Помощь в учёбе, очень быстро...
Работаем вместе до победы

Системные механизмы регуляции уровня кортикостерона в крови при нарушениях углеводного обмена в эксперименте

Диссертация: Системные механизмы регуляции уровня кортикостерона в крови при нарушениях углеводного обмена в эксперименте
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

В условиях острого «метаболического» стресса, обусловленного разрушением островкового аппарата поджелудочной железы крыс после введения им аллоксана и формированием гипоинсулинемии, усиление синтеза глюкокортикоидных гормонов можно рассматривать как компенсаторную реакцию, направленную на повышение синтеза глюкозы в клетках печени. В то же время резкое повышение концентрации глюкокортикоидных… Читать ещё >

Содержание

  • Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
    • 1. 1. Синтез кортикостероидных гормонов
    • 1. 2. Секреция кортикостероидных гормонов в кровь
    • 1. 3. Регуляция синтеза кортикостероидных гормонов
    • 1. 4. Рецепторы глюкокортикоидных гормонов в тканях-мишенях
    • 1. 5. Пререцепторный метаболизм глюкокортикоидных гормонов ферментом 113-гидроксистероиддегидрогеназой
    • 1. 6. Эффекты глюкокортикоидных гормонов
      • 1. 6. 1. Ангиотензинпревращающий фермент, ключевой фермент ренинангиотензиновой системы
    • 1. 7. Функциональное состояние адренокортикальной системы при экспериментальном моделировании патологических процессов
      • 1. 7. 1. Моделирование нарушений углеводного обмена
      • 1. 7. 2. Моделирование гранулематозного воспаления
    • 1. 8. Анализ имеющихся литературных данных с позиции теории функциональных систем
  • Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
    • 2. 1. Экспериментальные животные
    • 2. 2. Экспериментальное моделирование патологических процессов
    • 2. 3. Забор анализируемого материала
    • 2. 4. Определение биохимических и гормональных параметров
    • 2. 5. Реактивы и препараты для проведения хроматографического анализа
    • 2. 6. Определение кортикостероидных гормонов в плазме крови и надпочечниках
      • 2. 6. 1. Общие принципы метода
      • 2. 6. 2. Обработка плазмы крови
      • 2. 6. 3. Построение калибровочных графиков
      • 2. 6. 4. Обработка надпочечников
    • 2. 7. Определение активности 11 (3-гидроксистероиддегидрогеназы
    • 2. 8. Определение активности ангиотензинпревращающего фермента
    • 2. 9. Определение активности ренина
    • 2. 10. Статистическая обработка результатов
  • ГЛАВА 3. ХАРАКТЕРИСТИКА ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ ПОДДЕРЖАНИЯ КОНЦЕНТРАЦИИ КОРТИКОСТЕРОНА В КРОВИ И ТКАНЯХ-МИШЕНЯХ ПРИ НОРМОГЛИКЕМИИ
  • ГЛАВА 4. ХАРАКТЕРИСТИКА ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ ПОДДЕРЖАНИЯ КОНЦЕНТРАЦИИ КОРТИКОСТЕРОНА В КРОВИ И ТКАНЯХ-МИШЕНЯХ ПРИ АЛЛОКСАНОВОМ ДИАБЕТЕ
    • 4. 1. Гормонально-метаболические показатели при аллоксановом диабете
    • 4. 2. Синтез и пререцепторный метаболизм кортикостерона
    • 4. 3. Активность АПФ при аллоксановом диабете
    • 4. 4. Коореляционный и факторный анализ
  • Глава 5. ХАРАКТЕРИСТИКА ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ ПОДДЕРЖАНИЯ КОНЦЕНТРАЦИИ КОРТИКОСТЕРОНА В КРОВИ И ТКАНЯХ-МИШЕНЯХ ПРИ ГРАНУ ЛЕМАТОЗНОМ ВОСПАЛЕНИИ, ИНДУЦИРОВАННОМ
  • ВВЕДЕНИЕМ ДИОКСИДА КРЕМНИЯ
    • 5. 1. Показатели метаболизма при воспалении, индуцированном диоксидом кремния. ч
    • 5. 2. Синтез и пререцепторный метаболизм кортикостерона в динамике воспаления, индуцированного диоксидом кремния
    • 5. 3. Активность ангиотензинпревращающего фермента в динамике воспаления, индуцированного диоксидом кремния
    • 5. 4. Коореляционный и факторный анализ

    Глава 6. ХАРАКТЕРИСТИКА ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ ПОДДЕРЖАНИЯ КОНЦЕНТРАЦИИ КОРТИКОСТЕРОНА В КРОВИ И ТКАНЯХ-МИШЕНЯХ ПРИ ГРАНУЛЕМАТОЗНОМ ВОСПАЛЕНИИ, ИНДУЦИРОВАННОМ ДИОКСИДОМ КРЕМНИЯ НА ФОНЕ АЛЛОКСАНОВОГО ДИАБЕТА.

    6.1. Гормонально-метаболические показатели при сочетании аллоксанового диабета и гранулематозного воспаления.

    6.2. Синтез и пререцепторный метаболизм кортикостерона при сочетании аллоксанового диабета и гранулематозного воспаления.

    6.3. Активность ангиотензинпревращающего фермента при сочетании аллоксанового диабета и воспаления, индуцированного диоксидом кремния.

    6.4. Коореляционный и факторный анализ.

    ГЛАВА 7. СИНТЕЗ И ПРЕРЕЦЕПТОРНЫЙ МЕТАБОЛИЗМ КОРТИКОСТЕРОНА У ЖИВОТНЫХ С ИНДУЦИРОВАННОЙ СТРЕССОМ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ И ГЕНЕТИЧЕСКИ ОБУСЛОВЛЕННЫМИ НАРУШЕНИЯМИ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА

    7.1. Синтез и пререцепторный метаболизм кортикостерона при острых воздействиях.

    7.2. Активность ферментов ренин-ангиотензиновой системы крыс линии

    НИСАГ при острых воздействиях.

    ОБСУЖДЕНИЕ.

Системные механизмы регуляции уровня кортикостерона в крови при нарушениях углеводного обмена в эксперименте (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Актуальность проблемы. По прогнозам ВОЗ в мире к 2030 г. будет около 435 млн. больных сахарным диабетом (СД) и их лечение уже сейчас представляет серьезную экономическую проблему (Дедов И.И., 2010; Дедов И. И. и др., 2012; Roger V.L. et al., 2011). Нарушения углеводного обмена (НУО) являются общим патогенетическим звеном развития СД как 1, так и 2 типов, и лежат в основе развития осложнений этого заболевания (Балаболкин М.И., 2000; Дедов И. И., Шестакова М. В., 2011; Battiprolu P.K. et.al., 2010). Так, в одном из самых масштабных и значимых исследований в области диабета UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study, 1998) доказано наличие прямой зависимости между уровнем гликемического контроля и вероятностью развития осложнений СД.

Гипергликемия при СД является следствием абсолютной или относительной недостаточности инсулина при 1 и 2 типах заболевания. В этой связи тактика лечения СД включает использование природных или синтетических препаратов инсулина (Ковельман И.З. и др., 2002; Кураева Т. Д., 2010). В последние годы разрабатывают способы обеспечения организма инсулином с использованием клеточных технологий (Burns C.J., et.al., 2004; Возианов А. Ф., 2006; Skyler J.S. 2007; Phadnis S.M. et.al., 2009). Широко применяют препараты, способные повысить чувствительность тканей к инсулину и увеличить утилизацию глюкозы клетками периферических тканей (Артюкова М.М., 2007; Балаболкин М. И. и др., 2008). Разрабатывают новые принципы лечения гипергликемии путем стимуляции глюкозурии (Шварц В.Я., 2012).

Исследованию других гормональных механизмов, также способствующих формированию гипергликемии при СД, уделяют значительно меньше внимания. К ним, в частности, относится усиление активности глюкокортикоидного звена адренокортикальной системы при СД, которое наблюдали как в клинических, так и в экспериментальных исследованиях (Баранов В.Г. и др., 1983; Мазурина Н. К., 2007; Chan О. et.al., 2002; Selyatitskaya V.G. et.al., 2012). Участие глюкокортикоидных гормонов в патогенезе СД обусловлено индукцией этими гормонами в гепатоцитах синтеза мРНК ключевых ферментов глюконеогенеза, ферментов переаминирования аминокислот и включения их в глюконеогенез, что в итоге приводит к усилению продукции глюкозы печенью (Мертвецов Н.П., 1986; Kotelevtsev Y. et. al, 1997). В условиях гипоинсулинемии или инсулинорезистентности усиление глюконеогенеза можно расценить как компенсаторную реакцию на недостаток глюкозы в клетках (Roberge С. et.al., 2007; Sowers J.R. et.al., 2009), но, с другой стороны, эта же реакция способствует усугублению симптоматики СД и препятствует коррекции гипергликемии с использованием фармацевтических препаратов.

По мнению некоторых исследователей (Rosmond R., Bjorntorp P., 2000; Vicennati V., Pasquali R., 2000) СД 2 типа можно определить как заболевание, в основе которого лежит неадекватная или избыточная продукция глюкокортикоидных гормонов. Инсулинорезистентность, которую рассматривают как ведущее патогенетическое звено СД 2 типа, с этих позиций является лишь приспособительной реакцией, предназначенной для перераспределения потоков энергетических субстратов в клетки. Подтверждением важной роли глюкокортикоидных гормонов в механизмах формирования НУО служит также индуцированный стероидами диабет (Селятицкая В.Г. и др., 2002; Бабаджанова Г. Ю., 2003; Arnaldi G. et.al., 2003).

Несмотря на имеющийся экспериментальный и клинический материал, механизмы увеличения содержания глюкокортикоидных гормонов в крови при НУО до настоящего времени окончательно не выяснены. Повышение концентрации основного глюкокортикоидного гормона кортизола (или кортикостерона у крыс) в крови может быть связано с изменением биосинтеза этого гормона в коре надпочечников. Однако активность каких этапов синтеза глюкокортикоидных гормонов изменяется при НУО, неизвестно, поскольку регуляции могут подвергаться как ранние, так и поздние этапы этого процесса (Ehrhart-Bornstein М. et. al., 1998; Miller W. L., Auchus R.J., 2011).

Механизмы регуляции концентрации глюкокортикоидных гормонов в крови включают также реакции взаимного превращения физиологически активного гормона и его неактивной формы с помощью ключевого фермента пререцепторного метаболизма глюкокортикоидных гормонов 11(3-гидроксистероиддегидрогеназы (11|3-ГСД). Этот фермент проявляет активность в самом надпочечнике и в тканях (Shimojo М. et.al., 1996; Chapman К.Е., et.al., 2009). Первая изоформа фермента (11(3-ГСД-1) сопряжена с глюкокортикоидными рецепторами и осуществляет реакцию восстановления неактивного кортизона у человека (11-дегидрокортикостерона у крыс) в кортизол (кортикостерон) (Brem A.S. et.al., 1995; Napolitano A. et.al., 1998; Walker B.R., 2007). Увеличение активности 11 (3-ГСД-І в печени способствует локальному повышению содержания активных глюкокортикоидов в гепатоцитах и усилению процессов глюконеогенеза (Aoki К. et.al., 2001; Masuzaki Н. et.al., 2001; Whorwood С.В. et.al., 2002; Liu Y. et.al., 2005; Draper N., Stewart P.M., 2005). Показано, что вклад llp-ГСД-І во вненадпочечниковый синтез кортизола составляет до 30% от его синтеза в надпочечнике здорового человека (Basu R. et.al., 2004).

Вторая изоформа фермента (11(3-ГСД-П) солокализована с минералокортикоидными рецепторами, осуществляет превращение активных глюкокортикоидных гормонов в неактивные метаболиты в тканях-мишенях альдостерона, обеспечивая тем самым селективность рецепторов (Slight S.H. et.al., 1996; Qin W. et.al., 2003; Lauterburg M. et.al., 2012). Так, основное количество неактивного кортизона у человека производится в почках (Whitworth J.A., 1989). Какой вклад дают изоформы фермента 11|ЗГСД во вненадпочечниковый синтез глюкокортикоидных гормонов при нарушениях углеводного обмена неизвестно. Решение этого вопроса требует специального исследования.

Глюкокортикоидные гормоны оказывают множественные эффекты на 8 функциональное состояние регуляторных систем организма (Reddy Т.Е. et.al., 2010). Так, известно их модулирующее влияние на активность ренин-ангиотензиновой системы, которую глюкокортикоидные гормоны осуществляют, действуя как через системную циркуляцию (Corvol Р., Jeunemaitre X., 1997; Shelat S.G. et.al., 1999), так и паракринно, образуясь в тканях из своих обратимых метаболитов с помощью 11(3-ГСД-1 (Penning Т.М., 2011). Важнейшим элементом ренин-ангиотензиновой системы является ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), играющий ведущую роль в развитии и прогрессировании артериальной гипертензии и сосудистых осложнений при сахарном диабете (Григорьев Ю.В. и др., 2005; Дедов И. И., Шестакова М. В., 2011; Hayden M.R. et. al, 2011). Активация глюкокортикоидного звена адренокортикальной системы приводит к изменению активности АПФ, что позволяет рассматривать этот фермент как показатель тканевых эффектов глюкокортикоидных гормонов при СД, однако сведения об активности АПФ при НУО отсутствуют.

Цель исследования: изучить активность и взаимоотношения синтеза и пререцепторного метаболизма кортикостерона, как основных системных механизмов регуляции его уровня в крови, при экспериментальных острых и хронических воздействиях, модулирующих углеводный обмен.

Задачи исследования.

1. Охарактеризовать выраженность нарушений углеводного обмена по содержанию в крови глюкозы и иммунореактивного инсулина у крыс при экспериментальных воздействиях: введение аллоксана (моделирование аллоксанового диабета), введение диоксида кремния здоровым крысам (моделирование хронического гранулематозного воспаления) или животным с аллоксановым диабетом (моделирование сочетания патологических процессов).

2. Изучить содержание кортикостероидных гормонов в крови и активность путей стероидогенеза в надпочечниках крыс в динамике развития аллоксанового диабета, хронического гранулематозного воспаления, индуцированного введением диоксида кремния, и при их сочетании.

3. Исследовать активность изоформ 11 Р-гидроксистероиддегидрогеназы в надпочечниках, крови, печени и почках крыс в динамике развития аллоксанового диабета, хронического гранулематозного воспаления и при их сочетании.

4. Изучить активность аминотрансфераз в печени и активность ангиотензинпревращающего фермента в крови, легких, печени и почках крыс в динамике развития аллоксанового диабета, хронического гранулематозного воспаления и при их сочетании.

5. Описать полученные результаты исследования синтеза, пререцепторного метаболизма и эффектов кортикостерона в тканях у крыс при экспериментальных острых и хронических воздействиях, модулирующих углеводный обмен, с позиций теории функциональных систем, используя методы корреляционного и факторного анализов.

6. Определить состояние исполнительных механизмов функциональной системы поддержания концентрации кортикостерона в крови и тканях-мишенях (синтез в надпочечниках и пререцепторный метаболизм) у крыс с наследственной индуцированной стрессом артериальной гипертензией и нарушениями углеводного обмена.

Научная новизна работы. Впервые к описанию механизмов, обеспечивающих сохранение адекватной условиям жизнедеятельности концентрации кортикостерона в крови, применен подход, использующий основные принципы построения функциональных систем по П. К. Анохину. Функциональная система поддержания концентрации кортикостерона в крови и тканях-мишенях представлена звеньями: полезный приспособительный результат — концентрация кортикостерона в кровиакцепторы результата действия — эффекты кортикостерона в тканях-мишенях, в частности, активности АПФ и ферментов переаминирования аминокислотисполнительные механизмы — синтез кортикостероидных гормонов в надпочечниках и пререцепторный метаболизм в тканях ферментом 11 р-ГСД.

С использованием корреляционного и факторного анализов выявлены изменения функциональной системы, характерные для нарушений углеводного обмена. При нормогликемии функциональная система характеризуется наличием устойчивых корреляционных взаимосвязей, а в четыре основных фактора, наиболее значимо влияющих на величины анализируемых переменных, входят в основном показатели синтеза кортикостероидов в надпочечниках и активность АПФ в крови и тканях. При аллоксановом диабете с гипергликемией и гипоинсулинемией функциональная система характеризуется резким снижением числа корреляционных связей и изменением структуры основных факторов. Первым и наиболее значимым становится фактор, в который входят показатели метаболизма и активности АПФ в легких, т. е. звено эффектов функциональной системы.

При гранулематозном воспалении с нормогликемией число корреляционных связей снижено, но в меньшей степени, чем при аллоксановом диабете, а основные факторы функциональной системы содержат показатели синтеза и циркуляции кортикостероидов. При гранулематозном воспалении на фоне аллоксанового диабета стабильность функциональной системы восстанавливается, усиливается взаимозависимость ее параметров, первый и третий факторы аналогичны таковым при нормогликемии, а второй — при аллоксановом диабете с гипергликемией.

Впервые раскрыт реализуемый через функциональную систему поддержания концентрации кортикостерона в крови и тканях-мишенях патофизиологический механизм сохранения гипергликемии при длительном течении аллоксанового диабета с гипоинсулинемией. Он представлен увеличением активности первой изоформы 11Р-ГСД-1 в печени, что способствует локальному повышению содержания кортикостерона в гепатоцитах и обеспечивает усиление его активирующего влияния на глюконеогенез.

Эти же реакции активируются при хроническом гранулематозном воспалении, но в условиях нормоинсулинемии эффекты кортикостерона в печени направлены на поддержание нормогликемии на фоне резкого ингибирования синтеза кортикостерона в надпочечниках. Однако на длительных сроках хронического гранулематозного воспаления, развивающегося на фоне аллоксанового диабета, снижение синтеза кортикостерона в надпочечниках не сопровождается повышением активности 11 (3-ГСД-1 в печени, что, в свою очередь, приводит к снижению выраженности гипергликемии.

Впервые показано, что у крыс с наследственной индуцированной стрессом артериальной гипертензией при эмоциональном стрессе одновременно активируются синтез кортикостерона в надпочечниках и локальное образование этого гормона в тканях ферментом 11(3-ГСД-1, что может являться одним из механизмов патогенеза ассоциированных со стресс-индуцируемой артериальной гипертензией нарушений углеводного обмена.

Теоретическая и практическая значимость работы. По результатам диссертационной работы предложена концепция функциональной системы поддержания концентрации кортикостерона в крови и тканях-мишенях, которая позволяет обеспечивать эффекты этого гормона при изменениях его синтеза в надпочечниках. Система включает два основных исполнительных механизма — синтез гормона в надпочечниках и его пререцепторный метаболизм в тканях, которые, взаимодействуя между собой, обеспечивают адекватный запросам организма уровень гормона в крови и тканях. Структура основных факторов, характеризующих деятельность функциональной системы, меняется в зависимости от выраженности нарушений гомеостатических параметров, в частности нарушений углеводного обмена. Сформулированная концепция позволила выявить и доказать важный вклад пререцепторного метаболизма кортикостерона в регуляцию уровня этого гормона в крови и осуществление его эффектов в тканях при гипергликемии, охарактеризовать роль высокой активности 1113-ГСД-1 в сохранении гипергликемии при снижении продукции кортикостерона в надпочечниках. Полученные результаты расширяют современные представления о механизмах развития стойких нарушений углеводного обмена при сахарном диабете и могут служить научно-методической базой дальнейших исследований, включая поиск новых более эффективных подходов к коррекции гипергликемии при сахарном диабете.

Использование микроколоночной высокоэффективной жидкостной хроматографии при исследовании функционального состояния адренокортикальной системы позволяет оценить спектр гормонов, синтезируемых в надпочечнике, одновременно в одной пробе. Данный метод служит удобным инструментом для дифференциальной диагностики нарушений как биосинтеза гормонов в надпочечниках, так и их тканевого метаболизма. Так, с использованием метода микроколоночной высокоэффективной жидкостной хроматографии в плазме крови женщин с ожирением были одновременно определены корти^ол, кортизон, 11-дезоксикортизол, кортикостерон и 17а-гидроксипрогестерон, что позволило установить взаимосвязь тяжести нарушений углеводного обмена с уменьшением в крови концентрации 11 -дезоксикортизола.

Разработанный метод определения активности ангиотензинпревращающего фермента в крови и тканях с использованием микроколоночной высокоэффективной жидкостной хроматографии позволил провести комплексный анализ активности фермента в динамике развития нарушений углеводного обмена у экспериментальных животных, а также при наследственной индуцированной стрессом артериальной гипертензии.

Методы определения кортикостероидных гормонов и активности ангиотензинпревращающего фермента в плазме крови человека с использованием микроколоночной высокоэффективной жидкостной хроматографии были предложены для клинического применения и утверждены Министерством здравоохранения СССР в качестве методических рекомендаций (решение № 10−11/37 от 01.04.1991 г.).

Диссертационное исследование выполнено в рамках темы НИР лаборатории эндокринологии ФГБУ «НЦКЭМ» СО РАМН «Изучить реактивность интегративных систем организма при функциональных нарушениях инсулярного аппарата поджелудочной железы, обусловленных воздействиями повреждающих факторов экзогенной и эндогенной природы, разработать подходы к коррекции инсулинорезистентности и гипоинсулинемии», № гос. регистрации 1 200 955 649.

Положения, выносимые на защиту.

1. Уровень кортикостерона в крови и его эффекты в тканях регулируются функциональной системой поддержания концентрации кортикостерона в крови и тканях-мишенях, включающей в качестве полезного приспособительного результата концентрацию кортикостерона в кровив качестве акцептора результата действия системы — эффекты кортикостерона в тканях, а исполнительных механизмов — синтез кортикостерона в надпочечниках и его пререцепторный метаболизм в тканях ферментом 11 (3-ГСД.

2. При аллоксановом диабете на фоне гипоинсулинемии в динамике развития патологического процесса изменение активности исполнительных механизмов функциональной системы направлено на сохранение гипер гликемии. Так, начальный период заболевания сопровождается увеличением активности всех этапов синтеза стероидов в надпочечниках и высоким уровнем кортикостерона в крови, что способствует повышению активности ангиотензинпревращающего фермента в легких и ферментов переаминирования аминокислот в печени. На длительных сроках содержание глюкокортикоидных гормонов в крови и надпочечниках снижается относительно начала эксперимента, при этом увеличивается активность 11Р-ГСД-1 в печени, что локально повышает содержание кортикостерона и активность аминотрансфераз, способствуя тем самым поддержанию гипергликемии.

3. Активность исполнительных механизмов функциональной системы при гранулематозном воспалении, индуцированном введением диоксида кремния, в условиях нормогликемии носит фазный характер ответа на стрессорное воздействие. Так, в первые сутки после индукции воспаления повышается синтез кортикостерона из имевшихся в надпочечниках предшественников, что приводит к значительному увеличению содержания этого гормона в крови. Начальная фаза гиперактивности меняется к 14 суткам на фазу ингибирования конечных этапов синтеза кортикостероидных гормонов — кортикостерона и альдостерона, в надпочечниках. При этом поддержание концентрации кортикостерона в крови осуществляется за счет активации первой изоформы 11 р-ГСД-1 в надпочечниках и печени, а также ингибирования второй изоформы 11Р-ГСД-П в почках, превращающей кортикостерон в его неактивный метаболит 11-дегидрокортикостерон.

4. Активность исполнительных механизмов функциональной системы при индукции гранулематозного воспаления у крыс на фоне аллоксанового диабета с гипергликемией и гипоинсулинемией на начальных сроках воспаления соответствует таковой у крыс только с аллоксановым диабетом. На отдаленных сроках проявляется модулирующее влияние гранулематозного воспаления, проявляющееся уменьшением содержания кортикостерона в надпочечниках и крови, снижением выраженности гипергликемии и активности аминотрасфераз в печени.

5. У крыс с наследственной индуцированной стрессом артериальной гипертензией и нарушениями углеводного обмена стойкие изменения активности исполнительных механизмов функциональной системы затрагивают, в основном, активность пререцепторного метаболизма кортикостерона и проявляются в условиях острого стрессорного воздействия.

Апробация результатов исследования. Результаты, полученные при выполнении диссертационного исследования, обсуждены на: XVII International Congress of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (Firenze, Italy, 1999) — VI конференции «Аналитика Сибири и Дальнего Востока» (Новосибирск, 2000) — IY Съезде физиологов Сибири (Новосибирск, 2002) — Второй научной конференции с международным участием, посвященной 80-летию со дня рождения профессора М. Г. Колпакова «Эндокринная регуляция физиологических функций в норме и патологии» (Новосибирск, 2002) — Всероссийском симпозиуме «Хроматография и хроматографические приборы» (Москва, 2004) — VII конференции «Аналитика Сибири и Дальнего Востока» (Новосибирск, 2004) — Второй Всероссийской конференции «Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные, экологические и клинические аспекты» (Новосибирск, 2004) — XIII Международном совещании и VI школе по эволюционной физиологии (Санкт-Петербург, 2006) — 20 Съезде физиологического общества им. И. П. Павлова (Москва, 2007) — YI Сибирском физиологическом съезде (Барнаул, 2008) — Четвертой Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2009) — II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 2010) — III Всероссийской научной конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 2011) — Пятой Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2011) — VII Съезде физиологов Сибири (Красноярск, 2012), Шестой Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2013).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 56 научных работ, из них 22 статьи в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации для публикации результатов исследований, проведенных в рамках выполнения диссертационных работ.

выводы.

1. В функциональной системе поддержания концентрации кортикостерона в крови и тканях-мишенях полезным приспособительным результатом является концентрация кортикостерона в крови, акцептором результата действия — эффекты кортикостерона в тканях-мишенях, в частности, активность АПФ и ферментов переаминирования аминокислот, исполнительными механизмами — синтез кортикостерона в надпочечниках и его пререцепторный метаболизм в тканях ферментом 11Р-ГСД.

2. Изменения активности исполнительных механизмов функциональной системы имеют определенную специфику, зависящую от степени и выраженности нарушений углеводного обмена.

3. Начальный период развития гипоинсулинемии и гипергликемии при аллоксановом диабете сопровождается высоким уровнем в крови кортикостерона, что обусловлено активацией всех этапов синтеза кортикостероидов в надпочечникахэтот период характеризуется высокой активностью ферментов, индуцируемых кортикостероном: АПФ в легких и ферментов переаминирования аминокислот в печени.

4. При длительном развитии аллоксанового диабета содержание кортикостерона в надпочечниках и крови снижается, но увеличение активности первой изоформы 11 р-ГСД-1 в печени способствует локальному повышению содержания активного гормона в гепатоцитах, что обеспечивает сохранение его активирующего влияния на глюконеогенез.

5. Функциональная система поддержания концентрации кортикостерона в крови при гипергликемии характеризуется уменьшением в 2 раза числа корреляционных связей, а в структуре факторов, характеризующих состояние системы, наиболее значимым становится фактор, объединяющий показатели содержания глюкозы в крови и активности АПФ в легких, т. е. эффектов кортикостерона.

6. Гранулематозное воспаление, индуцированное введением диоксида кремния здоровым животным, оказывает выраженное влияние на синтез и пререцепторный метаболизм кортикостерона: в начальный период после индукции воспаления наблюдается увеличение синтеза кортикостерона и его метаболита в надпочечниках более чем в два разачерез две недели после введения диоксида кремния наблюдается ингибирование конечного этапа синтеза кортикостерона и уменьшение его образования из 11-дегидрокортикостерона в надпочечниках, при этом снижается активность 11Р-ГСД-П в почках и увеличивается активность 11(3-ГСД-1 в печени.

7. При гранулематозном воспалении с нормогликемией число корреляционных связей между изученными показателями снижено, но в меньшей степени, чем при аллоксановом диабете, а основные факторы функциональной системы содержат только показатели синтеза и циркуляции кортикостероидов.

8. Модулирующее влияние гранулематозного воспаления на адренокортикальную систему при аллоксановом диабете, проявляющееся уменьшением содержания кортикостерона в надпочечниках, снижением активности аминотрасфераз в печени и степени гипергликемии, реализуется только на отдаленных сроках воспаления, при этом восстанавливается стабильность функциональной системы, усиливается взаимозависимость ее параметров.

9. У крыс с наследственной индуцированной стрессом артериальной гипертензией и нарушениями углеводного обмена функциональная система характеризуется низкой активностью 11 (З-ГСД-1 в печени и высокой активностью ПР-ГСД-П в почках по сравнению с нормотензивными животными, что приводит к снижению величины отношения концентраций кортикостерона к 11 -дегидрокортикостерону в крови и снижению выраженности эффектов кортикостерона в тканях, включая низкую активность АПФ в крови.

10. При эмоциональном стрессе у крыс с наследственной индуцированной стрессом артериальной гипертензией одновременно активируются синтез кортикостерона в надпочечниках и локальное образование этого гормона в тканях ферментом 11 (З-ГСД-1, что может быть одним из механизмов патогенеза нарушений углеводного обмена у этих животных.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

Анализ полученных результатов и литературных сведений позволяет высказать предположение, что участие глюкокортикоидных гормонов в регуляции уровня глюкозы в крови и тканях усиливается в случаях, когда нарушается основной инсулин-опосредованный регуляторный механизм. Примером такого состояния является аллоксановый диабет, сопровождающийся гипоинсулинемией. В этом случае в соответствии с принципами организации функционирования живых систем основные механизмы регуляции не способны противостоять отклонению параметра управления (в данном случае концентрация глюкозы в клетке) от заданных пределов значений (Федоров В.И., 2003). Формирующийся недостаток глюкозы в клетках и тканях в условиях гипоинсулинемии при СД 1 типа или инсулинорезистентности при СД 2 типа приводит к усилению активности глюкокортикоидного звена адренокортикальной системы.

Глюкокортикоидные гормоны усиливают реакции глюконеогенеза в печени, индуцируя синтез мРНК ключевых ферментов глюконеогенеза и аминотрансфераз, что приводит к активации продукции глюкозы в клетке.

Это предположение подтверждается результатами факторного анализа исследованных показателей у контрольных крыс и у крыс с гранулематозным воспалением на фоне нормогликемии. В обеих группах в основные факторы, объясняющие больший процент общей дисперсии анализируемых.

154 переменных, не вошли показатели метаболизма, включая уровни глюкозы и инсулина. Но в условиях гипоинсулинемии при аллоксановом диабете именно эти показатели составили первый фактор, объясняющий 23,6% общей дисперсии.

В качестве исполнительных механизмов функциональной системы поддержания концентрации кортикостерона в крови рассмотрены его синтез в коре надпочечников и пререцепторный метаболизм в почках и печени. Общие закономерности перестройки исполнительных механизмов этой функциональной системы при нарушениях углеводного обмена заключаются в переключении путей преимущественного образования кортикостерона от его биосинтеза в надпочечниках на ранних этапах эксперимента на вненадпочечниковую продукцию кортикостерона ферментом его пререцепторного метаболизма 11Р-ГСД-I при длительном развитии патологического процесса. Аналогичные изменения активности пререцепторного метаболизма кортикостерона выявлены у крыс линии НИСАГ с генетически обусловленными нарушениями углеводного обмена при стрессе.

В условиях острого «метаболического» стресса, обусловленного разрушением островкового аппарата поджелудочной железы крыс после введения им аллоксана и формированием гипоинсулинемии, усиление синтеза глюкокортикоидных гормонов можно рассматривать как компенсаторную реакцию, направленную на повышение синтеза глюкозы в клетках печени. В то же время резкое повышение концентрации глюкокортикоидных гормонов в крови вызывает множество негативных эффектов, в частности, иммуносупрессию (Ланин Д.В. и др., 2010; Ланин Д. В., 2013; Webster Marketon J.I., Glaser R., 2008). Результаты диссертационной работы позволили, частично, охарактеризовать некоторые механизмы негативных эффектов гиперпродукции кортикостероидов в надпочечниках. Так, было показано, что высокое содержание глюкокортикоидных гормонов в крови как при аллоксановом диабете, так и при его сочетании с гранулематозным воспалением, приводит к повышению активности АПФ в легких. Увеличение активности АПФ в легких при диабете может быть важным стимулом к развитию легочной артериальной гипертензии, механизмы развития которой до сих пор не выяснены и развитие которой наблюдается при воспалительных заболеваниях легких. Высокий уровень минералокортикоидных гормонов, которые образуются в надпочечниках при аллоксановом диабете, и особенно при сочетании двух патологических процессов, также способствует развитию сердечнососудистых заболеваний. Механизм активации локального образования глюкокортикоидных гормонов в печени в условиях снижения их синтеза в надпочечниках может усугублять симптоматику сахарного диабета, препятствуя коррекции гипергликемии с использованием стандартной фармакотерапии.

Таким образом, полученные результаты обосновывают необходимость комплексного подхода к коррекции гипергликемии при сахарном диабете, включающего снижение синтеза глюкокортикоидных гормонов в надпочечниках, блокаду механизмов действия глюкокортикоидных гормонов на уровне тканей-мишеней, в частности, печени, а также снижение образования кортикостерона в тканях путем ингибирования активности первой изоформы 11|3-ГСД-1.

Показать весь текст

Список литературы

  1. .Ю., Ройтман А. П., Долгов В. В. Клинико-диагностическое значение определения сывороточной активностиангиотензинпревращающего фермента // Клиническая лабораторная диагностика. 2001. — N 7. — С. 9−13.
  2. А.Р., Хидирова Л. Д., Летягина В. В., Якобсон Г. С. Нарушения содержания альдостерона и инсулина при ишемическом повреждении миокарда в эксперименте // Успехи современного естествознания. 2009. — N 9.-С. 189−190
  3. Е.В., Морева Т. А., Черкасова О. П., Гилинский М. А., Маркель А. Л., Якобсон Г. С. Изучение секреторной активности коры надпочечника у гипертензивных крыс линии НИСАГ // Бюллетень СО РАМН. 2010. — Т. 30, N4.-С. 68−75.
  4. Л.А., Федоров В. И., Черкасова О. П. Анализ кортикостероидов плазмы крови методом микроколоночной жидкостной хроматографии // Лабораторное дело. 1989. — N 5. — С. 57−60.
  5. М.И., Клебанова Е. М., Креминская В. М. Возможна ли патогенетическая терапия сахарного диабета // Проблемы эндокринологии. -2008.-T.54,N5.-C. 50−56.
  6. М.И., Клебанова Е. М., Креминская В. М. Новая классификация, критерии диагностики и компенсации сахарного диабета // Consilium Medicum. 2000. — Т. 2, N 5. — С. 33−36.
  7. И. И. Эндокринология: учебник: для медицинских вузов. / И. И. Дедов, Г. А. Мельниченко, В. В. Фадеев. 2-е изд., доп. и перераб. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. — 422 с.
  8. A.C., Огурцов С. Н. Влияние гидрокортизона на активность ангиотензинпревращающего фермента в легких крыс // Проблемы эндокринологии. 1991. — T.37,N 5. — С. 50−51.
  9. A.M., Клименко H.A. Воспаление и гемопоэз Томск: Изд-во Том. унта, 1992.-276 с.
  10. Ю.Е., Кугаевская Е. В. Структура и физиологическое значениедоменов ангиотензин-превращающего фермента // Биомедицинская химия. -2009.-Т.55,N4.-С. 397−414.
  11. Н.Ф., Кузьмина Л. П., Попкова A.M., Ханыкина О. В. Сосотояние протеазно-ингибиторной системы у больных сахарным диабетом 2-го типа в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких // Вестник Российской АМН. 2006. — N 3. — С. 15−18.
  12. Ю.М., Камышный A.M., Абрамов A.B., Ганчева О. В., Любомирская В. А. Множественные иммунорегуляторные нарушения у потомства крыс с экспериментальным гестационным диабетом // Проблемы эндокринологи. 2010. — N 2. — С. 36−41.
  13. М.Г. Механизмы кортикостероидной регуляции функций организма. Новосибирск: Наука, 1978. — 199 с.
  14. О.Б., Пугаева М. О., Бучнева Н. В. Почечные механизмы нефрогенной артериальной гипертониии // Нефрология. 2008. — Т.12, N 2. -С. 39−46.
  15. Т.Л. Аналоги инсулина в достижении компенсации и улучшении качества жизни детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа // Сахарный диабет. 2010. — N 3. — С. 147−152.
  16. Н. Эндокринология: пер. с англ. / под ред. Н. Лавина. М.: Практика, 1999.- 1128 с.
  17. Д.В. Анализ корегуляции иммунной и нейроэндокринной систем в условиях воздействия факторов риска // Анализ риска здоровью. 2013. — N1.-С. 73−80.
  18. Д.В., Зайцева Н. В., Долгих О. В. Молекулярные основы действия и иммуномодулирующие эффекты глюкокортикоидных гормонов // Иммунология. 2010. — N 6. — С. 334−337.
  19. Н.К. Нарушения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при сахарном диабете // Проблемы эндокринологии. 2007. — Т.53, N2. С. 29−34.
  20. A.JI., Дымшиц Г. М., Шмерлинг М. Д., Якобсон Г. С. Гены, стресс, гипертония // Бюллетень СО РАМН. 2002. — N 2(104). — С. 35−40. Маянский Д. Н. Хроническое воспаление: монография / Д. Н. Маянский. — М.: Медицина, 1991.-272 с.
  21. Е.Б., Зенков Н. К., Ланкин В. З., Бондарь И. А., Труфакин В. А. Окислительный стресс: Патологические состояния и заболевания -Новосибирск: Арта, 2008. 248 с.
  22. Н.П. Гормональная регуляция экспрессии генов М.: Наука, 1986. — 206 с.
  23. H.A., Лутов Ю. В., Обухова Л. А., Селятицкая В. Г. Особенности течения экспериментального сахарного диабета при введении в рацион животных природного инулинового комплекса // Бюллетень СО РАМН. -2007.-N 2.-С. 114−118.
  24. Л.Е. Биохимические механизмы стресса. Новосибирск: Наука, 1983. -233 с.
  25. Л.Е. Транспотные формы стероидных гормонов в крови, их связь с развитием некоторых физиологических и патологических процессов // Бюллетень СО РАМН. -2012. -T.32,N 1. С. 31−37.
  26. . Ю.А. Жировая ткань как эндокринный орган, регулирующий рост, половое созревание и другие физиологические функции // Биохимия. 1999. — Т. 64, вып. 6. — С. 725−734.
  27. М.Г. Феномен стресса. Эмоциональный стресс и его роль в патологии. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. -2000.-N 2.-С. 24−31.
  28. В.И. Кортикостероиды и аллергические процессы. М. Медицина, 1976.- 174 с.
  29. А.Г. Методы определения гормонов. Киев: Наукова думка, 1980. -400 с.
  30. В.Б. Основы эндокринологии. 3-е изд., перераб. и доп. — М.: Изд-во МГУ, 1994.-384 с.
  31. Г. Очерки об адаптационном синдроме: Пер. с англ. М.: Медгиз, 1960.-254 с.
  32. В.Г. Глюкокортикоидные гормоны: от процессов адаптации к экологическим факторам Севера до метаболических нарушений при диабете
  33. Бюллетень СО РАМН. 2012. — Т.32, N 1. — С. 13−20.
  34. В.Г., Кузьминова О. И., Одинцов C.B. Динамика формирования инсулинорезистентности у экспериментальных животных при длительном введении глюкокортикоидных гормонов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2002. -N 4. — С. 394−396.
  35. П.В. Стероидные гормоны. М.: Наука, 1984. — 240 с.
  36. Л. Дорфман Р., Гебрилав Л. Надпочечниковые железы человека М.:1. Медицина, 1966. 499 с.
  37. К.В. Основы физиологии функциональных систем. / Под. ред. К. В. Судакова. М.:Медицина, 1983. — 272 с.
  38. К.В. Системная интеграция функций человека: новые подходы к диагностике и коррекции стрессорных состояний // Вестник Российской Академии Медицинских наук. 1996. -N 6. — С. 15−25.
  39. Е.А., Бельцевич Д. Г., Молашенко Н. В. Первичный гиперальдостеронизм // Проблемы эндокринологии. 2008. — Т.54, N 6. — С. 43−52.
  40. Е.А. Комментарии к результатам исследования ADOPT //
  41. Проблемы эндокринологии. 2008. — Т. 54, N 3. — С. 7−11. Федоров В. И. Классификация управляющих систем организма, дополнение к теории функциональной системы П. К. Анохина // Успехи современной биологии. -2000. — Т. 120, № 1.-С. 3−11
  42. С.Х. Функциональная биохимия адаптации. Кишинев: Штиинца, 1984.-272 с.
  43. В.Я. Новый принцип лечения сахарного диабета 2-го типа путемстимуляции глюкозурии // Проблемы эндокринологии. 2012. — № 4. — С. 5458.
  44. Я.Ш., Зубахин A.A., Устинов A.C. Душкин М. И., Рагино Ю. И. Формирование 8Ю2-индуцированных гранулем у мышей разных линий // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2000. — Т.129, N 1. -С. 20−24.
  45. М.В. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система: эволюцияпредставлений от открытия ренина до наших дней. Перспективы еетерапевтической блокады // Терапевтический архив. 2011. — N 4. — С. 71−77.
  46. М.В. Роль тканевой ренин-ангиотензин-альдостероновой системыв развитии метаболического синдрома, сахарного диабета и его сосудистыхосложнений // Сахарный диабет. 2010. — N 3. — С. 14−19.
  47. В.Н. Диабетон MB в лечении сахарного диабета 2-го типа //
  48. Проблемы эндокринологию 2008. — Т. 54, N 3. — С. 3−7.
  49. В.А. Лизосомотропизм проблемы клеточной физиологии имедицины / Шкурупий В. А., Курунов Ю. Н., Яковченко H.H. Новосибирск:1. НГМА, 1999. 290 с.
  50. В.А. Туберкулезный гранулематоз. Цитофизиология и адресная терапия. М.: Издательство РАМН, 2007. — 536 с.
  51. М.Д., Антонов А. Р., Коростышевская И.М., Маркель A. JL, Максимов В. Ф., Филюшина Е. Е., Якобсон Г. С. Состояние миокарда у крыс новой гипертензивной линии // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1996. — Т. 122, N 9. — С. 271−273.
  52. Ю.П., Маркель A.JL, Селятицкая В. Г., Пальчикова H.A. Эндокриннометаболические отношения у крыс с генетически обусловленной артериальной гипертензией // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1990. — Т. 109, N 6. — С. 575−576.
  53. Н.А., Афиногенова С. А., Булатов А. А. и др. Биохимия гормонов и гормональной регуляции М.: Наука, 1976. — 380 с.
  54. Agarwal A.K., Mune T., Monder C., White P.C. NAD (+)-dependent isoform of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase. Cloning and characterization of cDNA from sheep kidney // Journal of Biological Chemistry. 1994. — V. 269, N 42. — P. 25 959−25 962.
  55. Agarwal A.K., Tusie-Luna M.T., Monder C., White P.C. Expression of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase using recombinant vaccinia virus // Molecular Endocrinology. 1990. — V. l, N 12. — P. 1827−1832.
  56. Aguilera G. Factors controlling steroid biosynthesis in the zona glomerulosa of the adrenal // The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 1993. — V. 45, N 1−3. — P. 147−151.
  57. Anderson S. Role of local and systemic angiotensin in diabetic renal disease //
  58. Kidney International, Supplement. 1997. — V. 63. — P. S107-S110.
  59. Anderson S., Jung F.F., Ingelfinger J.R. Renal renin-angiotensin system indiabetes. Functional, immunohistochemical and molecular biological correlations //
  60. American Journal of Physiology Renal Physiology. — 1993. — V. 265, N 4. — P.1. F477-F486.
  61. Andrew R., Westerbacka J., Wahren J., Yki-Jarvinen H., Walker B.R. The contribution of visceral adipose tissue to splanchnic Cortisol production in healthy humans // Diabetes. 2005. — V. 54. — P. 1364−1370.
  62. Aoki K., Homma M., HiranoT., Oka K., Satoh S., Mukasa K., Ito S., Sekihara H. MRNA and enzyme activity of hepatic 11 b-hydroxysteroiddehydrogenase type 1 are elevated in C57BL/Ks J-db/db mice // Life Sciences. 2001. — V.69, N 21. — P. 2543−2549.
  63. Apostolova G., Roberto A. S. Schweizer R.A.S., Balazs Z., Kostadinova R.M.,
  64. Odermattet A. Dehydroepiandrosterone inhibits the amplification of glucocorticoid action in adipose tissue // American Journal of Physiology Endocrinology and Metabolism. — 2005. V. 288. — P. E957-E964.
  65. Arakawa K. Serine protease angiotensin II systems // Journal of Hypertension. -1996. V.14, N 5 (Suppl.). — P. S3-S7.
  66. Baba K., Doi Y., Yamaguchi T., Yano K., Hashiba K. Production of active and inactive renin by adrenal explant cultures and the existence of a prorenin activating enzyme in the adrenal gland // Japanese Heart Journal. 1992. — V. 33, N 4. — P. 465−476.
  67. Barthel A., Schmoll D., Novel concepts in insulin regulation of hepatic gluconeogenesis // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2003. — V. 285. — P. E685-E692.
  68. Balachandran A., Guan H., Sellan M., Stan van Uum, Yang K. Insulin and dexamethasone dynamically regulate adipocyte 1 lbeta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 // Endocrinology. 2008. — V.149, N 8. — P. 4069−4079.
  69. Balyasnikova I.V., Karran E.H., Albrecht R.F., Danilov S.M. Epitope-specific antibody-induced cleavage of angiotensin-converting enzyme from the cell surface // Biochemical Journal. 2002. — V.362, N 3. — P.585−595.
  70. Bassett M.H., White P.C., Rainey W.E. The regulation of aldosterone synthase expression // Molecular and Cellular Endocrinology. 2004. — V.217, N 1−2. — P. 67−74.
  71. Battiprolu PK, Hojayev B, Jiang N, Wang Z.V., Luo X., Iglewski M., Shelton J.M., Gerard R.D., Rothermel B.A., Gillette T.A., Lavandero S., Hill J.A.
  72. Bell J.B., Gould R.P., Hyatt P.J., Tait J.F., Tait S.A. Properties of rat adrenal zona reticularis cells: production and stimulation of certain steroids // Journal of Endocrinology. 1979. — V.83, N 3. — P. 435−447.
  73. Evidence for a novel peripheral action of leptin as a metabolic signal to the adrenal gland: leptin inhibits Cortisol release directly // Diabetes. 1997. — V.46, N 7. — P. 1235−1238.
  74. Brem A.S., Bina R.B., King T., Morris D.J. Localization of 11 beta-OH steroid dehydrogenase isoforms in aortic endothelial cells // Hypertension. 1998. — V.31, N 1, Pt.2. — P. 459−462.
  75. Brereton P. S., Driel R.R., Suhaimi F.B.H., Koyama K., Dilley R., Krozowski Z. Light and electron microscopy localization of the. 1 lfi-hydroxysteroid dehydrogenase type I enzyme in the rat // Endocrinology. 2001. — V. 142, N 4. -P. 1644−1651.
  76. Breuner C.W., Orchinik M. Plasma binding proteins as mediators of corticosteroid action in vertebrates // Journal of Endocrinology. 2002. — V. 175, N 1. — P. 99 112.
  77. Bujalska I.J., Kumar S., Hewison M., Stewart P.M. Differentiation of adipose stromal cells: the roles of glucocorticoids and 11 (3-hydroxysteroid dehydrogenase //Endocrinology. 1999. — V.140,N7. — P. 3188−3196.
  78. Bujalska I.J., Walker E.A., Hewison M., Stewart P.M. A switch in dehydrogenaseto reductase activity of 11 (3-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 upondifferentiation of human omental adipose stromal cells // Journal of Clinical
  79. Endocrinology and Metabolism. 2002. — V. 87, N 3. — P. 1205−1210.
  80. Burns C.J., Persaud S.J., Jones P. M. Stem cell therapy for diabetes: do we need tomake beta cells // Journal of Endocrinology. 2004. — V. 183, N 3. — P. 437−443.
  81. Burns K.D. Angiotensin II and its receptors in the diabetic kidney // American
  82. Journal of Kidney Diseases. 2000. — V.36, N 3. — P. 449−467.
  83. Burton J., Quinn T. The amino-acid residues on the C-terminal side of the cleavagesite of angiotensinogen influence the species specificity of reaction with renin //
  84. Biochimica et Biophysica Acta. 1988. — V.952, N 1. — P. 8−12.
  85. P.J., Waddell B.J. 11 beta-Hydroxysteroid dehydrogenase in the ratplacenta: developmental changes and the effects of altered glucocorticoid exposure
  86. Journal of Endocrinology. 1994. — V. 143, N 3. — P. 505−513.
  87. Cameron O.G., Kronfol Z., Greden J.F., Garroll B.J. Hypothalamic-pituitaryadrenocortical activity in patients with diabetes mellitus // Archives of General
  88. Psychiatry. 1984. — V .41, N 11. — P. 1090−1095.
  89. Campbell D.J., Habener J.F. Hybridization in situ studies of angiotensinogen gene expression in rat adrenal and lung // Endocrinology. 1989. — V. 124, N 1. — P. 218 177
  90. Carey R.M., Siragy H.M. Newly Recognized Components of the Renin-Angiotensin System: Potential Roles in Cardiovascular and Renal Regulation // Endocrine Reviews. 2003. — V.24, N 3. — P. 261−271.
  91. Carey R.M., Wang Z.Q., Siragy H.M. Update: role of the angiotensin type-2 (AT (2)) receptor in blood pressure regulation // Current Hypertension Reports. -2000.-V. 2, N2.-P. 198−201.
  92. Castranova V. Signaling Pathways Controlling The Production Of Inflammatory Mediators in Response To Crystalline Silica Exposure: Role Of Reactive Oxygen/Nitrogen Species // Free Radical Biology and Medicine. 2004. — V. 37, Issue 7.-P. 916−925.
  93. Chan O., Chan S., Inouye K., Vranic M., Matthews S.G. Molecular regulation of hypothalamo-pituitary-adrenocortical axis in streptozotocin-induced diabetes: effects of insulin treatment // Endocrinology. 2001. — V. 142, N 11. — P. 48 724 879.
  94. Chang T.Y., Chang C.C., Ohgami N., Yamauchi Y. Cholesterol sensing, trafficking, and esterification // Annual Review of Cell and Developmental Biology. 2006. — V.22. — P. 129−157.
  95. K., Holmes M., Seckl J. 11 ?-Hydroxysteroid Dehydrogenases: Intracellular Gate-Keepers of Tissue Glucocorticoid Action // Physiological Reviews. 2013. — V. 93, N 3. — P. 1139−1206.
  96. Chattopadhyay S., Karan G., Sen I., Sen G.C. A small region in the Angiotensin-Converting Enzyme distal ectodomain is required for cleavage-secretion of the protein at the plasma membrane // Biochemistry. 2008. — V. 47, N 32. — P. 83 358 341.
  97. Chrousos G.P. Stress and disorders of the stress system // Nature Reviews Endocrinology. 2009. — V. 5, N 7. — P. 374−381.
  98. Chrousos G.P., Kino T. Intracellular glucocorticoid signaling: A formerly simple system turns stochastic // Science’s STKE. 2005. — Vol. 2005, N 304. — P. pe48. Chubb A.J., Schwager S.L., van der Merwe E., Ehlers M.R., Sturrock E.D.
  99. Deletion of the cytoplasmic domain increases basal shedding of angiotensin-converting enzyme // Biochemical and Biophysical Research Communications. -2004. V. 314, N 4. — P. 971−975.
  100. M.S., Stewart P.M. 11 (3-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 and Its Role in the Hypothalamus-Pituitary-Adrenal Axis, Metabolic Syndrome, and Inflammation // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2009. — V. 94, N 12.-P. 4645−4654.
  101. De Bosscher K., Haegeman G. Minireview: latest perspectives on antiinflammatory actions of glucocorticoids // Molecular Endocrinology. 2009. -V. 23, N3. — P. 281−291.
  102. De Luca L.A. Jr., Xu Z., Schoorlemmer G.H., Thunhorst R.L., Beltz T.G. Water deprivation-induced sodium appetite: humoral and cardiovascular mediators and immediate early genes // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2002. — V. 282 (2). — P. R552−9.
  103. N., Stewart P.M. 11 (3-Hydroxysteroid dehydrogenase and the pre-receptor regulation of corticosteroid hormone action // Journal of Endocrinology. 2005. -V.l86, N 2. — P. 251−271.
  104. Edwards C.R. Renal 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase: a mechanism ensuring mineralocorticoid specifity // Hormone Research. 1990. — V.34, N 3−4. -P. 114−117.
  105. C.R., Benediktsson R., Lindsay R.S., Seckl J.R. 11 beta-Hydroxysteroid dehydrogenases: key enzymes in determining tissue-specific glucocorticoid effects // Steroids. 1996. — V.61, N 4. — P. 263−269.
  106. Egido J., Ruiz-Ortega M. Anti-inflammatory actions of quinapril // Cardiovascular Drugs and Therapy. 2007. — V. 21, N 3. — P. 211−220.
  107. Ehlers M.R., Schwager S.L., Chubb A.J., Scholle R.R., Brandt W.F., Riordan J.F. Proteolytic release of membrane proteins: studies on a membrane-protein-solubilizing activity in CHO cells // Immunopharmacology. 1997. — V.36, N 2−3.1. P. 271−278.
  108. Engeli S., Negrel R., Sharma A.M. Physiology and pathophysiology of the adipose tissue renin-angiotensin system // Hypertension. 2000. — V.35, N 6. — P. 12 701 277.
  109. Epel E.S. Psychological and metabolic stress: a recipe for accelerated cellular aging? // Hormones. 2009. — V.8, N 1. — P. 7−22.
  110. Erdos E.G., Skidgel R.A. Structure and functions of human angiotensin I converting enzyme (kininase II) // Biochemical society transactions. 1985. — V.13, N 1. -P.42−44.
  111. Ferrari P., Sansonnens A., Dick B., Frey F.J. In vivo llbeta-HSD-2 activity: variability, salt-sensitivity, and effect of licorice // Hypertension. 2001. — V. 38, N 6.-P. 1330−1336.
  112. Ferrario C.M. New physiological concepts of the renin-angiotensin system from the investigation of precursors and products of angiotensin I metabolism // Hypertension. 2010. — V.55, N 2. — P.445−452.
  113. Fiore C., Nardi A., Dalla Valle L., Pellati D., Krozowski Z., Colombo L.,
  114. Armanini D. Identification of the 11 (3-hydroxysteroid dehydrogenase type 1mRNA and protein in human mononuclear leukocytes // Experimental and Clinical
  115. Endocrinology and Diabetes. 2009. — V. 117, N 9. — P. 514−518.
  116. Fishel R.S., Eisenberg S., Shai S.Y., Redden R.A., Bernstein K.E., Berk B.C.
  117. Glucocorticoids induce angiotensin-converting enzyme expression in vascularsmooth muscle // Hypertension. 1995. — V.25, N 3. — P. 343−349.
  118. Fleming I. Signaling by the angiotensin-converting enzyme // Circulation
  119. Research. 2006. — V.98, N 7. — P. 887−896.
  120. Forhead A.J., Fowden A.L. Effects of thyroid hormones on pulmonary and renal angiotensin-converting enzyme concentrations in fetal sheep near term // Journal of Endocrinology. 2002. — V. 173, N 1. — P. 143−150.
  121. Friedland J.C., Setton C., Silverstein E. Angiotensin converting enzyme: induction by steroids in rabbit alveolar macrophages in culture // Science. 1977. — V. 197, N 4298. — P. 64−65.
  122. Friedberg M., Zoumakis E., Hiroi N., Bader T., Chrousos G.P., Hochberg Z. Modulation of 11 (3-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 in Mature Human Subcutaneous Adipocytes by Hypothalamic Messengers // The Journal of Clinical
  123. Endocrinology & Metabolism. 2003. — V. 88, N 1. — P. 385−393.
  124. Fyhrquist F., Saijonmaa O. Renin-angiotensin system revisited // Journal of1. ternal Medicine. 2008. — V. 264, N 3. — P. 224−236.
  125. Fruehwald-Schultes B, Kern W., Born J., HL Fehm H.L., Peters A. Hyperinsulinemia causes activation of the hypothalamus-pituitary-adrenal axis in humans // International Journal of Obesity. 2001. — V. 25, Suppl. 1. — P. S38-S40.
  126. Galigniana M.D., Vicent G.P., Burton G., Lantos C.P. Features of the shuttle pair 11 beta-hydroxyprogesterone-11-ketoprogesterone // Steroids. 1997. — V.62, N 4. -P. 358−364.
  127. Gardner D.S., Jackson A.A., Langley-Evans S.C. Maintenance of maternal diet-induced hypertension in the rat is dependent on glucocorticoids // Hypertension. -1997. V.30, N 6. — P. 1525−1530.
  128. Ge R, Huang Y, Liang G, Li X. 1 lbeta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors as promising therapeutic drugs for diabetes: status and development // Curr Med Chem. 2010. — V. 17, N 5. — P. 412−22.
  129. Giacchetti G., Sechi L.A., Rilli S., Carey R.M. The renin-angiotensin-aldosterone system, glucose metabolism and diabetes // Trends in Endocrinology and
  130. Metabolism. 2005. — V.16, N 3. — P. 120−126.
  131. Gomez-Sanchez E.P., Gomez-Sanchez C.M., Plonczynski M., Gomez-Sanchez C.E. Aldosterone synthesis in the brain contributes to Dahl salt-sensitiverathypertension // Experimental Physiology. 2010. — V.95, N 1. — P. 120 130.
  132. Gomez-Sanchez C.E., Zhou M.Y., Cozza E.N., Morita H., Eddleman F.C., Gomez-Sanchez E.P. Corticosteroid synthesis in the central nervous system // Endocr. Res. 1996. V. 22. N4. P. 463−470.
  133. Gover D.V. The biosynthesis of steroid hormones: an up-date // Hormones and their Action: Part 1/ Eds.: Cooke B.A., King R.J.B., Van der Molen H.J. -Amsterdam: Elsevier, 1988. P. 3−28.
  134. Hayden M.R., Sowers K.M., Pulakat L., Krueger B., Whaley-Connell A., Joginpally T., Sowers J.R. Possible Mechanisms of Local Tissue Renin
  135. Hermans J.J.R., Fischer M.A., Schiffers P.M., Struijker-Boudier H.A. Effect of angiotensin II on rat renal cortical 1 lbeta-hydroxysteroid dehydrogenase // Endocrine. 2000. — V. 13, N 3. — P. 393−399.
  136. Hindawi R.K., Al-Dujaili E.A.S., Padfield P.L. The role of prostaglandins in aldosterone and corticosterone secretion by isolated perfused rat zona glomerulosa cells // Prostaglandins, Leukotrienes and Medicine. 1985. — V. 20, N 2. — P. 121 128.
  137. Scavenger receptor class B type I-mediated uptake of serum cholesterol is essential for optimal adrenal glucocorticoid production / Hoekstra M., Ye D., Hildebrand R. B, Zhao Y, Lammers B., Stitzinger M., Kuiper J, Van Berkel T. J. C., Van Eck
  138. Hooper N.M. Families of zinc metalloproteases // FEBS Letters. 1994. — V.354, N l.-P. 1−6.
  139. Hornsby P.J. Physiological and pathological effects of steroids on the function of the adrenal cortex // Journal of Steroid Biochemistry. 1987. — V.27, N 4−6. — P. 1161−1171.
  140. Hughes K.A., Reynolds R.M., Andrew R., Critchley H.O.D., Walker B.R. Glucocorticoids Turn Over Slowly in Human Adipose Tissue in Vivo // J Clin Endocrinol Metab. 2010. — V. 95. — P. 4696−4702.
  141. Hundertmark S., Buhler H., Ragosch V., Dinkelborg L., Arabin B., Weitzel H.K.
  142. Physiology. 1997. — V. 273, N 6, Pt.2. — P. H2659-H2663.1.rael A., Stromberg C., Tsutsumi K., Garrido M.R., Torres M., Saavedra J.M.
  143. Angiotensin II receptor subtypes and phosphoinositide hydrolysis in rat adrenalmedulla // Brain Research Bulletin. 1995. — V. 38, N 5. — P. 441−446.
  144. J., Chapman K.E., Edwards C.R., Seckl J.R. 11 beta-hydroxysteroiddehydrogenase is an exclusive 11 beta- reductase in primary cultures of rathepatocytes: effect of physicochemical and hormonal manipulations //
  145. Endocrinology. 1995. — V. 136, N 11. — P. 4754−4761.
  146. Chemistry. 1993. — V.268, N 13. — P. 9496−9503.
  147. Johnston C. Tissue angiotensin converting enzyme in cardiac and vascular hypertrophy, repair, and remodeling // Hypertension. 1994. — V.23, N 2. — P. 258 268.
  148. Kayes-Wandover K.M., White P.C. Steroidogenic enzyme gene expression in the human heart // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2000. — V.85, N7.-P. 2519−2525.
  149. Kenouch S., Coutry N., Farman N., Bonvalet J.P. Multiple patterns of 11 betahydroxysteroid dehydrogenase catalytic activity along the mammalian nephron //
  150. Kidney International. 1992. — V.42, N 1. — P. 56−60.
  151. King E.M., Holden N.S., Gong W., Rider C.F., Newton R. Inhibition of NF-kB-dependent transcription by MKP-1 transcriptional repression by glucocorticoids occurring via P38 MAPK // Journal of Biological Chemistry. 2009. — V. 284, N 39.-P. 26 803−26 815.
  152. King G.L. The role of inflammatory cytokines in diabetes and its complications //
  153. Journal of Periodontology. 2008. — V. 79, Suppl.8. — P. 1527−1534.
  154. Kizaki T., Ookawara T., Iwabuchi K., Onoo K., Day N.K., Good R.A., Maruyama
  155. N., Haga S., Matsuura N., Ohira Y., Ohno H. Age-associated increase of basalcorticosterone levels decreases ED2 high, NF-kB high activated macrophages //
  156. Journal of Leukocyte Biology. 2000. — V. 68, N 1. — P. 21−30.
  157. Koga Y., Matsuzaki A., Suminoe A., Hattori H., Kanemitsu S., Hara T.
  158. Differential mRNA expression of glucocorticoid receptor a and (3 is associatedwith glucocorticoid sensitivity of acute lymphoblastic leukemia in children //
  159. Pediatric Blood and Cancer. 2005. — V.45, N 2. — P. 121−127.
  160. Kohlstedt K., Shoghi F., Muller-Esterl W., Busse R., Fleming I. CK2phosphorylates the angiotensin-converting enzyme and regulates its retention in theendothelial cell plasma membrane // Circulation Research. 2002. — V.91, N 8. 1. P.749−756.
  161. Endocrinology. -2012. V. 153.-P. 3236−3248.1.vrentyev E.N., Estes A.M., Malik K.U. Mechanism of high glucose induced angiotensin II production in rat vascular smooth muscle cells // Circulation Research. 2007. — V.101, N 5. — P. 455−464.
  162. C.J. 11 (3-Hydroxysteroid dehydrogenase and corticosteroid action in Lyonhypertensive rats // Hypertension. 1999. — V. 34. — P. 1123−1128.1.w S.C., Chapman K.E., Edwards C.R., Wells T., Robinson I.C., Seckl J.R.
  163. Mantzoros C. S., Magkos F., Brinkoetter M., Sienkiewicz E., Dardeno T. A., Kim196
  164. S-Y, Hamnvik O-P. R., Koniaris A. Leptin in human physiology and pathophysiology // American Journal of Physiology Endocrinology and Metabolism. — 2011. — V. 30, N 4. — P. E567-E584.
  165. Marceau F., Regoli D. Bradykinin receptor ligands: therapeutic perspectives //
  166. Nature Reviews Drug Discovery. 2004. — V .3, N 10. — P. 845−852.
  167. Marceau F., Hess J.F., Bachvarov D.R. The Bi receptors for kinins //
  168. Pharmacological Reviews. 1998. — V. 50, N 3. — P. 357−386.
  169. Markel A. Development of new strain with inherited stress induced arterialhypertension // Genetic Hypertension / Sassard J., ed. London: John Libbeyeurotext Ltd., 1992. V.218: Colloque INSERM. — P. 405−407.
  170. Markel A.L., Redina O.E., Gilinsky M.A., Dymshits G.M., Kalashnikova E.V.,
  171. Khvorostova Y.V., Fedoseeva L.A., Jacobson G.S. Neuroendocrine profiling ininherited stress-induced arterial hypertension rat strain with stress-sensitive arterialhypertension // Journal of Endocrinology. 2007. — V. 195, N 3. — P. 439−450.
  172. Marcolongo P., Piccirella S., Senesi S., Wunderlich L., Gerin I., Mandl J., Fulceri
  173. R., Banhegyi G., Benedetti A. The Glucose-6-Phosphate Transporter-Hexose-6
  174. Phosphate Dehydrogenase-11 (3-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 System ofthe Adipose Tissue // Endocrinology. 2007. — V. 148. — P. 2487−2495
  175. Masuzaki H., Paterson J., Shinyama H., Morton N.M., Mullins J.J., Seckl J.R., Flier J.S. A transgenic model of visceral obesity and the metabolic syndrome // Science. 2001. — V.294, N 5549. — P. 2166−2170.
  176. Metsarinne K.P., Helin K.H., Saijonmaa O., Stewen P., Sirvio M.L., Fyhrquist F.Y. Tissue-specific regulation of angiotensin-converting enzyme by angiotensin1. and losartan in the rat // Blood Press. 1996. — V.5, N 6. — P. 363−370.
  177. Miller W.L. The molecular biology, biochemistry, and physiology of human steroidogenesis and its disorders / Miller W.L., Auchus R.J. // Endocrine Reviews.- 2011. V.32, N 1. — P. 81−151.
  178. M.P., Seckl J.R., Edwards C.R. 11 beta-Hydroxysteroid dehydrogenase bioactivity and messenger RNA expression in rat forebrain: localization in hypothalamus, hippocampus, and cortex // Endocrinology. 1990. — V.127, N 3. -P. 1450−1455.
  179. Morita H., Cozza E.N., Zhou M.Y., Gomez-Sanchez E.P., Romero D.G., Gomez-Sanchez C.E. Regulation of the 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase in the rat adrenal. Decrease enzymatic activity induced by ACTH // Endocrine. 1997. — V.7, N3.-P. 331−335.
  180. N., Seckl J. 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 and obesity //
  181. Frontiers of Hormone Research. 2008. — V.36. — P. 146−164.
  182. Mukherjee J.J., Khoo C.M., Thai A.C., Chionh S.B., Pin L., Lee K.O. Type 2diabetic patients with resistant hypertension should be screened for primaryaldosteronism // Diabetes and Vascular Disease Research. 2010. — V.7, N 1. — P.6.13.
  183. Muller H., Kroger J., Johren O., Szymczak S., Bader M., Dominiak P., Raasch W. Stress sensitivity is increased in transgenic rats with low brain angiotensinogen // Journal of Endocrinology. 2010. — V.204, N 1. — P. 85−92.
  184. Muller J. Final steps of aldosterone biosynthesis: Molecular solution of a physiological problem // Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. -1993. V.45, N 1−3. — P. 153−159.
  185. Muller J., Meuli C., Schmid C., Lauber M. Adaptation of aldosterone biosynthesis to sodium and potassium intake in the rat // Journal of Steroid Biochemistry. -1989. V.34, N 1−6. — P. 271−277.
  186. Mulrow P.J. Adrenal renin: regulation and function // Frontiers in Neuroendocrinology. 1992. — V. 13. — P. 47−60.
  187. Muzikar K.A., Nickols N.G., Dervan P.B. Repression of DNA-binding dependent glucocorticoid receptor-mediated gene expression // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2009. — V.106, N 39. -P.16 598−16 603.
  188. Naray-Fejes-Toth A., Watlington C.O., Fejes-Toth G. 11 beta-Hydroxysteroid dehydrogenase activity in the renal target cells of aldosterone // Endocrinology. -1991. V.129, N 1. — P. 17−21.
  189. Nesterovitch A.B., Hogarth K.D., Adarichev V.A., Vinokour E.I., Schwartz D.E., Solway J., Danilov S.M. Angiotensin I-converting enzyme mutation (Trpl 197Stop) causes a dramatic increase in blood ACE // PLoS ONE. 2009. — V. 4, N 12. — e8282.
  190. Ngarmukos C., Grekin R.J. Nontraditional aspects of aldosterone physiology // American Journal of Physiology Endocrinology and Metabolism. 2001. — V.281, N 6. — P. El 122-E1127.
  191. Nimkarn S., New M.I. Steroid 1 lbeta-hydroxylase deficiency congenital adrenalhyperplasia // Trends in Endocrinology and Metabolism. 2008. — V. 19, N 3. — P. 96−99.
  192. Oakley R.H., Cidlowski J.A. Cellular processing of the glucocorticoid receptor gene and protein: new mechanisms for generating tissue-specific actions of glucocorticoids // The Journal of Biological Chemistry. 2011. — V.286, N 5. — P. 3177−3184.
  193. Oschilewski U., Kiesel U., Kolb H. Administration of silica prevents diabetes in BB-rats // Diabetes. 1985. — V. 34, N 2. — P.197−199.
  194. Oster M.H., Castonguay T.W., Keen C.L., Stern J.S. Circadian rhythm of corticosterone in diabetic rats // Life Sciences. 1988. — V.43, N 20. — P. 16 431 645.
  195. Parkin E.T., Turner A.J., Hooper N.M. Secretase-mediated cell surface shedding of the angiotensin-converting enzyme // Protein and Peptide Letters. 2004. — V. 11, N 5. — P.423−432.
  196. S.K., Pedersen S.B., Fisker S., Richelsen B. 113-HSD type 1 expression in human adipose tissue: impact of gender, obesity, and fat localization // Obesity (Silver Spring).-2007.-V. 15.-P. 1954−1960.
  197. Penning T.M. Human hydroxysteroid dehydrogenases and pre-receptor regulation: insights into inhibitor design and evaluation // Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. -2011. -V. 125, N 1−2. P. 46−56.
  198. Pernis B. Silica and the immune system // Acta Biomedica de l’Ateneo Parmense. -2005,-Suppl. 2.-P. 38−44.
  199. Peters J., Ganten D. Adrenal renin expression and its role in ren-2 transgenic rats TGR (mREN2)27 // Hormone and Metabolic Research. 1998. — V.30, N 6−7. — P. 350−354.
  200. Qi D., Rodrigues B. Glucocorticoids produce whole body insulin resistance with changes in cardiac metabolism // American Journal of Physiology Endocrinology and Metabolism. — 2007. — V.292, N 3. — P. E654-E667.
  201. Bahr V., Diederich S. Enhanced 11 (3-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 activity in stress adaptation in the guinea pig // Journal of Endocrinology. 2003. — V. 176. -P. 185−192.
  202. Ramos-Nino M.E., Blumen S.R. Benefits of ACE inhibitors in diabetes // Clinical Medicine: Therapeutics. 2009. — V. 1. — P. 1041−1051.
  203. Rao K.M.K., Porter D.W., Meighan T., Castranova V. The sources of inflammatory mediators in the lung after silica exposure // Environmental Health Perspectives. 2004. — V. 112, N 17. — P. 1679−1685.
  204. Raza K., Hardy R., Cooper M.S. The 1 lb-hydroxysteroid dehydrogenase enzymes—arbiters of the effects of glucocorticoids in synovium and bone // Rheumatology. 2010. — V.49, N 11. — P. 2016−2023.
  205. Reddy T.E., Pauli F., Sprouse R.O., Neff N.F., Newberry K.M., Garabedian M.J., Myers R.M. Genomic determination of the glucocorticoid response reveals unexpected mechanisms of gene regulation // Genome Research. 2009. — V. 19, N 12. — P. 2163−2171.
  206. Ricketts M.L., Shoesmith K.J., Hewison M., A Strain A., Eggo M.C., Stewart P.M. Regulation of 11 (3-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 in primary cultures of rat and human hepatocytes // Journal of Endocrinology. 1998. — V. 156, N 1. — P. 159 168.
  207. Riddle M.C., McDaniel P.A. Renal 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase activity is enhanced by ramipril and captopril // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1994. — V.78, N 4. — P. 830−834.
  208. Riedemann T., Patchev A.V., Cho K, Almeida O. F.X. Corticosteroids: way upstream // Molecular Brain. 2010. — V.3, N 2. — P. 2−20.
  209. Ripka J.E., Ryan J.W., Valido F.A., Chung A.Y.K., Peterson C.M., Urry R.L. N-glycosylation of forms of angiotensin converting enzyme from four mammalian spesies // Biochemical and Biophysical Research Communications. 1993. -V.196, N 2. — P. 503−508.
  210. Roland B.L., Funder J.W. Localization of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 in rat tissues: in situ studies // Endocrinology. 1996. — V.137, N 3. — P.1123−1128.
  211. Romero D.G., Gomez-Sanchez E.P., Gomez-Sanchez C.E. Angiotensin Deregulated transcription regulatory genes in adrenal steroidogenesis // Physiological Genomics. 2010. — V.42A, N 4. — P. 259−266.
  212. Rosmond R, Bjorntorp P. The hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity as a predictor of cardiovascular disease, type 2 diabetes and stroke // Journal of Internal Medicine. 2000. — V. 247, N 2. — P. 188−197.
  213. Rossi G.P., Sacchetto A., Cesari M., Pessina A.C. Interactions between endothelin-1 and the renin-angiotensin-aldosterone system // Cardiovascular Research. 1999. — V.43, N 2. — P. 300−307.
  214. Riister C., Wolf G. Renin-angiotensin-aldosterone system and progression of renal disease // Journal of the American Society of Nephrology: JASN. 2006. — V.17, N 11. — P. 2985−2991.
  215. Rusvai E., Naray-Fejes-Toth A. A new isoform of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase in aldosterone target cells // Journal of Biological Chemistry. -1993. V.268, N 15. — P. 10 717−10 720.
  216. Sanderson J.T. The steroid hormone biosynthesis pathway as a target for endocrine-disrupting chemicals // Toxicological Sciences. 2006. — V.94, N 1. — P. 3−21.
  217. Sayes C.M., Reed K.L., Warheit D.B. Assessing toxicity of fine and nanoparticles: comparing in vitro measurements to in vivo pulmonary toxicity profiles // Toxicological Sciences. 2007. — V. 97, N 1. — P. 163−180.
  218. Schacke H. Mechanisms involved in the side effects of glucocorticoids / Schacke
  219. H., Docke W.D., Asadullah K. // Pharmacology & Therapeutics. 2002. — V.96, N1. P. 23−43.
  220. Scholzen T.E., Luger T.A. Neutral endopeptidase and angiotensin-converting enzyme key enzymes terminating the action of neuroendocrine mediators // Experimental Dermatology. — 2004. — V. 3, N 4. — P. 22−26.
  221. J.R. 11 P-Hydroxysteroid Dehydrogenase in the Brain: A Novel Regulator of Glucocorticoid Action? // Frontiers in Neuroendocrinology. 1997. — V.18, N 1. -P. 49−99.
  222. Seckl J.R., Walker B.R. Minireview: 11 P-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1— A Tissue-Specific Amplifier of Glucocorticoid Action // Endocrinology. -2001. V.142, N 4. — P. 1371−1376.
  223. Selyatitskaya V.G., Palchikova N.A., Kuznetsova N.V. Adrenocortical system activity in alloxan-resistant and alloxan-susceptible Wistar rats // Journal of Diabetes Mellitus. 2012. — Vol.2, N 2. — P. 165−169.
  224. Shelat S.G., Flanagan-Cato L.M., Fluharty S.J. Glucocorticoid and mineralocorticoid regulation of angiotensin II type 1 receptor binding and inositol triphosphate formation in WB cells // Journal of Endocrinology. 1999. — V.162, N 3. — P. 381−391.
  225. M., Whorwood C.B., Stewart P.M. 11 beta-Hydroxy steroid dehydrogenase in the rat adrenal // Journal of Molecular Endocrinology. 1996. -V.17, N 2. — P. 121−130.
  226. Skirgello O.E., Binevski P.V., Pozdnev V.F., Kost O.A. Kinetic probes for interdomain co-operation in human somatic angiotensin-converting enzyme // Biochemical Journal. 2005. — V. 391 (Pt. 3). — P. 641−647.
  227. Skyler J.S. Cellular therapy for type 1 diabetes: has the time come? // JAMA. -2007. V. 297, N 14. — P. 1599−1600.
  228. Sladek C.D., Chen Y-H., Aravich P.F., Blair M.L. Osmotic regulation of vasopressin and rennin in spontaneously hypertensive rats // Hypertension.- 1987.-V. 10.-P. 476−483.
  229. Slight S.H., Ganjam V.K., Gomez-Sanchez C.E., Zhou M.Y., Weber K.T. High affinity NAD (+)-dependent 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase in the human heart // Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 1996. — V.28, N 4. — P. 781−787.
  230. So A.Y.-L., Bernal T.U., Pillsbury M.L., Yamamoto K. R, Feldman B.J. Glucocorticoid regulation of the circadian clock modulates glucose homeostasis // PNAS. 2009. — V.106, N 41. — P.17 582−17 587.
  231. Spillantini M.G., Panconesi A., Del Bianco P.L., Sicuteri F. Enkephalinase and angiotensin converting enzyme activities in human venous and arterial plasma // Neuropeptides. 1986. — V.8, N 2. — P. 111−117.
  232. Endocrinology. 1991. — V. 128, N4. — P. 2129−2135.
  233. Stewart P.M., Whorwood C.B., Mason J.I. Type 2 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase in foetal and adult life // Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 1995. — V.55, N 5−6. — P. 465−471.
  234. Suzuki Y., Ruiz-Ortega M., Lorenzo O., Ruperez M., Esteban V., Egido J. Inflammation and angiotensin II // International Journal of Biochemistry & Cell Biology. 2003. — V. 35, N 6. — P. 881−900.
  235. Syed A.A., Weaver J.U. Glucocorticoid Sensitivity: The Hypothalamic-Pituitary-Adrenal-Tissue Axis // Obesity Research. 2005. — V. 13, Issue 7. — P. 1131— 1133.
  236. Szkudelski T. The mechanism of alloxan and streptozotocin action in B cells of the rat pancreas // Physiol Res. 2001. — V. 50(6). — P. 537−46.
  237. Thieme K., Eguti D.M., Mello-Aires M., Oliveira-Souza M. The effect of angiotensin II on intracellular pH is mediated byATl receptor translocation //
  238. American Journal of Physiology Cell Physiology. — 2008. — V.295, N 1. — P. C138-C145.
  239. Tiwari R.R., Karnik A.B., Sharma Y.K. Silica exposure and serum angiotensin converting enzyme activity // International Journal of Occupational and Environmental Medicine. 2010. — V. 1, N 1. — P. 21−28.
  240. Toogood A.A., Taylor N.F., Shalet S.M., Monson J.P. Modulation of Cortisol metabolism by low-dose growth hormone replacement in elderly hypopituitary patients // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2000. — V. 85, N 4. -P. 1727−1730.
  241. Trifanescu R-A., Poiana C. Update in endocrinology primary hyperaldosteronism- from secondary hypertension towards metabolic syndrome and beyond // Maedica-A Journal of Clinical Medicine. 2012. — V.7, N 1. -P. 90−91.
  242. Peripheral benzodiazepine receptor in cholesterol transport and steroidogenesis / Papadopoulos V., Amri H., Boujrad N., Cascio C., Culty M., Gamier M.,
  243. Velletri P.A. Testicular angiotensin-converting enzyme (E.C. 3.4.15.1) // Life Sciences. 1985. — V.36, N 17. — P. 1597−1608.
  244. Vihma V., Tikkanen M.J. Fatty acid esters of steroids: Synthesis and metabolism in lipoproteins and adipose // Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology. 2011. — V.124, N 3−5. — P. 65−76.
  245. Volin P. High-performance liquid chromatographic analysis of corticosteroids // Journal of Chromatography B: Biomedical Applications. 1995. — V. 671, N 1−2. -P. 319−340.
  246. Vranic M. Odyssey between Scylla and Charybdis through storms of carbohydrate metabolism and diabetes: a career retrospective // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2010. — V. 299. — P. E849-E867.
  247. Walker B.R. Glucocorticoids and cardiovascular disease // European Journal of Endocrinology. 2007. — V.157, N 5. — P. 545−559.
  248. Walker B.R. Extra-adrenal regeneration of glucocorticoids by 1 lb-hydroxysteroid dehydrogenase type 1: physiological regulator and pharmacological target for energy partitioning // Proceedings of the Nutrition Society. 2007. — V. 66. — P. 18.
  249. Webster Marketon J.I., Glaser R. Stress hormones and immune function // Cell Immunol. 2008. — V. 252, N 1−2. — P. 16−26.
  250. Wehbi G.J., Zimpelmann J., Carey R.M., Levine D.Z., Burns K.D. Early streptozotocin-diabetes mellitus downregulates rat kidney AT2 receptors // American Journal of Physiology Renal Fluid and Electrolyte Physiology. — 2001. -V. 280, N2. — P. F254-F265.
  251. White P.C., Rogoff D., McMillan D.R., Lavery G.G. Hexose 6-phosphatedehydrogenase (H6PD) and corticosteroid metabolism // Molecular and Cellular Endocrinology. 2007. — V. 265−266. — P. 89−92.
  252. Whitworth J.A., Stewart P.M., Burt D., Atherden S.M., Edwards C.R. The kidney is the major site of cortisone production in man // Clin Endocrinol. 1989. — V. 31. -P. 335−361.
  253. Whorwood C.B., Ricketts M.L., Stewart P.M. Epithelial cell localization of type 2 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase in rat and human colon // Endocrinology. -1994. V.135, N 6. — P. 2533−2541.
  254. Rainey W.E. Adrenal zonation: clues from 1 lb-hydroxylase and aldosterone217synthase // Molecular and Cellular Endocrinology. 1999. — V. l51, N 1−2. — P. 151 160.
  255. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) // Lancet. 1998. — V. 352.-P. 837−853.
  256. Williams A.O., Knapton A.D. Hepatic silicosis, cirrhosis, and liver tumors in mice and hamsters: studies of transforming growth factor beta expression // Hepatology. 1996. — V .23, N 5. — P. 1268−1275.
  257. Witteles R.M., Fowler M.B. Insulin-resistant cardiomyopathy clinical evidence, mechanisms, and treatment options // Journal of the American College of Cardiology. 2008. — V.51, N 2. — P. 93−102. (HHCAT)
  258. Endocrinology. 2008. — V. 34, N 4. — P. 372−382.
  259. Wysocki J., Ye M., Soler M.J., Gurley S.B., Xiao H.D., Bernstein K.E., Coffman T.M., Chen S., Batlle D. ACE and ACE2 activity in diabetic mice // Diabetes. -2006. V.55, N 7. — P.2132−2139.
  260. Yoshimoto T., Hirata Y., Aldosterone as cardiovascular risk hormone // Endocrine Journal. 2007. — V. 54, N 3. — 339−370.
  261. Zimpelmann J., Kumar D., Levine D.Z., Wehbi G., Imig J.D., Navar L.G., Burns
Заполнить форму текущей работой

Пора сдавать?