5.-С. 491 -494.
  79. , И. А. Синтез и противовирусная активность 2,3-секо-производных бетулоновой кислоты / И. А Толмачева, В. В. Гришко, Е. И. Бореко, О. В. Савинова, Н. И. Павлова // Химия природ, соед. 2009. — № 5.-С. 566−568.
  80. Deng, Y. Preparation of a 24-nor-l, 4-dien-3-one triterpene derivative from betulin: a new route to 24-nortriterpene analogues / Y. Deng, J. K. Snyder // J. Org. Chem. 2002. — Vol. 67. — P. 2864 — 2873.
  81. Shirane, N. Ring-A cleavage of 3-oxo-oleanan-12-en-28-oic acid by the fungus Chaetomium longirostre / N. Shirane, Y. Hashimoto, K. Ueda, H. Takenaka, K. Katoh // Phytochemistry. 1996. — Vol. 43. — № 1. — P. 99 — 104.
  82. Yoshida, K. Metabolism of 18-glycyrrhetinic acid in Sphingomonas paucimobilis strain G5 / K. Yoshida, K. Furihata, H. Yamane, T. Omori // Biotechnol. Lett. 2001. — Vol.23. — P. 253 — 258.
  83. Yoshida, K. Isolation of transposon Tn5 mutant affected in the metabolism of 18/?-glycyrrhetinic acid / K. Yoshida, K. Furihata, H. Habe, H. Yamane, T. Omori // Biotechnol. Lett. 2001. — Vol. 23. — P. 873 — 879.
  84. Yoshida, K. Microbial transformation of 18/?-glycyrrhetinic acid by Sphingomonas paucimobilis strain G5 / K. Yoshida, K. Furihata, H. Habe, H. Yamane, T. Omori //Biotechnol. Lett. 2001. — Vol. 23. — P. 1619 — 1624.
  85. Fu, S.-B. Multihydroxylation of ursolic acid by Pestalotiopsis microspora isolated from the medicinal plant Huperzia serrata / S.-B. Fu, J.S.Yang, J.-L. Cui, Q.-F. Meng, X. Feng, D.-A. Sun // Fitoterapia. 2011. — Vol. 82. — P. 1057- 1061.
  86. , И. А. Синтез тритерпеновых амидов на основе 2,3-секо-1-циано-19(3,28-эпокси-18а-олеан-3-овой кислоты / И. А. Толмачева, Е. В. Игошева, В. В. Гришко, О. С. Жукова, Г. К. Герасимова // Биоорган, химия.-2010. -Т. 36. -№ 3.-С. 1−6.
  87. , Г. А. Бетулин и его производные, химия и биологическая активность / Г. А. Толстиков, О. Б. Флехтер, Э. Э. Шульц, JI. А. Балтина, А. Г. Толстиков // Химия в интересах устойчивого развития. -2005.-Т. 13.-№ 1.-С. 1−30.
  88. , М. Д. Лекарственные средства / М. Д. Машковский- М.: Медицина. 1993. — Т. II. — 612 С.
  89. Mukherjee, R. Betulinic acid and its derivatives as anti-angiogenic agents / R. Mukherjee, M. Jaggi, P. Rajendran, M. J. A. Siddiqui, S. K. Srivastava, A. Vardhan, A. Burman // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004. — Vol. 14. — P. 2181 -2184.
  90. , К. Н. Строение циано-ацетилгидразонов альдегидов и кетонов / К. Н. Зеленин, С. В. Олейник, В. В. Алексеев, А. А. Потехин // ЖОХ.-2001.-Т. 71.-Вып. 7.-С. 1182- 1186.
  91. Yasui, Е. Novel method for synthesis of aryl hydrazones from a-diazo esters: scope and limitations of nucleophiles / E. Yasui, M. Wada, N. Takamura // Tetrahedron. 2009. — Vol. 65. — P. 461 — 468.
  92. Fiore, C. Antiviral effects of Glycyrrhiza species / C. Fiore, M. Eisenhut, R. Krausse, E. Ragazzi, D. Pellati, D. Armanini // Phytother. Res. -2008.-Vol. 22.-P. 141−148.
  93. Asl, M. N. Review of Pharmacological Effects of Glycyrrhiza sp. and its Bioactive Compounds / M. N. Asl, H. Hosseinzadeh // Phytother. Res. 2008. -Vol. 22.-P. 709−724.
  94. Ishida, S. Pharmacokinetics of glycyrrhetic acid, a major metabolite of glycyrrhizin, in rats / S. Ishida, Y. Sakiya, T. Ishikava, S. Awazu // Chem. Pharm. Bull. 1989. — Vol. 37. -№ 9. — P. 2509 — 2519.
  95. , Г. А. Глицирретовая кислота (обзор) / Г. А. Толстиков, Л. А. Балтина, Н. Г. Сердюк / Хим.-фарм. журн. 1998. — Т. 32. -№ 8.-С. 5−14.
  96. Patent 4 891 221 US. Whole blood antiviral process and composition / Shanborm E.- Applicant for a patent Shanborm E. 2252 Liane La, Santa Ana, С A, 92 705- Application Number: 07/209,161- Publication Date: 02.01.1990.
  97. Dargan, D. J. The effect of cicloxolone sodium on the replication of vesicular stomatitis virus in BSC-1 cells / D. J. Dargan, С. B. Gait, J. H. Subak-Sharpe // J. Gen. Virol. 1992. — Vol. 73. — P. 397 — 406.
  98. , Ю. П. Гидразоны / Ю. П. Китаев, Б. И. Бузыкин- М.: Наука, 1974.-415 С.
  99. You, Y.-J. Synthesis and cytotoxic activity of A-ring modified betulinic acid derivatives / Y.-J. You, Y. Kim, N.-H. Nam, B.-Z. Ahn // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003. — Vol. 13. — P. 3137 — 3140.
  100. , А. А. Очерк химии природных соединений / А. А. Семенов- Новосибирск. СО РАН: Наука. — 2000. — 664 С.
  101. Fleming, F. F. Nitrile anion cyclizations / F. F. Fleming, В. C. Shook // Tetrahedron. 2002. — Vol. 58. — P. 1 — 23.
  102. Movassagh, B. An efficient and convenient KF/A1203 mediated synthesis of nitriles from aldehydes. / B. Movassagh, S. Shokri // Tetrahedron Lett. 2005. — Vol. 46. — P. 6923 — 6925.
  103. Veejendra, K. KF-A1203 is an Efficient Solid Support Reagent for the Acetylation of Alcohols and Amines. Impeding Effect of Solvent on the Reaction Rate. / K. Veejendra, K. Yadav, B. Ganesh, M. Manish // Tetrahedron. 2001. -Vol. 57.-P. 7047−7051.
  104. Horning, E. C. Morphine Studies. 2-(2', 3'-Dimethoxyphenyl)-2-(p-ethoxyethyl)-cyclohexanone / E.C. Horning, M.G. Horning, E.J. Plat // J. Am. Chem. Soc. 1948. — Vol. 70. — №. 6. — P. 2072 — 2075.
  105. Takaya, H. Iridium Hydride Complex Catalyzed Addition of Nitriles to carbon-Nitrogen Triple Bonds of nitriles / H. Takaya, T. Naota, S.-I. Murahashi // J. Am. Chem. Soc. 1998. — Vol. 120. — P. 4244 — 4245.
  106. Fleming, F. F. Cyclic Alkenenitriles: Chemoselective Oxonitrile Cyclizations / F. F. Fleming, L. A. Funk, R. Altundas, V. Sharief. // J. Org. Chem.- 2002. Vol. 67. — P. 9414 — 9416.
  107. Fleming, F. F. Cyclic Oxonitriles: Stereodivergent grignat addition- Alkylations / F. F. Fleming, G. Wei, Z. Zhang, O. W. Steward // J. Org. Chem. -2007. Vol. — P. 5270 — 5275.
  108. , А. П. Реакции и методы исследования органических соединений. Кн. 02 / А. П. Терентьев, А. Н. Кост- под ред. акад. С. С. Наметкина акад. В. М. Родионова, проф. Н. Н. Мельникова- М. Л.: ГНТИХЛ, — 1952.-320 С.
  109. Koohang, A. Synthesis and cytotoxicity of 2-cyano-28-hydroxy-hip-l-en-3-ones/ A. Koohang, N. D. Majewski, E. L. Szotek, A. A. Mar, D. A. Eizhamer, M. T. Flavin, Z.-Q Xu // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009. — Vol. 19. -P. 2168−2171.
  110. Lee, K.-H. Discovery and development of natural product-derived chemotherapeutic agents based on a medicinal chemistry approach / K.-H. Lee // J. Nat. Prod. -2011.-Vol.73.-P. 500−516.
  111. , JI. В. Иммунотропная активность лупановых и олеанановых 2,3-секо-тритерпеноидов / JI. В. Аникина, И. А. Толмачева, Ю. Б. Вихарев, В. В. Гришко // Биоорган, химия 2010. — Т. 36. — № 2. — С. 259 -264.
Заполнить форму текущей работой

Пора сдавать?