Актуальность проблемы.
В настоящее время существует множество противоопухолевых препаратов и схем медикаментозного лечения злокачественных новообразований, но многие из них обладают побочными эффектами и снижают продолжительность и качество жизни пациентов (Гаузе Г. Ф., Дудник Ю. В., 1987; Семиглазов В. Ф., 1993; Сыркин А. Б. и соавт., 1995; Ватутин Н. В. и соавт., 2001; Гершанович J1.M., 2001; Дуднакова Т. В. и соавт., 2002; Weiss R.B., Bruno S., 1981; Kadota R. Et al., 1988; Zambetti M. et al., 2001).
Одним из высокоэффективных антиканцерогенных препаратов, входящих в группу антрациклиновых антибиотиков, является доксорубицин, в основе противоопухолевого действия которого лежит его взаимодействие с геномом опухолевых клеток (Гольдберг Е.Д., 1996; Дарская Е. И. и соавт., 1999; Моисеенко В. М., Орлова Р. В., 1999; Семиглазов В. Ф. и соавт., 2000; Луценко С. В. и соавт., 2001; Benjamin R.S. et al., 1973; Anversa P., Kajustra J., 1998; De Beer E.Z. et al., 2001; Shinozaki T. et al., 2002; Holly H. Gallion et al., 2003; Bottomley A. et al., 2004).
Цитотоксические свойства антрациклиновых антибиотиков, в частности, доксорубицина (особенно избирательная кардиотоксичность), представляют основную проблему для их широкого применения у онкологических больных (Стуков А.В. и соавт., 1998; Ватутин Н. В. и соавт., 2001; Непомнящих J1.M., 2001; Колыгин Б. А., 2002; Лушникова Е. Л. и соавт., 2004; Burke J.F., 1977; Billingham М.Е. et al., 1978; Singal P.K., Iliskovic N., 1998; Lebrecht D. et al., 2004; Giri S.N. et al., 2004).
Повреждения миокарда при действии антрациклиновых антибиотиков приводят к тяжелым осложнениям с летальным исходом (Непомнящих Л.М. и соавт., 2003), поэтому разработка способов протекции миокарда при применении антрациклиновых антибиотиков является в настоящее время одной из самых актуальных задач.
Среди основных стратегий, направленных на снижение кардиотоксического действия антрациклиновых антибиотиков, существенная роль отводится применению антрациклинов в сочетании с кардиопротекторными средствами (антиоксидантные препаратыстимуляторы цитопротекторовпрепараты, снижающие уровень липидов) (Непомнящих JI.M. и соавт, 2002;2003).
В литературе имеются многочисленные сведения о положительном влиянии прерывистой гипоксии, когда дефицит кислорода служит методом повышения специфической и неспецифической устойчивости организма к действию различных факторов, нормализует показатели обменных процессов и электролитного статуса крови (Кошелев В.Б. и соавт., 1987; Раимжанов А. Р., 1987; Березовский В. А., Дейнега В. Г., 1988; Меерсон Ф. З. и соавт., 1988; 1993; Хмельницкий O.K., 2000; Иванов Л. О. и соавт., 2001; Henley W.L. etal., 1989).
Особую актуальность приобретают исследования, посвященные использованию прерывистой гипоксии при лечении различных заболеваний нервной, дыхательной, сердечно-сосудистой систем, заболеваний крови и кроветворных органов (Агаджанян Н.А. и соавт., 1986; Стрелков Р. Б., 2000; Колчинская А. З. и соавт., 2002; Кривощеков С. Г., 2002; Clave Н. et al., 1982; Tsyb A.F. etal., 1987).
Клинические исследования A.C. Павлова и соавт. (1980), Р. Б. Стрелкова (1985), Р. Б. Стрелкова и А. Ю. Чижова (2001), В. В. Горанчук и соавт. (2003), L.N. Wexler et al., (1996), M.F. Xu et al., (2001) no использованию гипокситерапии у больных онкологическими заболеваниями обосновывают возможность избирательной защиты здоровых тканей, повышения резистентности организма и коррекции побочных реакций, возникающих при применении у них лучевой терапии.
Несмотря на представленные в многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях сведения о повреждениях миокарда при введении доксорубицина (Неклюдов А.Д., 1990; Белокрылов Г. А. и соавт., 1996; Колганов А. С., 2001; Horwitz L.D., 1994; Zhou S. et al., 2001), практически не освещены вопросы о кардиопротекторном действии гипоксии при применениии антибиотиков антрациклинового ряда при химиотерапии онкологических больных. Отсутствуют сведения о состоянии сосудистого русла миокарда при действии антрациклинов, хотя известно, что эффективность кислородного обеспечения органа во многом определяется возможностями гемодинамики, в том числе на уровне микроциркуляторного русла (Куприянов В.В. и соавт., 1984; Белкин В. Ш., 1990; Кошелев В. Б. и соавт., 1991; Герасимов И. Б., 1998; Балыкин М. В. и соавт., 2000 -2004).
Исходя из вышеизложенного, были определены цель и задачи исследования.
Цель исследования: определить характер и выраженность доксорубициновых повреждений сосудистого русла и тканевых структур миокарда при воздействии прерывистой гипобарической гипоксии и глицина в эксперименте.
Задачи исследования.
1. Изучить структурные изменения сосудистого русла и тканевых структур миокарда крыс при введении доксорубицина.
2. Оценить изменения сосудистых и тканевых структур миокарда, развивающиеся при введении доксорубицина и глицина.
3. Изучить влияние прерывистой гипобарической гипоксии на изменения тканевых структур и сосудистого русла в миокарде при введении доксорубицина.
4. Установить особенности доксорубици новых повреждений сосудистых и тканевых структур миокарда на фоне прерывистой гипобарической гипоксии и глицина.
Научная новизна.
Впервые проведено экспериментальное морфологическое исследование структурных изменений миокарда у экспериментальных животных в сопоставлении с микрогемоциркуляцией при действии доксорубицина. Получены приоритетные данные о морфо-функциональных взаимоотношениях сосудистых и тканевых структур в сердце крыс при введении доксорубицина. Обосновано использование прерывистой гипобарической гипоксии в сочетании с глицином для снижения выраженности повреждений миокарда при введении доксорубицина.
Научно — практическая значимость.
Проведенные исследования уточняют существующие представления о характере повреждения кардиомиоцитов при применении доксорубицина. В патогенезе доксорубициновых повреждений миокарда существенное значение имеет состояние микроциркуляторного русла. С учетом анатомо-физиологических особенностей организма экспериментальных животных результаты исследования могут быть использованы при разработке профилактических мероприятий для защиты миокарда при применении доксорубицина в схемах химиотерапии у больных онкологическими заболеваниями. Полученные данные о реакциях сосудов микрогемоциркуляторного русла в миокарде при использовании прерывистой гипобарической гипоксии открывают возможности избирательного воздействия на микрососуды с целью снижения выраженности доксорубициновых повреждений миокарда. Результаты исследования свидетельствуют о возможности применения прерывистой гипобарической гипоксии и глицина для профилактики и снижения степени доксорубициновых повреждений миокарда.
Результаты работы используются при чтении лекций и проведении практических занятий по дисциплинам «Патологическая анатомия», «Фармакология» и «Онкология» на медицинском факультете и факультете физической культуры и реабилитации ИМЭиФК УлГУ.
Работа выполнена в рамках НИР Ульяновского Государственного Университета «Механизмы адаптации и резистентность организма при гипоксии различного генеза», номер Госрегистрации 01.200.211 667.
Основные положения, выносимые на защиту.
1.
Введение
доксорубицина приводит к нарушению реакции сосудистых структур миокарда (уменьшению количества функционирующих капилляров и их просвета, снижению относительной поверхностной площади сосудистого русла) и развитию дистрофических и некротических изменений в кардиомиоцитах.
2. Прерывистая гипобарическая гипоксия снижает выраженность повреждений сосудистого русла и тканевых структур миокарда, развивающихся после введения доксорубицина.
3. Глицин усиливает кардиопротекторный эффект прерывистой гипобарической гипоксии при доксорубициновых повреждениях миокарда.
Апробация работы.
Материалы диссертации были доложены и обсуждены на Всероссийской научной конференции «Актуальные вопросы здоровья и среды обитания человека» (Москва, 2004) — на XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005) — на 40-й научно-практической межрегиональной конференции врачей (Ульяновск, 2005) — на научно-практической конференции аспирантов и студентов УлГУ (Ульяновск, 2005) — на Всероссийской конференции, посвященной памяти чл.-корр. РАМН, з.д.н. РФ, проф. O.K. Хмельницкого «Современные проблемы клинической патоморфологии» (Санкт-Петербург, 2005).
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, результатов собственных исследований и заключения, выводов, указателя литературы (184 отечественных и 152 иностранных автора). Диссертация иллюстрирована 8 таблицами, 48 рисунками и микрофото.
выводы.
1. При введении доксорубицина сосудистая реакция миокарда проявляется стойким снижением количества функционирующих сосудов, суммарной и относительной площади сосудистого руслав ранние сроки действия препарата развиваются обратимые (набухание миофибрилл, контрактуры I-II степени) и необратимые (глыбчатый распад и лизис миофибрилл, контрактуры III степени, пикноз, лизис ядер) изменения в кардиомиоцитах.
2. Доксорубициновые повреждения сосудистого русла и тканевых структур миокарда при введении глицина проявляются уменьшением необратимых повреждений кардиомиоцитов, сохранением большего количества функционирующих капилляров, увеличением суммарной и относительной площади сосудистого русла в миокарде в ранние сроки по сравнению с группой животных, которым вводился только доксорубицин. С увеличением срока необратимые и обратимые повреждения кардиомиоцитов, нарушения сосудистых структур выявляются с большей частотой и сопряжены с показателями антиоксидантной системы.
3. Прерывистая гипобарическая гипоксия ослабляет выраженность доксорубициновых повреждений кардиомиоцитов и сосудистого русла, что характеризуется уменьшением необратимых повреждений кардиомиоцитов на протяжении всего эксперимента и взаимосвязана с динамикой изменений сосудистого русла (увеличение просвета, количества капилляров, суммарной и относительной площади сосудистого русла).
4. Прерывистая гипобарическая гипоксия оказывает тренирующее действие на состояние клеточных мембран кардиомиоцитов и сосудистой стенки, а также на активность ферментативного звена антиоксидантной защиты.
5. Кардиопротекторный эффект прерывистой гипобарической гипоксии при доксорубициновых повреждениях миокарда усиливается на фоне глицина и характеризуется слабо выраженными изменениями сосудистого русла с преобладанием обратимых повреждений кардиомиоцитов на фоне незначительных изменений ферментативного звена антиоксидантной защиты и активности перекисного окисления липидов.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1. Полученные данные свидетельствуют о возможности использования в профилактике и лечении доксорубициновых поражений миокарда немедикаментозных методов воздействия, одним из которых является прерывистая гипобарическая гипоксия.
2. Для усиления кардиопротекторного эффекта прерывистой гипобарической гипоксии возможно применение глицина, способствующее снижению активности процессов перекисного окисления липидов.
3. Показатели ферментативного звена антиоксидантной системы и активность процессов перекисного окисления липидов свидетельствуют о возможности использования их для оценки степени выраженности доксорубициновых повреждений миокарда.
