Помощь в учёбе, очень быстро...
Работаем вместе до победы

Клинико прогностическое значение недостаточности витамина д и молекулярно генетических факторов при постменопаузальном остеопорозе

Диссертация: Клинико прогностическое значение недостаточности витамина д и молекулярно генетических факторов при постменопаузальном остеопорозе
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Постменопаузальный остеопороз (ПМО)-многофакторное заболевание, обусловленное естественным процессом старения, и в 80% случаев оно генетически детерминировано. Наиболее грозным осложнением остеопороза являются низкотравматичные переломы, приводящие к инвалидизации и повышению смертности. Общество и больные несут большие экономические потери вследствие затрат на лечение. Так, в США затраты… Читать ещё >

Содержание

  • Цель
  • Задачи исследования
  • Научная новизна
  • Практическая значимость
  • Глава 1. Обзор литературы
    • 1. Физиология костной ткани
    • 2. Патогенез остеопороза
      • 2. 1. Роль половых гормонов в развитии ПМО
      • 2. 2. Роль витамина Д в патогенезе ПМО
      • 2. 3. Роль генетических факторов в генезе ПМО
    • 3. Диагностика ПМО
  • Глава II.
  • Материалы и методы исследования
  • Методы исследования
    • 2. 2. Инструментальные методы определения МПК
    • 2. 3. Лабораторные методы определения интенсивности костного обмена
    • 2. 4. Молекулярные методы определения полиморфизмов генов
  • Статистическая обработка генетических данных
  • Глава III.
  • Клиническая характеристика пациентов
  • Глава IV.
  • Результаты собственных исследований
  • Результаты биохимического обследования пациенток
  • Анализ реакции костной ткани и БМКР на терапию золедроновой кислотой
  • Оценка эффективности холекальциферола у пациентрок с дефицитом/недостаточностью витамина ДЗ в комплексной терапии ПМО
  • Результаты генотипирования пациенток
  • Глава V.
  • Обсуждение результатов
  • Выводы

Клинико прогностическое значение недостаточности витамина д и молекулярно генетических факторов при постменопаузальном остеопорозе (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Постменопаузальный остеопороз (ПМО)-многофакторное заболевание, обусловленное естественным процессом старения, и в 80% случаев оно генетически детерминировано [98]. Наиболее грозным осложнением остеопороза являются низкотравматичные переломы, приводящие к инвалидизации и повышению смертности [2, 7, 11]. Общество и больные несут большие экономические потери вследствие затрат на лечение. Так, в США затраты на терапию остеопороза составляют 7−10 млрд. долларов в год, из них 8 млрд. — на лечение больных с переломами [7]. Вместе с тем ОП — заболевание, при котором профилактические мероприятия могут дать положительные результаты, а длительное и настойчивое лечение с использованием современных лекарственных средств может оказать существенное влияние на частоту и риск переломов.

В 2009 г. население РФ составляло 142 млн. чел., из них 45 млн. — люди 50 лет и старше. Старение российской популяции продолжается и ожидается, что уже к 2020 г. число людей 50 лет и старше увеличится до 68 млн. чел. Только из-за старения населения к 2020 г. прогнозируется увеличение числа больных данным заболеванием на треть. Остеопорозом в России страдает 14 млн. чел. (10% населения страны), ещё у 20 млн. отмечается остеопения. Таким образом, 34 млн. жителей РФ имеют реальный риск низкоэнергетических переломов. Ежегодно в РФ происходит 9 млн. остеопоретических переломов периферического скелета (в том числе 130 000 случаев переломов проксимального отдела бедра) и 3,8 млн. случаев переломов позвонков. В целом, каждую минуту в стране происходит 7 переломов позвонков и 17 невертебральных переломов у людей старше 50 лет, а каждые 5 минут — перелом шейки бедра. Следует отметить, что во всем мире увеличивается продолжительность жизни, особенно в высокоразвитых странах, следовательно, повышается число лиц пожилого возраста, а следовательно, возрастает частота ОП и переломов [7].

Значительная часть переломов происходит у женщин при нормальных показателях минеральной плотности кости (МПК) по данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DEXA) [60]. Следовательно, помимо снижения МПК, существуют другие факторы, определяющие качество и прочность кости. Поиск генетических предикторов остеопороза и переломов является актуальной проблемой современной медицины, поскольку позволяет задолго до наступления менопаузы выявить женщин с высоким риском развития постменопаузального остеопороза и переломов и своевременно предложить персонифицированную программу профилактических мер.

Помимо МПК, одной из важных характеристик, определяющих её прочность, являются качественные характеристики кости. Одним из важных факторов, влияющих на качество костной ткани, являются недостаточность/дефицит витамина ДЗ [47, 64]. Гиповитаминоз Д у взрослых приводит к нарушению процессов минерализации скелета [47, 63].

В исследованиях последних лет, включающих биопсию костной ткани, было показано, что уровень витамина ДЗ ниже 20 нг/мл приводит к дефектам минерализации. Поэтому для сохранения здоровья костей, качественной минерализации, уровень витамина ДЗ должен быть не ниже 20 нг/мл [47].

—-Установлена высокая распространённость гиповитаминоза Д в странах^ расположенных выше 33 градусов северной широты, в числе этих стран находится вся территория РФ [28].

Принимая во внимание высокую распространенность дефицита и недостаточности витамина ДЗ у пациенток с постменопаузальным остеопорозом, терапия данного заболевания предусматривает обязательное включение в комплекс лечения препаратов витамина ДЗ и кальция [8, 40]. Учитывая, что определение уровня витамина ДЗ в настоящее время не входит в стандарты диагностики и мониторинга терапии пациенток с постменопаузальным остеопорозом, представляется актуальным оценить уровень витамина ДЗ у женщин на фоне комплексной терапии ПМО.

Цель.

Оптимизация диагностики и лечения постменопаузального остеопороза на основе оценки уровня витамина ДЗ и генетических факторов.

Задачи исследования.

1.Оценить исходный уровень 25 (ОН) витамина ДЗ у женщин в.

— постменопаузе в зависимости от состояния минеральной плотности кости.

МГЖ).

2. Сравнить динамику 25(ОН) витамина ДЗ на фоне стандартной терапии и после предварительной коррекции дефицита и недостаточности 25(ОН) витамина ДЗ перед введением золедроновой кислоты.

3. Определить взаимосвязь полиморфизмов генов (гб 10 735 810, ге 1 544 410), ГШРЮТПА (ЯАЖЪ),9 594 759 и ге9 594 738] и [ЮТЮТПВ (ОРв), гз3 102 735, ^4 355 801] с основными факторами риска развития постменопаузального остеопорза: минеральной плотностью кости и переломами.

4. Усовершенствовать диагностику и лечение пациенток с постменопаузальным остеопорозом с учётом уровня 25 (ОН) витамина ДЗ и молекулярно — генетических факторов.

Научная новизна.

В работе оценена распространенность недостаточности и дефицита 25(ОН) витамина ДЗ в постменопаузе. Выявлено, что коррекция уровня 25(ОН) витамина ДЗ в сыворотке крови в течение 12 недель перед началом антирезорбтивной терапии у пациенток с постменопаузальным, остеопорозом позволяет нормализовать уровень 25 (ОН) витамина ДЗ в сыворотке крови.

Показана роль молекулярно-генетических факторов (полиморфизмов! генов УБЯ, ОРО и ЯЛИКЬ) при постменопаузальном остеопорозе, выделены и проанализированы их взаимосвязи с минеральной плотностью кости и переломами в Российской популяции женщин.

Положения, выносимые на защиту.

1. У 82,1% женщин в постменопаузе встречается гиповитаминоз ДЗ: недостаточность определяется у 53,4% женщин, а дефицит — в 28,7% случаев. Стандартная доза холекальциферола 800 ME в сутки является недостаточной для поддержания уровня 25 (ОН) витамина ДЗ в пределах нормальных значений в составе комплексной терапии у большинства пациенток с постменопаузальным остеопорозом.

2. Перед началом лечения постменопаузального остеопороза назначение холекальциферола в дозе 5000 МЕ/день в течение 12 недель формирует депо витамина ДЗ в организме. Последующая поддерживающая доза холекальциферола 800 МЕ/сутки в течение 12 месяцев достаточна лишь у 50% женщин, что указывает на необходимость повышения рекомендуемой дозы холекальциферола в комплексной терапии постменопаузального остеопороза.

3. Полиморфизмы генов RANKL (rs9594759 и rs9594738), OPG (rs 3 102 735) и гена VDR (rs 1 544 410) ассоциированы с риском развития постменопаузального остеопороза и переломов:

При наличии Т аллелей гена RANKL по полиморфизмам rs9594759 и——rs9594738 риск снижения минеральной плотности кости в поясничном I отделе позвоночника увеличивается в 2 раза. У женщин с гомозиготным генотипом С/С по полиморфизму rs3102735 гена риск развития переломов дистального отдела лучевой кости увеличен в 17 раз вне зависимости от показателей минеральной плотности кости. Наличие генотипа G/G по полиморфизму rs 1 544 410 гена VDR у пациенток с постменопаузальным остеопорозом ассоциировано с повышением риска переломов дистального отдела лучевой кости в 3 раза.

Практическая значимость.

Пациентки с дефицитом витамина ДЗ входят в группу риска по развитию болевого синдрома в грудном отделе позвоночника. Перед началом антирезорбтивной терапии у пациенток с постменопаузальным остеопорозом показана целесообразность формирования депо витамина ДЗ в организме. Показано, что последующее назначение 800 МЕ/день холекальциферола достаточно для поддержания 25(ОН) витамина ДЗ в пределах нормальных значений у 50% женщин с постменопаузальным остеопорозом.

С помощью молекулярно-генетического исследования определены группы риска по развитию постменопаузального остеопороза и переломов дистального отдела лучевой кости. Выявление полиморфизма (гйЗ 102 735) гена ОРв у женщин в постменопаузе позволяет определить риска развития переломов данной локализации вне зависимости от состояния минеральной плотности кости. У женщин с постменопаузальным остеопорозом для выявления риска переломов дистального отдела лучевой кости оправдано определение полиморфизма ге 1 544 410 гена ТЖ.

Выводы.

1. Гиповитаминоз 25(ОН) витамина ДЗ встречается у 82,1% женщин в постменопаузе независимо от состояния минеральной плотности кости. Дефицит/недостаточность 25(ОН) витамина ДЗ выявляется у 30,2%/51% пациенток с постменопаузальным остеопорозом и у 25%/60% в группе женщин без снижения минеральной плотности кости. Дефицит 25(ОН) витамина ДЗ ассоциирован с болями в грудном отделе позвоночника (р=0,025)1 «.

2. Доза холекальциферола 800 ME в комплексном лечении постменопаузального остеопороза недостаточна как для коррекции гиповитаминоза ДЗ, так и для поддержания уровня 25(ОН) витамина ДЗ в пределах нормальных значений (р<0,05).

3. Применение холекальциферола в дозе 5000 МЕ/день на протяжении 12 недель у пациенток с гиповитаминозом Д позволяет достичь нормальных значений у 89% пациенток с постменопаузальным остеопорозом (р<0,05). Последующая в течение 12 месяцев терапия холекальциферолом (800 МЕ/сутки) и элементарным кальцием (ЮООмг/сутки) позволяет сохранить нормальные значения 25(ОН) витамина ДЗ у 50% пациенток (р<0,05).

4. Полиморфизм промоторного участка гена RANKL ассоциирован с постменопаузальным остеопорозом. У носителей аллелей Т по полиморфизмам rs9594759 H~rs9594738~ гена RANKL более, чем в 2 раза повышен риск снижения минеральной плотности кости, что приводит к увеличению риска переломов.

5. Риск развития переломов дистального отдела лучевой кости ассоциирован с полиморфизмом (rs3102735) гена OPG вне зависимости от показателей минеральной плотности костной ткани. Для женщин с генотипом С/С риск переломов увеличивается в 17 раз [OR=17,40 (1,77 171,09), р=0,014].

6. У пациенток с постменопаузальным остеопорозом носителей генотипа G/G полиморфизма rs1544410 гена VDR риск развития переломов дистального отдела лучевой кости повышен в 3 раза в сравнении со здоровыми женщинами [OR=3,l 1(1,11−8,76), <0,01].

Практические рекомендации для внедрения в здравоохранение.

1. Принимая во внимание высокую распространённость гиповитаминоза ДЗ, всем женщинам с постменопаузальным остеопорозом показано определение уровня 25(ОН) витамина ДЗ в сыворотке крови и коррекция его дефицита/недостаточности.

2. Перед началом антирезорбтивной терапии целесообразно проводить коррекцию дефицита/недостаточности витамина 25(ОН) витамина ДЗ. Рекомендуемая доза холекальциферола составлет 5000 МЕ/день в течение 12 недель.

3. Для выявления групп высокого риска по развитию переломов дистального отдела лучевой кости у женщин в постменопаузе рекомендовано определение полиморфизма rs3102735 гена OPG вне зависимости от состояния минеральной плотности кости. Проведение остеденситометрии у таких женщин мало информативно для оценки риска переломов. Пациентки с генотипом С/С должны быть своевременно информированы о повышенном риске развития переломов данной локализации и получить рекомендации по коррекции факторов риска переломов (сбалансированное питание, физическая активность, поддержание нормальной массы тела, исключение вредных привычек, таких, как курение, злоупотребление алкоголем). Для.

—-оценки-^ риска развития—переломов данной локализации —у—женщин—с постменопаузальным остеопорозом также показано определение t полиморфизма rs 1 544 410 гена VDR. При наличии генотипа G/G по данному полиморфизму рекомендуется проводить аналогичные профилактические мероприятия.

4. Для раннего выявления женщин с высоким риском развития остеопенического синдрома целесообразно проведение генотипирования по полиморфизмам rs9594759 и rs9594738 гена RANKL. Для пациенток — носителей аллелей Т рекомендуется динамический скрининг минеральной плотности кости. I • > 1 К >11 t, I,") Il.'il.v.

Показать весь текст

Список литературы

  1. Ассоциация гена коллагена и рецептора витамина D с остеопеническим синдромом при ювенильных артритах у детей. Т. В. Васильева, Е. А. Кочеткова, Ф. Ф. Антоненко. // Педиатрия. 2008. — Т. 87, № 5, — С. 41−44.
  2. М.А., Манухин И. Б., Казанашев В. В. Опыт применения гормонотерапии при климактерических расстройствах. // Фарматека. 2006. -Т. 117, № 2.-С. 41−44.
  3. Генетический паспорт основа индивидуальной и предиктивной медицины. Под ред. B.C. Баранова — СПб.: Издательство Н-Л, 2009.
  4. Ю. Э., Жданова М. С., Юмина C.B. Значимость маркёров распада коллагена в развитии пролапса гениталий в послеоперационном периоде у женщин после гистерэктомии. // Вестник РГМУ. 2011.- № 3. -С.52−55.
  5. И.Е., Асеев М. В., Москаленко М. В. Влияние аллелей генов COLI Al и VDR3 на скорость потери МПК в постменопаузе. // Климактерий. -2001.- № 3.-С. 26−37.
  6. И.А., Ребриков Д. В. Методы детекции однонуклеотидных полиморфизмов: аллель-специфичная ПЦР и гибридизация с олигонуклеотидной пробой // Генетика.- 2006.- стр. 22 32.
  7. Лесняк—О.М.—Социально-экономическое бремя—остеопороза для Российской Федерации. // Тезисы докл. IV Российского конгресса поiостеопорозу. СПб., 2010 — С. 27.
  8. О.М., Беневоленская Л. И. Остеопороз: диагностика, профилактика и лечение: Клинические рекомендации. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009.
  9. А.Н. Постменопаузальный остеопороз: роль генетических факторов и реакция костной ткани на гормональную и негормональную терапию: Дис. канд. мед. наук. М., 2005.
  10. Н.В., Беневоленская Л. И. Уровень витамина D в сыворотке крови у женщин в постменопаузе // Тезисы II
  11. Российского конгресса по остеопорозу. Ярославль, 2005.-С. 97 -98.
  12. С. В. Хирургическая менопауза в репродуктивном возрасте: патогенетические механизмы, особенности клиники, диагностика и лечение: автореф. дис. на соиск. учён. степ, д.м.н. -М., 2004. стр. 40−45.
  13. Abramson J.H. WINPEPI (PEPI-for-Windows): computer programs for epidemiologists // Epidemiol Perspect Innov. 2004.- Vol. 1, № 1.-P. 6.
  14. Age-specific effects of estrogen receptors' polymorphisms on the bone traits in healthy fertile women: the BONTURNO study. F. Massart et al. // Reprod. Biol. Endocrinol. 2009. — Vol. 7. — P. 32.
  15. O.M., Pettersson U., Stewart A. / Association of oestrogen receptor alpha gene polymorphisms with postmenopausal bone loss, bone mass, and quantitative ultrasound properties of-bone-TA J—Med—Genet. — 2005. Vol. 42. — P. 240 — 246.
  16. Almeida M. S. The basic biology of estrogen and bone //Osteoporosis: Pathophysiology and clinical management. 2010. — P. 333 — 345.
  17. A mutation in the LDL receptor-related protein 5 gene results in the autosomal dominant high-bone-mass trait. R.D. Little et al. // Am J. Hum. Genet. 2002.-Vol. 70. -P.ll 19.
  18. Association analyses of RANKL/RANK/OPG gene polymorphisms with femoral neck compression strength index variation in Caucasians. S.S. Dong et al. // Calcif. Tiss. Int. 2009. ^ Vol. 85. — P. 104 — 112.
  19. Association between LRP5 polymorphism and bone mineral density: a Bayesian meta-analysis. B.N. Tran et al. // BMC Med. Genet. 2008. — Vol. 9. -P. 55.
  20. Associations between osteoprotegerin polymorphisms and bone mineral density: a meta-analysis. Y.H. Lee et al. // Mol. Biol. Rep. 2010. — Vol. 37. — P. 227 — 234.
  21. Association of the VDR translation start site polymorphism and fracture riskin older women. S.P. Moffet et al. // J. Bone Miner. Res. 2007. — Vol. 22. — P.730.736.
  22. Association of estrogen receptor alpha gene polymorphisms with bone mineral density in Chinese women: a meta- analysis. C.L. Wang et al. // Osteoporos. Int. 2007. — Vol. 18. — P. 295 — 305.
  23. Bandres E., Pombo I., Gonzalez-Huarriz M. Association between bone mineral density and polymorphisms of the VDR, ERalpha, COL1A1 and CTR genes in Spanish postmenopausal women // J. Endocrinol. Invest. — 2005. — Vol. 28, № 4. P. 312 — 321.
  24. Barrett J.C., Fry B., Maller J., Daly M.J. Haploview: analysis and visualization of LD and haplotype maps // Bioinformatics. — 2005. — Vol.21, № 2.-P. 263−5.
  25. Bibuld D. Health disparities and vitamin D//Clin. Rev. Bone Miner.Metab. -2009. -Vol. 7, № 1. -P.63 -76.
  26. Bikle D. Nonclassic actions of vitamin D. // J Clin Endocrinol Metab. -2009.- Vol. 94.-26−34.
  27. BMD at multiple sites and risk of fracture of multiple types: long-term results from the Study of Osteoporotic Fractures. Stone K.L. et al. // J Bone Miner Res.-2003. Vol 18. -P. 1947 — 1954.
  28. Bone mineral density, osteoporosis, and osteoporotic fractures: a genome-wide association study. J. B. Richards et al. // Lancet. 2008. -Vol. 371, № 9623. -P.1505 1512.
  29. Bodine P.V. Wnt signaling control of bone cell apoptosis. // Cell. Res. -2008. Vol. 18, № 2. — P. 248−253.
  30. Boyle W.J., Simonet M.S., Lacey D.L. Osteoclast differentiation and activation // Nature. 2003. — Vol. 423. — P. 337−342.
  31. Cbfal-independent decrease in osteoblast proliferation, osteopenia, and persistent embryonic eye vascularization in mice deficient in Lrp5, a Wnt coreceptor. M. Kato et al. // J. Cell. Biol. 2002. — Vol.157. — 303 -314.
  32. Delmas Pierre D. Clinical potential of RANKL inhibition for the management of postmenopausal osteoporosis and other metabolic bone diseases // J. Clin. Densitometry: Assessment of Skeletal Health. 2008. — Vol. 11, № 2. -P. 325−338.
  33. Detection of osteoprotegerin (OPG) and its ligand (RANKL) mRNA and protein in femur and tibia of the rat. G. Silvestrini et al. // J. Mol. Histol. -2005.-Vol. 36.-P. 59−67.
  34. Dietary reference intakes for calcium and vitamin D // Food and nutrition board. Institute of Medicine of the United States. Washington, DC: National
  35. Academies Press, 2011. Available at: http://www.iom.edu/Reports/2010/Dietary-Reference-Intakes-for-Calcium-and-Vitamin-D.aspx Accessed December 6, 2010.
  36. Differential genetic effects of ESR1 gene polymorphisms on osteoporosis outcomes. J.P. Ioannidis et al. // JAMA. 2004. — Vol. 292. — P. 2105−2114.
  37. Effects of vitamin D and calcium supplementation on falls: a randomized controlled trial. H.A. Bischoff HA et al. // J BoneMiner Res. 2003. — Vol. — 18. -P.343 — 351.
  38. Effect of vitamin D on falls: A meta-analysis. H. A Bischoff-Ferrari et al. // J.A.M.A. 2004. — Vol.291, № 16.- P. 1999−2006.
  39. Effects of a short-term vitamin D and calcium supplementation on body sway and secondary hyperparathyroidism in elderly women. M. Pfeifer et al. // J. Bone Miner. Res. 2000. — Vol .15. — P. 1113 — 1118.
  40. Estimation of optimal serum concentrations of 25-hydroxyvitamin D for multiple health outcomes. H.A. Bischoff-Ferrari et al. // J Am. Clin. Nutr. -2006-Vol. 84-P.18 -28.45.—17b-Estradiol Stimulates Expression of Osteoprotegerin by a Mouse Stromal
  41. Cell Line, ST-2, via Estrogen Receptor-alpha. M. SAIKA et al. // Endocrinology. i- Vol. 142, N. 6 P. 2205 — 2212.
  42. Evolution of the effects of vitamin D receptor and estrogen receptor 1 gene polymorphisms on bone mineral density in postmenopausal women Mine Durusu Tanriover et al. // Clin. Rheumatol. 2010. — Vol. 29. — P. 1285−1293.
  43. Evolution, treatment and prevention of vitamin D deficiency: an endocrine society clinical practice guidline // J Clin. Endocrin and metab. 2011. — Vol. 96, № 7.-P. 1911 -1930.
  44. Fall prevention with supplemental and active forms of vitamin D: a metaanalysis of randomised controlled trials. H.A. Bischoff-Ferrari et al. // Br. Med. J.- 2009.- Vol. 339. P. b3692.
  45. Fractures: a genome-wide association study. J.B. Richards et al. // Lancet. 2008. — Vol. 371, N. 9623. — P. 1505 — 1512.
  46. Fracture prevention with vitamin D supplementation: a meta-analysis of randomized controlled trials. H. A Bischoff-Ferrari et al. // J.A.M.A.- 2005. -Vol.293, № 18. P. 2257−2264.
  47. Genetic determinants of bone mass in adult women: a reevaluation of the twin model and the potential importance of gene interaction on heritability estimates. C.W. Slemenda et al. // J Bone Miner Res.- 1999. Vol .6. — P.561 -567.
  48. Genetic determinants of bone mass in adults: a twin study. N.A. Pocock et al. // J. Clin. Invest. 1987. — Vol. 80. — P. 706 -710.
  49. Genetics of osteoporosis: accelerating pace in gene identification and validation. Wen-Feng Li. et al. // Hum. Genet. 2010. — Vol. 127. — P. 249 -285.
  50. Genetic polymorphisms of OPG, RANK, and ESR1 and bone mineral density in Korean postmenopausal women. J.Y. Choi et al. // Calcif. Tiss. Int.- 2005. Vol. 77. — P. 152−159.---------------
  51. Genome-wide copy number variation association study suggested VPS13B gene for osteoporosis in Caucasians. F.Y. Deng et al. // Osteoporos. Int. 2010. -Vol. 21, N4.-P. 579−587.
  52. Global vitamin D status and determinants of hypovitaminosis D. A. Mithal et al. // Osteoporosis Int. 2009. — Vol. 20. — P. 1807−1820.
  53. Gonzales C., Pharm D. Vitamin D supplemention: an update//US Pharmacist. 2010. http://www.medscape.com/viewarticle/731 722.
  54. Hathcock JN, Shao A, Vieth R, Heaney R. Risk assessment for vitamin D // Am J Clin Nutr. 2007. — Vol. 85 — P.6 -18.
  55. Heaney RP. Functional indices of vitamin D status and ramifications of vitamin D deficiency // Am J. Clin. Nutr. 2004. 80 (suppl): 1706S -1709S.
  56. Hip fracture in women without osteoporosis. S.A. Wainwright et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. — Vol. 90. — P. 2787 — 2793.
  57. Holick M.F. High prevalence of vitamin D inadequacy and implications for health // Mayo Clin. Proc. 2006. — Vol. 81, № 3. — P 357 — 373.
  58. Holick M.F. Vitamin D: importance in the prevention of cancers, type 1 diabetes, heart disease, and osteoporosis // Am. J.Clin.Nutr. 2004. — Vol.79. — P. 362 — 371. 57. Holick M.F. Vitamin D deficiency // N. Engl. J. Med. — 2007. -Vol. 357-P.266−281.
  59. Holick M.F., Chen T.C. Vitamin D deficiency: a worldwide problem with health consequences // Am. J. Clin. Nutr. 2008.- Vol.87,№ 4.- P. 1080 -1086.
  60. Holick M.F. Vitamin D and health: Evolution, biologic functions and recommended dietary intakes for vitamin D // Clin. Rev. Bone Miner. Metab. -2009.-Vol. 7.- P. 2−19.
  61. Holick MF. Vitamin D: the underappreciated D-lightful hormone that is important for skeletal and cellular health // Curr Opin Endocrinol Diabetes. 2002. -Vol. 9. -P.87−98.
  62. Human serum 25-hydroxycholecalciferol response to extended oral dosing with cholecalciferol. Heaney R.P. et al. // Am J.Clin.Nutr.-2003. Vol. 77, № 1-P.204- 210.
  63. Identification of novel RANK polymorphisms and their putative association with low BMD among postmenopausal women. J.M. Koh et al. // Osteoporos. Int. 2007. — Vol. 18. — P. 323 -331.
  64. Is fall prevention by vitamin D mediated by a change in postural or dynamic balance? H.A. Bischoff-Ferrari et al. // Osteoporos Int. 2006. — Vol .17. — P. 656−663.
  65. IOF position statement: vitamin D recommendations for older adults. B. Dawson-Hughes et al. // Osteoporos Int.-2010. Vol. 21, № 7.- P. 1151−1154.
  66. Increase in bone mass after correction of vitamin D insufficiency in bisphosphonate-treated patients. Geller J.L. et al. // Endocr.Pract. 2008. — Vol. 14, № 6. — P.797−798.
  67. Krassas G.E. and Papadopoulou Ph. Oestrogen action on bone cells // J Musculoskel Neuron Interact. 2001. — Vol. 2. — № 2. — P. 143 — 151.
  68. Low vitamin D status despite abundant sun exposure. N. Binkley et al. // J Clin Endocrinol Metab. 2007. — Vol. 92. — P. 2130 — 2135.
  69. Large-scale analysis of association between LRP5 and LRP6 variants and osteoporosis J.B. van Meurs et al. // JAMA. 2008. — Vol. 299. — P. 1277−1290.
  70. Lyon E. Mutation detection using fluorescent hybridization probes and --melting curve analysis // Expert-Rev.-Mol. Diagh.- 2001. Vol. 1 -- № 1. — P. —92.101.
  71. Macdonald H.M., McGuigan F.E., Stewart A. Large-scale population-based study shows no evidence of association between common polymorphism of the VDR gene and BMD in British women // J. Bone Miner. Res. 2006. — Vol. 21, № l.-P. 151−162.
  72. Management of osteoporosis in postmenopausal women: 2010 position statement of The North American Menopause Society // Menopause 2010. — Vol. 17, № l.-P. 23−24.
  73. Mann V., Ralston S. H. Meta-analysis of COL1A1 Spl polymorphism in relation to bone mineral density and osteoporotic fracture // Bone. 2003. — Vol. 32.-№ 6.-P. 711−717.
  74. Marshall D, Johnell O, Wedel H. Meta-analysis of how well measures of bone mineral density predict occurrence of osteoporotic fractures // BMJ.-1996. -Vol. 312. P. 1254−1259.
  75. Multiple genetic loci for bone mineral density and fractures. Styrkarsdottir U. et al. // N. Engl. J. Med. 2008. — Vol. 358. — P. 2355−2365^
  76. Nagpal S, Na S, Rathnachalam R. Noncalcemic actions of vitamin D receptor ligands. // Endocr. Rev. 2005. — Vol. 26. — P. 662 — 87.
  77. No associations between OPG gene polymorphisms or serum levels and measures of osteoporosis in elderly Australian women. T. Ueland et al. // Bone. -2007. Vol. 40, № 1. — P. 175 — 81.
  78. Optimal vitamin D status. A. Devine et al. // J Bone Miner Res. 2009. -Vol. 24.-P.755.
  79. Oral vitamin D3 and calcium for secondary prevention of lowtrauma fractures in elderly people: a randomised placebo-controlled trial. A.M. Grant et al. // Lancet. 2005. — Vol. 365. — P. 1621 — 1628.
  80. Osteoprotegerin ligand modulates murine osteoclast survival in vitro and in vivo. D. L. Lacey et al. // Am. J. Pathol. 2000. — Vol. 157. — P. 435- 448.-
  81. Polymorphisms in the estrogen receptor genes are associated with hipifractures in Chinese. J.T. Wang et al. // Bone. 2008. — Vol. 43. — P. 910 — 914.
  82. Pouilles JM, Tremollieres F, Ribot C. Vertebral bone loss in perimenopause: results of a 7-year longitudinal study // Presse Med. 1996. — Vol. 25. — P.277 -280.
  83. Promoter and 3-Untranslated-Region Haplotypes in the Vitamin D Receptor Gene Predispose to Osteoporotic Fracture: The Rotterdam Study. Y. Fang et al. // Am. J. Hum. Genet. 2005. — Vol.77. — P.807−823.
  84. Raisz Lawrence G. Pathogenesis of osteoporosis: concepts, conflicts, and prospects // J. Clin. Invest. 2005. — Vol. 115, № 12. — P. 3318 — 3325.
  85. Recker RR, Lappe J, Davies K, Heaney R. Characterization of perimenopausal bone loss: a prospective study // J Bone Miner Res. 2000. — Vol. 15.-P. 1965- 1973.
  86. Role of RANK ligand in mediating increased bone resorption in early postmenopausal women. Guitty Eghbali-Fatourechi et al. // J. Clin. Invest. -2003.-Vol. 111, N. 8.-P. 1221−1230.
  87. Search for hidden secondary causes in postmenopausal women with osteoporosis. Cerda Gabaroi D et al. // Menopause. 2010. — Vol. 17, № 1. — P. 135- 139.
  88. Sequence variations in the osteoprotegerin gene promoter in patients with postmenopausal osteoporosis. B. Arko et. al. // J. Clin Endocrinol Metab 2002.- Vol. 87. — № 9. — P. 4080 — 4084.
  89. SNP tools: A compact tool package for analysis and conversion of genotype data for MS-Excel. B. Chen et al. // BMC Res Notes. 2009. — Vol. 2. -P. 214. -----------
  90. Site and gender specificity of inheritance of bone mineral density. E.L. Duncan et al. // J. Bone Miner. Res. 2003. — Vol. 18. — P. 1531−1538.
  91. Soontrapa S, Chailurkit L.O. Hypovitaminosis D in Thailand // J Med Assoc Thai.-2009. Supp. 15: S26 — 9.
  92. Supplementation with oral vitamin 3D and calcium during winter prevents seasonal bone loss: a randomized controlled open-label prospective trial. C. Meier et al. // J. Bone Miner. Res. 2004. — Vol.19, № 8. — P. 1221−1230.
  93. Tangpricha V., Koutkia P., Rieke S.M. Fortification of orange juice with vitamin D: a novelapproach to enhance vitamin D nutritional health // Am. J.Clin.Nutr-2003.-Vol. 77. -P.1478 1483.
  94. The association between common vitamin D receptor gene variations and osteoporosis: a participant-level meta-analysis. A.G. Utterlinden // Ann Intern Med. 2006. — Vol.145. — P. 225- 264.
  95. The combinations of polymorphisms in vitamin D receptor, osteoprotegerin and tumour necrosis factor superfamily member 11 genes are associated with bone mineral density. S. Mencej-Bedrac et al. // J. Mol. Endocrinol. 2009. — Vol. 42. -P. 239−247.
  96. The International HapMap Consortium. Integrating common and rare genetic variation in diverse human populations. // Nature. -2010. Vol. 467. — P. 52−58.
  97. The new frontier of bone formation: a breakthrough in postmenopausal osteoporosis? C. Ruiz et. al. // Climacteric. 2009. — Vol. 12. — P.286 — 300.
  98. The polymorphism in the caudal related homeodomain protein Cdx — 2 binding element in the human vitamin D receptor gene H. Arai et. al. // J Bone Miner Res — 2001. — Vol. 16. — P. 1256 — 1264.
  99. Two new single-nucleotide polymorphisms in the COL1A1 upstream regulatory region and their relationship to bone mineral density. N. Garcia-Giralt et al. // J Bone Miner Res. 2002. — Vol. 17. — № 3. — P. 384−393.
  100. Variation in genes involved in the RANK/RANKL/OPG bone remodeling pathway are associated with bone mineral density at different skeletal sites in men. Y.H. Hsu et al. // Hum. Genet. 2006. — Vol. 118. — P.568 — 577.
  101. Vitamin D inadequancy among post-menopausal women: a systematic review. S. Gaugris et al. // QJM. 2005. — Vol. 98. — P. 667−676.ft
  102. Vitamin D2 is as effective as vitamin D3 inmaintaining circulating concentrations of 25-hydroxyvitamin D. M. F Holick et al. // J.Clin. Endocrinol. Metab. 2008. -Vol.93, № 3. — P. 677 — 681.
  103. Vitamin D status and response to treatment in post-menopausal osteoporosis. S. Adami et al. // Osteoporos Int.- 2009.-Vol.20, № 2.- P. 239−244.
  104. Vitamin D status affects one year BMD response to ibandronate treatment in patients with postmenopausal osteoporosis. D. Gregory et al. // Osteoporosis Int. 2010. -Vol.21 (suppl.). — P. 25−388.
  105. Vitamin D inadequacy in postmenopausal women in Eastern Asia. S.K. Lim et al. // Curr. Med. Res. Opin. 2008. — Vol.24, № l. p. 99 -106.
  106. Vecino-Vecino C., Gratton M., Kremer R. Seasonal variance in serum levels of vitamin D determines a compensatory response by parathyroid hormone: study in an ambulatory elderly population in Quebec // Gerontology 2006. — Vol. 52, № l-P.33−3.
  107. C.P. «D» is for dilemma: two vitamin guidelines, two recommendations Canada, 2011, http: //www.medscape.com/viewarticle/734 963.
  108. Zajikova K, Zemanova A., Hill. M., Zofkova I. Is A163G Polymorphism in the Osteoprotegerin Gene Associated with heel velocity of Sound in Postmenopausal-Women? //Physiol. Res. 57 (Suppl. 1): SI53 SI57, 2008.---
Заполнить форму текущей работой

Пора сдавать?