АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ В последние годы значительно возрос интерес к энтеросорбции как простому, доступному, нетравматичному методу эфферентной терапии [41, 110]. Для расширения сферы применения этого метода необходимо создание новых сорбентов, как селективных, так и универсальных [110]. Малый ассортимент лекарственных средств этой группы может быть дополнен за счет комбинаций известных энтеросорбентов и создания на этой основе твердых и мягких лекарственных форм: гранул, таблеток, паст для внутреннего применения.
Наиболее широко в настоящее время применяются энтеросорбенты на основе высокодисперсного кремнезема (полисорб, аэросил), лигнина (поли-фепан), активированные угли. Показаниями для применения полисорба являются инфекционные заболевания, эндотоксикозы и др., полифепан эффективен при инфекционных заболеваниях, а также связанных с накоплением в организме избыточного количества метаболитов (креатинина, мочевины). Активированный уголь эффективен как при экзотоксикозах, так и при эндо-токсикозах различной этиологии [44,47,110].
Создание комбинированных энтеросорбентов может быть перспективным направлением в лечении эндогенной интоксикации, при которой, как известно, в организме происходит накопление как среднемолекулярных, так и низкомолекулярных токсичных метаболитов с различными физико-химическими свойствами. За счет синергизма действия сорбентов с различными механизмами сорбции и сродством к различным веществам можно добиться усиления суммарного сорбционного эффекта.
В то же время, существует необходимость применения комбинированных сорбентов в практике клинической токсикологии, особенно при отравлении неизвестным веществом или комплексом веществ. Ввиду того, что применение селективных энтеросорбентов часто невозможно, а использование одного неспецифического сорбента может быть неэффективно, и в данной ситуации при терапии возникает необходимость в универсальных комбинированных энтеросорбентах [89].
Зачастую несовершенными являются методы оценки функциональной активности энтеросорбентов — адсорбционной способности, что особенно заметно при анализе их лекарственных форм. [82]. Поэтому с целью накопления сопоставимых данных для сравнительной оценки эффективности уже используемых и вновь предлагаемых адсорбирующих лекарственных средств следует определять их адсорбционную способность по максимально унифицированным методикам.
ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
Целью данного исследования является разработка лекарственных форм комбинированных энтеросорбентов на основе полифепана, полисорба и активированного угля.
Для достижения указанной цели необходимо решить следующие задачи:
1. Изучить адсорбционную способность исследуемых энтеросорбентов по различным маркерам.
2. Подобрать различные комбинации энтеросорбентов и вспомогательных веществ и выбрать оптимальные составы.
3. Изучить влияние вспомогательных веществ и технологических факторов на адсорбционную способность составов.
4. Разработать технологию пасты и гранул на основе оптимизированных составов.
5. Изучить технологические характеристики полученных лекарственных форм.
6. Провести стандартизацию разработанных лекарственных форм комбинированных энтеросорбентов.
7. Провести оценку эффективности лекарственных форм комбинированных энтеросорбентов на животных. I.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ Впервые разработаны оптимальные сочетания энтеросорбентов: активированного угля с полифепаном и активированного угля с полисорбом, имеющие высокую адсорбционную способность по отношению к веществам различной структуры (красителям метиловому оранжевому и метиленовому синему и белковым веществам — желатину и альбумину). Изучено влияние вспомогательных веществ и технологических факторов на адсорбционную способность исходных энтеросорбентов и их смесей. Разработаны состав и технология лекарственных форм комбинированных энтеросорбентов. Изучена эффективность гранул на основе активированного угля и полифепана с пектином и натрия альгинатом при моделировании хронического эндотокси- | коза у крыс. !
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ Подобраны вспомогательные вещества, повышающие адсорбционную способность исходных энтеросорбентов. Созданы лекарственные формы ¦ комбинированных энтеросорбентов (гранулы и пасты), обладающие большей адсорбционной способностью, чем исходные лекарственные вещества. В предложенных составах улучшены технологические свойства исходных энтеросорбентов. Пасты на основе активированного угля и полисорба, пластифицированные гелями полимеров (ПВП, МЦ, ЫаКМЦ и др.), образуют текучие не оседающие суспензии, пригодные для введения энтеросорбентов через зонд. Доказана эффективность гранул комбинированных энтеросорбентов с пектином и натрия альгинатом при хроническом эндотоксикозе у крыс. РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ Проведена апробация технологии гранул комбинированных энтеросорбентов на ООО «Волгоградская фармацевтическая фабрика». Представленные разработки включены в раздел учебной программы кафедры промышленной технологии лекарств с курсом биотехнологии ПГФА, кафедры фармацевтической химии ВолГМУ. Разработаны и утверждены методические указания по изготовлению и контролю качества паст комбинированных энте-росорбентов, которые внедрены в практику работы аптеки Волгоградской областной клинической больницы № 1.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.
1. Комплексная оценка адсорбционной способности энтеросорбентов: активированного угля, полифепана, полисорба и лекарственных форм на их основе по нескольким маркерам с использованием адаптированных методик.
2. Результаты оптимизации составов комбинированных энтеросорбентов на основе активированного угля с полифепаном и активированного угля с полисорбом.
3. Экспериментальное обоснование выбора вспомогательных веществ и разработки технологии гранул и паст с учетом факторов, влияющих на адсорбционную способность лекарственных форм.
4. Результаты фармакологических исследований гранул комбинированного энтеросорбента с пектином и натрия альгинатом при модельном эн-дотоксикозе у крыс.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ Материалы диссертации докладывались и обсуждались на 59-й итоговой научной конференции студентов и молодых ученых Волгоградской медицинской академии (2001, Волгоград) — межвузовской юбилейной научно-практической конференции, посвященной 85-летию высшего образования на Урале «Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы» (2001, Пермь) — межвузовской научно-практической конференции «Вузы и регион» (2002, Пермь) — 61-й итоговой научной конференции студентов и молодых ученых Волгоградского государственного медицинского университета (2003, Волгоград) — межвузовской научно-практической конференции «Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы» (2003, Пермь) — 62-й итоговой научной конференции студентов и молодых ученых ВолГМУ «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (2004, Волгоград). По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.
СВЯЗЬ ЗАДАЧ ИССЛЕДОВАНИЯ С ПРОБЛЕМНЫМ ПЛАНОМ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ НАУК Диссертация выполнялась в соответствии с тематикой научных исследований Проблемной Комиссии АМН РФ «Фармация», секции «Фармацевтическая технология и биофармация», и планом научно-исследовательской работы ПГФА по проблеме 10.06 «Фармация» (номер государственной регистрации 01. 9.10 18 873). Тема диссертации утверждена на Ученом совете ПГФА 25 января 2001 года (протокол № 5).
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертация изложена на 129 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной материалам и методам исследования и 2-х глав, содержащих результаты экспериментальных исследований, обсуждение результатов и выводы. Работа иллюстрирована 25 таблицами и 15 рисунками. Библиографический указатель включает 131 источник литературы, из которых 18 иностранных.
Общие выводы.
1. Разработаны лекарственные формы комбинированных энтеросорбентов (пасты и гранулы), имеющие высокую адсорбционную способность и оптимальные технологические свойства.
2. На основании изучения адсорбционной способности энтеросорбентов по четырем маркерам оптимизированы комбинированные составы. Установлено, что смеси активированного угля и полифепана обладают сродством к метиленовому синему и метиловому оранжевомусмеси активированного угля и полисорба имеют аффинитет к желатину и метиленовому синему.
3. Подобраны вспомогательные вещества (пектин, натрия альгинат), повышающие адсорбционную способность лекарственных форм, в сравнении с исходными энтеросорбентами, по трем маркерам: метиленовому синему, желатину и альбумину.
4. Оптимизирована технология гранул и пасты КЭС с учетом влияния вспомогательных веществ и технологических факторов на их АС. На основе смеси активированный уголь — полифепан 1:1 рационально получение гранул, а смеси активированный уголь — полисорб 1:1 — пасты.
5. Оптимальный состав гранул КЭС: активированного угля — 45%, полифепана — 45%, натрия альгината — 10% имеет адсорбционную способность по метиленовому синему — 204%, по метиловому оранжевому — 67% (в сравнении с расчетной).
6. Оптимальный состав паст комбинированных энтеросорбентов на основе смеси активированный уголь — полисорб — сорбит в соотношении 1:1:1 с 2% пектина цитрусового имеет адсорбционную способность по метиленовому синему — 107%, по желатину — 147%, по альбумину — 111% (в сравнении с расчетной).
7. При модельном эндотоксикозе у экспериментальных животных гранулы КЭС с пектином и натрия альгинатом обладают протективным действием, превышающим действие исходных энтеросорбентов.
