Сравнение антигипоксической и мнестической активности ряда ноотропов и адаптогенов (экспериментальное исследование)

Состояние гипоксии возникает при различной патологии мозга, дыхательной и сердечно-сосудистой систем и экстремальных состояниях. Как известно, гипоксическое воздействие быстро снижает парциальное напряжение кислорода в крови и нарушает способность мозга утилизировать кислород, что вызывает каскад патологических метаболических реакций, прежде всего в центральной нервной системе. Функциональные и метаболические нарушения в деятельности нейронов мозга проявляются ограничением клеточного дыхания при дефиците кислорода и угнетением его потребления, сдвигами активности ферментов энергетического и липидного обменов, нарушениями клеточного ионного гомеостаза и прекращением биоэлектрической активности нейронов [57, 59, 62, 68, 125, 139, 146, 151, 170, 178].

Гипоксия нервной ткани сопровождается развитием вторичных повреждений мозга (ВПМ), что признано основной причиной тяжести течения травм и инсультов мозга, цереброваскулярных расстройств и патологии, связанной с нахождением человека в замкнутом пространстве [57, 59, 178]. По статистическим данным у 40−65% больных отмечаются неблагоприятные исходы фармакотерапии острых поражений мозга в виде деменции, бессонницы, апатии, депрессии, тревоги и других расстройств, сочетающихся с периодами вторичного ухудшения неврологического статуса [1, 7, 9, 13, 21, 26, 35].

Для профилактики и терапии гипоксических состояний при различной патологии применяют антигипоксанты и ноотропы синтетического происхождения. Вместе с тем, ноотропные средства (пирацетам, анирацетам, оксирацетам, ацефен, пантогам и др.) оказывают терапевтическое действие в основном при патологии мозга, которая сопровождается умеренными нарушениями обучения, памяти и навыков у пациентов [1,7, 9, 13, 21, 26, 35]. Антигипоксанты (бемитил, натрия оксибутират и др.) также недостаточно эффективны при по-стгипоксических состояниях, характерных для травмы и инсульта мозга, нарушениях церебрального кровообращения. Они редко способствуют восстановлению высших интегративных функций мозга, но имеют различные побочные эффекты [8, 35, 36, 38]. Эти наблюдения делают актуальным поиск новых препаратов с антигипоксической и мнестической активностью.

В настоящее время интерес исследователей направлен на изучение ней-ропротекторной и мнестической активности фитосредств, которые обладают психотонизирующим и адаптогенным эффектом. У ряда растительных препаратов установлено нормализующее влияние на энергетический и липидный обмен, позитивное действие на восстановление познавательных процессов при травмах, инсультах, расстройствах церебрального кровообращения. Среди них выделяются препараты родиолы розовой, женыыения, элеутерококка и других растений [47, 48, 80, 82]. Вместе с тем, имеется недостаточно данных об эффективности их применения с профилактической или терапевтической целью для восстановления высших интегративных функций мозга при острых гипоксических и постгипоксических состояниях, сопутствующих различным заболеваниям.

Изложенные факты указывают на актуальность сравнительной оценки антигипоксической и мнестической активности ноотропов и адаптогенов. Работа выполнена в рамках плановой темы НИР ЗАБГГПУ (номер госрегистрации 1 200 961 759) и при поддержке Государственного гранта по вузу Ми-нобрнауки РФ № 4. 3604.2011 на базе кафедры фармакологии Читинской государственной медицинской академии.

Цель работы: поиск эффективных средств фармакологической коррекции острых гипоксических и постгипоксических состояний, протекающих с нарушениями обучения и памяти.

Задачи исследования:

1) определить спектр мнестических и неврологических нарушений в условиях острой нормобарической гипоксии у грызунов;

2) изучить влияние веществ с ноотропным типом действия (ОНК-7, ОНК-Ю) на выработку простых и сложных поведенческих реакций у интактных животных и в условиях острой нормобарической гипоксической гипоксии;

3) оценить действие адаптогенов (экстрактов солодки, женьшеня и родиолы розовой) на выработку простых и сложных поведенческих реакций у интактных животных и в условиях острой нормобарической гипоксической гипоксии;

4) определить антигипоксическую активность ряда ноотропов и адаптогенов.

Научная новизна. В экспериментальных исследованиях использован комплекс методик, позволивший определить спектр и эффективность действия ноотропов и адаптогенов на гипоксические расстройства поведенческих реакций. У животных установлено угнетающее влияние острой нормобарической гипоксической гипоксии на процессы последовательного чередования и переноса опыта на новое научение, стадию становления простых и сложных поведенческих реакций.

Установлено, что эффективность новых веществ ноотропного типа действия в условиях гипоксии зависит от соотношения мнестического и противоги-поксического эффектов в спектре фармакологической активности препарата. ОНК-Ю проявляет выраженное мнестическое действие, облегчая выработку простых и сложных поведенческих реакций у интактных животных до и после нормобарической гипоксии. Препарат нормализует процессы становления, последовательного чередования и переделок зрительных и пространственных дифференцировок. ОНК-Ю, ОНК-7 оказывает антигипоксическое действие при острой нормобарической гипоксической гипоксии с гиперкапнией.

Экстракт солодки и экстракт женьшеня обладают мнестической и анти-гипоксической активностью. Экстракт солодки облегчает выработку простых и сложных адаптивных поведенческих реакций у интактных животных и у крыс после воздействия острой нормобарической гипоксии. Экстракт женьшеня активирует выработку простых поведенческих реакций и сложную реакцию последовательного чередования у крыс в условиях гипок-сического воздействия.

Практическая значимость исследования. Новые данные о мнестиче-ской и антигипоксической активности экстракта солодки и ОНК-Ю вошли в материал учебного пособия «Нейротропные средства». Материалы диссертационного исследования используются в учебном процессе для проведения лекционных и практических занятий на кафедре фармакологии ГБОУ ВПО ЧГМАна кафедре техники, технологии и безопасности жизнедеятельности, кафедре психологии и медико-биологических основ физической культуры ГБОУ ВПО ЗабГГПУна кафедре безопасности жизнедеятельности и инженерной защиты окружающей среды ИрГУПС (ЗабИЖТ).

Для доклинического изучения веществ ноотропного типа действия рекомендована модель гипоксических расстройств выработки сложных поведенческих реакций, позволяющая оценивать влияние препаратов на когнитивные функции.

Дано экспериментальное обоснование планирования дальнейших клинических исследований по применению экстракта солодки для профилактики мнестических и гипоксических нарушений в острой и промежуточной стадиях травматической болезни мозга.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Спектр и эффективность препаратов с ноотропным типом действия зависит от их введения до или после сеанса острой гипоксии.

2. Экстракт солодки и ОНК-Ю обладают ноотропным эффектом, облегчают выработку поведенческих реакций у интактных животных, а также при введении до и после острой гипоксии. Экстракт женьшеня эффективен у животных, подвергнутых острой нормобарической гипоксииэкстракт родиолы розовой — при профилактическом применении до гипоксического воздействия.

3. Антигипоксический эффект ОНК-Ю, ОНК-7, экстракта родиолы розовой и экстракта солодки сопоставим с эффектом натрия оксибутирата.

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на 1-й Всероссийской научно-практической конференции «Медико-биологические аспекты системы образования» (2001) — Всероссийской научной конференции «Физическая культура, экология и здоровье подрастающего поколения» (2003) — Российской научно-практической конференции «Актуальные проблемы развития и воспитания в системе образования в начале нового тысячелетия» (2004) — научно-практической конференции «Безопасность в современном мире: теория и практика» (2006) — Международной конференции «Травматология, ортопедия и восстановительная медицина» (КНР г. Маньчжурия, 2011) — 2-й научной конференции «Молодежь и наука Забайкалья» (Чита, 2011) и заседаниях кафедры медико-биологических основ физической культуры ГБОУ ВПО ЗабГГПУ и кафедры фармакологии ГБОУ ВПО ЧГМА (Чита, 2010, 2011) — на XIX Российском национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (2012, Москва) — на Международной научно-практической конференции «Адаптацшш можливоеи дггей та молодо) (Одесса, 2012).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 14 научных работ в центральной, международной и региональной печати, из них 4 работы — в периодическом издании, рекомендованном ВАК РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, пяти глав с изложением результатов собственных исследований, обсуждения результатов, заключения, выводов и списка использованной литературы. Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста, иллюстрирована 28 рисунками и 19 таблицами. Указатель литературы включает 179 источников, из них 106 отечественных и 73 зарубежных авторов.

выводы.

1. Острая нормобарическая гиперкапническая гипоксия вызывает угнетение процесса становления и упрочения новых адаптивных реакций: активного избегания, комплексного пространственного навыка, зрительных диф-ференцировок, их переделок и реакций последовательного чередования.

2. ОНК-Ю ускоряет выработку и запоминание простых и сложных адаптивных реакций у интактных животных и животных, подвергнутых воздействию острой гипоксии. ОНК-7 угнетает обучение простым адаптивным ответам и не влияет на выработку и переделки сложных поведенческих реакций, в том числе — нарушенных острой нормобарической гипоксией.

3. Экстракт солодки облегчает выработку и запоминание простых и сложных адаптивных поведенческих реакций у интактных животных и животных, подвергнутых воздействию острой нормобарической гипоксии. Экстракт женьшеня стимулирует выработку простых и сложных адаптивных поведенческих реакций у интактных животных и в условиях острой нормобарической гипоксии. Экстракт родиолы розовой нормализует выработку активного избегания и реакции последовательного чередования при профилактическом применении.

4. ОНК-Ю, ОНК-7, экстракт родиолы и экстракт солодки оказывают ан-тигипоксическое действие, которое сопоставимо с эффектом эталонного ан-тигипоксанта натрия оксибутирата.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

Актуальность исследования обусловливается установленным в настоящее время фактом, что дефицит кислорода сопровождает множество патологических состояний организма человека: болезни крови, болезни и нарушения в бронхо-легочной и сердечно-сосудистой системах. Дефицит кислорода возможен также при различного рода запредельных нагрузках и перенапряжении. Тем не менее, вопрос о возникающих при этом изменениях мнестиче-ских функций во время выработки условных реакций остается недостаточно изученным. Кроме этого, недостаточно изученной является проблема фарма-кокоррекции при обучении, имеющем гипоксическое воздействие, а также то, какие препараты более предпочтительны на разных уровнях сложности выработки условной реакции на место.

Исходя из этого нами была проанализирована батарея тестов различной сложности выработки условной реакции на место у грызунов в условиях гипоксии. В качестве повреждающего агента была выбрана острая дозированная нормобарическая гипоксия с гиперкапнией. Этот вид гипоксии известен в фармакологии как гипоксия гермообъема (Кораблев М. В., Лукиенко П. И., 1976; в модификации Белозерцева Ю. А., 1985; Авсеенко Н. Д., 1997). В качестве веществ, вмешивающихся в процессы обучения, приняты вещества ноотропного типа действия: пирацетам, меклофеноксат и натрия оксибути-рат, а в качестве препаратов сравнения использованы растительные адапто-гены (женьшень, родиола розовая и солодка). Выбор данных препаратов не случаен, а обусловлен тем, что эти адаптогены широко используются при разных патологических ситуациях, связанных с болезнями сердечнососудистой и бронхолегочной патологии.

В этой связи не совсем ясно, с одной стороны, какие изменения происходят в условиях нормобарической гипоксии при выработке поведенческих реакций на место, а с другой — какие препараты и как препятствуют повреждению поведенческих реакций или как восстанавливают эти реакции после воздействия гипоксии.

На первом этапе по тестам неврологического дефицита у мышей установлено, что данный вид тяжелой гипоксии в определенной дозе каких-либо изменений при работе безусловных рефлексов не вызывает. Далее при выработке условных реакций «на место» выяснено, что острая прогрессирующая нормобарическая гипоксия с гиперкапнией в течение 40 минут изменяла рисунок образования инструментальной реакции, нарушала выработку простейшей формы негативного научения, что приводило к подавлению познавательной активности крыс и, тем самым, препятствовало образованию негативной реакции научения в «открытом поле» (рис. 1).

При изучении выработки простой локомоторной реакции было выяснено, что пребывание крысы в условиях нормобарической гипоксии существенно изменяло выработку простого оборонительного ответа, что выражалось в замедлении процесса обучения, а также в удлинении времени реакции избавления. При этом можно полагать, что в основе нарушения выработки простой оборонительной локомоторной реакции лежит угнетение мотиваци-онного поиска и уменьшение эффективности эмоционального подкрепления. Изучение выработки УРАИ показало, что крысы, перенесшие ОНГГ, испытывали затруднение в выделении значения звукового раздражителя и установлении условной связи с действием ЭКР, что проявлялось замедлением установления причинно-следственных отношений и, как следствие этого, ухудшением формирования условного избегания. Однако надо отметить, что в целом структура условно-рефлекторной реакции при этом не менялась.

Выработка реакции пространственной дифференцировки показала, что крысы, перенесшие тяжелое воздействие нормобарической гипоксии, имели существенные отличия в показателях процесса научения за счет удлинения временных соотношений основных характеристик моторного акта, снижения мотивации болевого подкрепления на первых этапах научения.

Выработка условной зрительной реакции изменялась под воздействием ОНГГ, что проявлялось повреждением формирования реакции зрительной дифференцировки вследствие затруднения выделения биологически значимого сигнала и улавливания функциональных отношений среды, особенно на начальном этапе обучения. Установлено, что переобучение УРЗД затрудняло выделение зрительного сигнала и сопоставление с болевым наказанием неправильного выбора. Об этом свидетельствует тот факт, что гипоксия угнетает образование естественного стремления животного к темноте. При переделках пространственной дифференцировки в 16-дверцевом лабиринте крысы, подвергшиеся дозированной (40 минут) гипоксии, особенно в первые 10 сеансов, затруднялись выделять правильную пространственную реакцию и сопоставлять ее с болевым наказанием неправильного выбора. Происходило значительное замедление образования навыка пространственной дифференцировки, что проявлялось достижением критерия обученности. Этот факт, вероятно, свидетельствует о том, что гипоксия угнетает образование естественного стремления животного к избеганию болевого сигнала, в связи с чем число ошибок увеличивается. Отсюда следует, что нормобарическая гипоксия нарушает образование сложного навыка переделки пространственной дифференцировки, однако общий рисунок его не изменяется, а затрудняется выбор поиска правильного ответа. Как нам удалось выяснить, гипоксия вызывает изменения основных типов выработки приспособительных навыков у крыс (рис. 1). Установлено, что происходит подавление исследовательской реакции негативного научения по тесту «открытого поля» (Ж.Нюттен, 1975) — при выработке простой локомоторной реакции удлиняется время избавления болевого сигнала (УРИ) — подавляется условная реакция зрительной дифференцировки (УРЗД) — изменяется образование условной реакции зрительной дифференцировки (УРЗД) и подавляется образование реакции пространственной дифференцировки (РПД) и их переделки (УРЗДп), (РПДп) (см. рис. 1).

РП.

УРЗД (II).

РПД (II)"—>

УРАИ.

РПД.

Рис. 1. Влияние острой нормобарической гипоксической гипоксии (ОНГГ) на выработку основных форм приспособительных реакций у крыс.

В виде векторов представлены интегральные показатели следующих реакций: РП — реакция привыканияУРИусловная реакция избавленияУРАИ-условная реакция активного избеганияРПЧ — реакция последовательного чередованияРПД — реакция пространственной дифференцировкиУРЗД — условная реакция зрительной дифференцировкиРПД (п) — переделки РПДУРЗД (п) — переделки УРЗД.

Разработка экспериментальной модели нарушений когнитивных функций, имеющих в патогенезе гипоксическое состояние, привела к мысли, что эта модель позволит не только выявить особенности действия нормобарической гипоксии на высшие интегративные функции мозга и выяснить влияние веществ ноотропного типа действия в условиях гипоксии, но и найти эффективные средства защиты при вредном воздействии дефицита кислорода среди веществ ноотропного типа действия и растительных адаптогенов.

Исходя из этого на следующем этапе исследований изучено влияние ноотропов на выработку условных реакций при гипоксии. Изучение действия веществ на процесс негативного научения показало, что вещества ноотропного типа действия способны угнетать выработку привыкания исследовательской реакции. В порядке убывания активности в этом плане препараты можно расположить следующим образом: пирацетам, меклофеноксат, натрия оксибути.

114 рат. Пирацетам меклофеноксат, введенные за 30 минут до сеанса научения, увеличивали поисковую активность животных. При появлении новых предметов у интактных животных отмечается учащение подходов к ним, более частое их обнюхивание, свидетельствующее о повышении интенсивности познавательной, исследовательской мотивации. Вещества ноотропного типа действия стимулируют процесс негативного научения по тесту «открытого поля».

Вещества ноотропного типа действия влияли на процесс негативного научения, нарушенного гипоксией. Ноотропы при введении в постгипоксический период обладали способностью восстанавливать уровень познавательной активности, однако профилактическое применение веществ не оказывало существенного влияния на негативное научение по тесту «открытого поля». Положительные сдвиги научения отмечены при введении пирацетама в дозе 50 мг/кг в постгипоксический период. Меклофеноксат также защищал и восстанавливал процесс научения, нарушенный гипоксией. Однако эффективность профилактического способа введения была выше. Профилактическое введение пирацетама в дозе 50 мг/кг при выработке УРАИ восстанавливало показатели выработки активного избегания. Становление УРАИ у животных, подвергнутых воздействию 40-минутной нормобарической гипоксии, возникало значительно раньше, чем в контроле (контроль 28,8 ± 0,3 пробы-~опыт 9,5 ± 0,6 Р < 0,001). Достижение критерия обученности происходило также почти в три раза быстрее (контроль 31,5 ± 1,1 пробыопыт 11,2 ± 0,8 пробы Р < 0,001). Аналогичные сдвиги научения отмечены при введении пирацетама в дозе 200 мг/кг в постгипоксический период. Становление вырабатываемого навыка обращает на себя внимание тенденцией к снижению длительности поиска ответа в первой пробе сеанса научения. Меклофеноксат также защищал и восстанавливал выработку реакции, нарушенную гипоксией. В обоих случаях препарат уменьшал число проб, после которых отмечено становление вырабатываемого ответа. В то же время, скорость упрочения не изменилась, оставаясь такой же высокой, как в контроле. В опытах не отмечено сдвигов индекса оборонительной мотивации в случае профилактического применения препарата. Предвари.

115 тельное применение натрия оксибутирата увеличивало время хаотического поиска безопасного отсека на 62% (с 26,0 ± 2,2 до 43,6 ± 3,4). При введении веществ в ранний постгипоксический период выявлено, что латентный период хаотического поиска уменьшается на 70% и имеется тенденция к снижению времени поиска правильного ответа и уменьшению времени выхода из стартового отсека (соответственно на 75 и 69% (Р < 0,05).

При изучении выработки УРЗД удалось выявить, что пирацетам в дозе 200 мг/кг более значительно вмешивается в процесс образования условной реакции зрительной дифференцировки у крыс. При профилактическом применении пирацетама в дозе 50 мг/кг не отмечено существенного влияния на показатели образования навыка УРЗД. Меклофеноксат в дозе 100 мг/кг при профилактическом введении также восстанавливал выработку реакции у крыс. Таким образом, ноотропы восстанавливают процесс образования УРЗД, нарушенный дозированной гипоксией. Вещества, введенные в ранний постгипоксический период и при профилактическом применении, восстанавливают условную реакцию зрительной дифференцировки. Так, под влиянием меклофеноксата в дозе 100 мг/кг при профилактическом применении на 37% уменьшалось число проб, затраченных на достижение критерия обученности с одновременным ускорением (на 42%) становления УРЗД.

Рис. 2. Влияние пирацетама в дозе 50 мг/кг на основные формы выработки условных реакций: Ау интактных крысВ — при введении перед гипоксиейС — при введении после гипоксии.

Пирацетам в дозах 50 и 200 мг/кг восстанавливал поисковую активность, сокращая время поиска безопасного отсека в первой и третьей пробах. Наряду с ускорением упрочения и становления навыка уменьшалось число побежек, необходимых для упрочения УРЗД и достижения критерия обученности. Натрия оксибутират в дозе 50 мг/кг, меклофеноксат 100 мг/кг на 24−41% увеличивали скорость выработки УРЗД на основе процесса зрительного различения после гипоксического воздействия. Причем вещества облегчают, главным образом, стадию упрочения рефлекса, тогда как процесс становления условного навыка и эффективность поиска изменяются незначительно.

Вещества, вводимые в ранний постгипоксический период, также восстанавливали научение УРЗД (в частности, пирацетам в дозах 50 и 200 мг/кг восстанавливал поисковую активность у крыс, сокращал время поиска безопасного отсека в десятой и третьей пробах). Можно заключить, что пирацетам в дозах 50 и 200 мг/кг способствует раннему возникновению поисковой активности при выработке навыка УРЗД.

Влияние пирацетама на процесс выработки РПД также имело свои особенности. Становление первой правильной реакции и ее упрочение под влиянием малой дозы пирацетама не изменялось. Пирацетам в дозе 200 мг/кг вызывал более заметное изменение скорости обучения. Меклофеноксат в дозе 100 мг/кг ускорял образование РПД на 30% .

А ВС.

Рис. 3. Влияние ГОМК 50 мг/кг на основные формы выработки условной реакций: А—у интактных животныхВ — при введении до гипоксииС — при введении после гипоксии.

У интактных крыс выработка пространственной дифференцировки протекала быстрее под влиянием меклофеноксата 100 мг/кг и пирацетама 200 мг/кг. Натрия оксибутират, пирацетам в дозах 50 мг/кг не оказывали защитного действия на скорость выработки РПД. При этом стимулирующий эффект меклофеноксата сочетался с увеличением индекса оборонительной мотивации. Для большей дозы пирацетама было характерно влияние на оба компонента, лежащие в основе выработки РПД. Действие нормобарической гипоксии (40 минут) в первую очередь отражается на начальном этапе процесса научения реакции пространственной дифференцировки оборонительного типа. Меклофеноксат, введенный в ранний постгипоксический период в дозе 100 мг/кг, приводил к появлению существенных сдвигов при выработке РПД.

УПДл) УТВДя).

ИЦ|| ураи. —1-у&trade-,.

Рис. 4. Влияние меклофеноксата 100 мг/кг на основные формы выработки условных реакций: А-у интактных животных;

В — при введении перед гипоксиейС-при введении после гипоксии.

Влияние ноотропов на выработку РПД проявлялось в восстановлении скорости приобретения навыка. По сравнению с контрольной группой, проявление реакции ориентировки наблюдалось быстрее (контроль 30,0 ±0,8 опыт 19,3 ± 1,6 секундР < 0,05). Скорость упрочения навыка не изменилась. Интересно, что количество поисковых движений в первых пробах снижалось на 34 «/о (контроль 43,3 ± 3,4- опыт 28,7 ± 2,4- Р < 0,05). Как установлено, пирацетам, меклофеноксат и &bdquo-атрия оксибутират в ранний постгипоксический период восстанавливают скорость научения в результате улучшения показателей исследовательской и оборонительной мотивации. Пирацетам (50 мг/кг) и меклофеноксат повышают скорость упрочения навыка выработки пространственной дифференцировки за счет увеличения эффективности подкрепляющего действия ЭКР.

У интактных крыс под влиянием пирацетама и меклофеноксата не отмечено существенных сдвигов в процессе приобретения навыка РПЧ.

ABC.

Рис. 5. Влияние ОНК-Ю в дозе 10 мг/кг на основные формы выработки условных реакций: Ау интактных животных;

В — при введении перед гипоксиейС — при введении после гипоксии.

Так, в группе животных, получавших пирацетам, индекс «положительного» переноса составлял лишь 19%, тогда как в контроле — 41%. В группе животных, получавших натрия оксибутират, не обнаружено сдвигов в поведении, за исключением характера поисковой реакции. Полученные результаты свидетельствуют о том, что изучаемые вещества не способствовали приобретению нового навыка у интактных крыс, тогда как пребывание крыс в термокамере резко ухудшало выработку последовательного чередования. Число проб, которые требовались животному для достижения критерия обу-ченности, увеличивалось 150% (Р < 0,05), число поисковых движений — в 2,5 раза (Р < 0,001).

УК1ЛШ.

Анализ динамики выработки РПЧ показал, что пирацетам при предварительном введении уменьшал число побежек за весь период обучения на 45%, меклофеноксат — на 54% (Р < 0,01). Натрия оксибутират на 66% увеличивал скорость приобретения РПЧ. Одновременно изучаемые вещества сохраняли динамику выработки последовательного чередования мест избавления, что проявлялось наличием «положительного» переноса приобретенного опыта. Вещества, введенные в ранний постгипоксический период, восстанавливали образование навыка РПЧ. Так, пирацетам и натрия оксибутират действовали сходным образом, уменьшая число побежек за весь период обучения на 41 и 51% соответственно (Р < 0,01). Под влиянием меклофеноксата процесс приобретения адаптивного навыка еще больше ускорялся, по сравнению с контрольной группой. Приведенные результаты свидетельствуют о том, что изучаемые вещества восстанавливают способность адекватного поведения животных при выработке нового адаптивного навыка и придают реакции целенаправленный характер (как у интактных животных, так и в условиях гипоксии).

Следующий этап изучения влияния веществ в условиях гипоксии был направлен на изучение растительных адаптогенов (женьшень, солодка и ро-диола розовая) на выработку условных реакций на место, таких как выработка УРАИ, УРЗД, РПД, РПЧ. Так, удалось выяснить, что УРАИ под влиянием адаптогенов улучшается у интактных крыс. Более существенно стимулируют процесс образования условного навыка женьшень и солодка (рис. 6). ДО КРИТЕРИЯ, а до 2-х прав. ответов.

Рис. 6. Влияние растительных адаптогенов на выработку условной реакции активного избегания у интактных крыс.

Что касается выработки УРАИ при введении адаптогенов в ранний по-стгипоксический период, то оказалось, что эти вещества оказывали облегчающее влияние на выработку образования навыка (рис. 7). Так крысы, получающие женьшень, показывали первый правильный результат в среднем после десяти побежек, тогда как солодка и родиола розовая этот показатель приближали к двадцати (21,0±-0,13и 19,3 ±0,3 9 соответственно). до критерия ¦ до 2-х прав, ответов контроль родиола жвньшвнь солодка розовая.

Рис. 7. Влияние растительных адаптогенов (при их введении до гипоксии) на выработку условной реакции активного избегания у крыс.

Адаптогены облегчали выработку УРАИ при их введении как в период до гипоксии (см. рис. 7), так и в ранний постгипоксический период (рис. 8). Так, под влиянием женьшеня ускорение процесса обучения навыку по сравнению с контрольной группой составило 28%. Эти показатели для солодки и родиолы розовой составили 25 и 15% соответственно.

351 Т.

30 25 20 15 10 пив контроль родиола женьшень солодка розовая до критерия ¦ до 2-х прав. ответов.

Рис. 8. Влияние растительных адаптогенов (при их введении в постгипоксический период) на выработку условной реакции активного избегания у крыс.

При введении адаптогенов перед сеансом гипоксии результаты исследования показали, что родиола розовая вмешивается в процесс выработки навыка УРЗД более значительно (рис. 9).

—-———,-—кокгроль родиола жвньшвнь солодка розовая.

Рис. 9. Влияние растительных адаптогенов на выработку условной реакции зрительной дифференцировки у интактных крыс.

Адаптогены восстанавливают процесс образования УРЗД, нарушенный дозированной гипоксией, однако наиболее эффективны при этом способе введения родиола розовая и солодка (контроль 45,2 ± 0,9- родиола 40,2 ± 3,8- солодка 37,6 ± 2,9). до критв>ия ¦ до 2-х прда ответов контроль родиола жвньшвнь солодка розовая.

Рис. 10. Влияние растительных адаптогенов (при их введении до гипоксии) на выработку условной реакции зрительной дифференцировки у крыс.

Адаптогены, введенные в ранний постгипоксический период, также существенно вмешиваются в процесс выработки условной реакции зрительной дифференцировки (рис. 11). до критерия ¦ до 2-х прав. ответов контроль родиола женьшень солодка розовая.

Рис. 11. Влияние растительных адаптогенов (при введении в постгипоксический период) на выработку условной реакции зрительной дифференцировки у крыс.

Анализ выработки адаптивного навыка на основе процесса различения зрительного сигналов у интактных животных выявил облегчающее влияние на выработку УРЗД, поврежденную гипоксией. При введении в ранний постгипоксический период наблюдалось восстановление процесса выработки УРЗД под влиянием растительных адаптогенов, наиболее эффективными в этом отношении были родиола розовая и солодка. Эти вещества способствовали более раннему возникновению поисковой активности и достижению критерия обученности. При введении женьшеня обнаружено изменение скорости выработки РПД (29,1 ± 1,0 и 21,8 ± 2,3 соответственно). В основном уменьшалось время латентного периода в первой пробе (на 56%), то есть время выхода животных из стартового отсека. Время хаотического поиска в первой и второй пробах возрастало почти в два раза по сравнению с контролем (соответственно 94,8 ± 3,8 и 46,2 ± 1,2 сек).

Солодка ускоряла образование РПД незначительно. На фоне ее действия на 41% ускорялся процесс становления первого правильного ответа и на 49% -упрочения реакции пространственной дифференцировки (Р < 0,05). Латентный период во второй пробе научения уменьшался на 26%. При этом индекс целенаправленности оборонительной мотивации составлял 67%, что выше контрольного уровня на 20%.

Параллельно в первых пробах научения на 13% снижалось количество поисковых движений (Р < 0,05), что указывало на повышение их эффективности. Как показали полученные результаты этой серии исследований, выработка реакции пространственной дифференцировки у интактных крыс протекала быстрее под влиянием родиолы розовой и женьшеня, солодка же на скорость выработки РПД не оказывала заметного влияния. Среди изученных адаптогенов эффект солодки на выработку РПД был выражен более отчетливо и проявлялся отчетливым уменьшением числа побежек до выработки критерия образования навыка.

Выяснено, что растительные адаптогены (родиола розовая, женьшень и солодка) при их введении в ранний постгипоксический период восстанавливают скорость научения в результате улучшения показателей исследовательской и оборонительной мотивации. Из всех исследуемых препаратов только женьшень и солодка более эффективны при их введении с целью профилактики (рис. 12), тогда как способностью устранять повреждающее влияние ОНГГ обладают родиола розовая и солодка. ДОКРИТШИН ¦ ДО 2-Х ГРАН ОТВЕТОВ.

Рис. 12. Влияние растительных адаптогенов (при их введении до гипоксии) на выработку реакции пространственной дифференцировки у крыс.

Из этого следует, что солодка оказывает положительное влияние на образование навыка РПД (при ее введении как до, так и после гипоксии) (рис. 13).

Переделки пространственного различения под влиянием ОНГГ характеризовались тем, что в первый и второй день происходило значительное замедление образования навыка пространственной дифференцировки, тогда как достижение критерия обученности происходило к 5 и 6 дню, но не достигало критерия обученности. Этот факт, вероятно, говорит о том, что гипоксия угнетает образование естественного стремления животного к избеганию болевого сигнала и незначительно увеличивает число ошибок. до критерия ¦ до 2-х пра&отвегов контроль родиола женьшень солодка розовая.

Рис. 13. Влияние растительных адантогенов (при их введении после гипоксии) на выработку реакции пространственной дифференцировки у крыс.