Редкие формы рака тела матки: клиническое течение и факторы прогноза

Актуальность темы

Рак тела матки является морфологически гетерогенной опухолью и преимущественно (более 80%) представлен эндометриоидными формами заболевания, которым свойственно благоприятное течение с 5-летней выживаемостью после лечения достигающей 90%. В противоположность им, редкие эндометриальные опухоли, составляющие 15−20% от всех форм рака эндометрия (РЭ), характеризуются плохим прогнозом, что определяется высокой частотой рецидивов заболевания (50%) и 5-летней выживаемостью больных не превышающей 40% [142, 38].

Выделяют несколько морфологических типов редких форм рака тела матки (РФРТМ) (серозный папиллярный, светлоклеточный, муцинозный, плоскоклеточный, недифференцированный и смешанный), при этом все они характеризуются неблагоприятным течением с высокой потенцией к инвазивному росту и требуют агрессивной тактики лечения [34, 61]. Лечение больных редкими формами РЭ по данным многочисленных источников должно включать радикальное хирургическое вмешательство [12], с последующей адъювантной терапией. Между тем подходы и результаты неоднозначны [66, 61], что определяет необходимость разработки рациональной тактики лечения на основании использования современных диагностических и прогностических критериев.

В последние годы отмечается широкое внедрение в клиническую онкогинекологию молекулярно-биологических методов, призванных улучшить диагностику и прогноз при редких формах рака эндометрия. При этом особое значение придается индивидуализации тактики ведения, основанной на комплексном анализе факторов прогноза течения заболевания и характеристик, позволяющих предсказать ответ опухоли на лечение.

Одним из высокоинформативных методов оценки прогноза при опухолях эндометрия является иммуногистохимическое исследование [9]. г 1 1.

Несмотря на большой теоретический интерес сведения об использовании иммуногистохимических маркеров при редких формах рака эндометрия крайне немногочисленны и, как правило, ограничиваются малым числом наблюдений [136].

Хотя имеется довольно обширная, преимущественно зарубежная литература, посвященная улучшению ведения пациенток РФРТМ и прогностическим критериям течения заболевания, многие вопросы, касающиеся этой группы пациенток, остаются неясными, а имеющиеся данные зачастую противоречивы. Это объясняется, как правило, малым числом проанализированных наблюдений, что не позволяет сделать выводы по изучаемым вопросам с должной степенью достоверности. Это определило необходимость проведения настоящей работы, в которой на основании анализа имеющегося в ГУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН обширного клинического материала изучить клинико-морфологические и иммуногистохимические параметры, особенности клинического течения РФРТМ и выявить факторы прогноза. Все вышеизложенное обусловливает актуальность представленной проблемы в современной онкогинекологии.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

.

Целью настоящего ' исследования явилось установление клинико-морфологических и иммуногистохимических особенностей, присущих редким формам рака тела матки, их связь с клиническим течением и прогнозом заболевания.

Для достижения указанной цели поставлены следующие задачи:

1. Изучить распространенность, особенности клинико-морфологической картины редких форм рака тела матки и их клинического течения.

2. Определить срок и частоту развития возврата болезни, локализацию рецидивов и метастазов в зависимости от клинико-морфологических параметров редких форм рака тела матки.

3. Исследовать специфику экспрессии молекул межклеточной адгезии (Е-кадхерина, аи катенинов), рецептора эпидермального фактора роста (Нег-2/пеи) с помощью иммуногистохимического метода и установить связь между нарушением экспрессии данных маркеров с клинико-морфологическими признаками и прогнозом при редких формах рака тела матки.

4. Изучить выживаемость пациенток редкими формами рака тела матки в зависимости от исследованных клинико-морфологических и иммуногистохимических параметров.

5. Выявить факторы прогноза при редких формах рака тела матки.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ.

Впервые в России на большом числе наблюдений (114 пациенток):

1. проведено комплексное изучение клинических и морфологических параметров редких форм рака тела матки.

2. выявлены особенности клинического течения и варианты лечения редких форм рака тела матки.

3. установлены крайне агрессивные морфологические типы редких форм рака тела матки (недифференцированный, серозный папиллярный и плоскоклеточный рак), связанные с высоким риском возврата болезни и относительно благоприятные (муцинозная аденокарцинома и светлоклеточная карцинома), характеризующиеся низким риском рецидивирования.

4. продемонстрирована связь между экспрессией молекул межклеточной адгезии (Е-кадхерина, аи р-катенинов), рецептора эпидермального фактора роста (Нег-2/пеи) и степенью распространенности опухолевого процесса, стадией заболевания при редких формах рака тела матки.

5. установлено, что экспрессии Е-кадхерина, аи ß—катенинов являются независимыми факторами прогноза при редких формах рака тела матки.

6. выделены прогностические факторы и разработана математическая модель прогноза риска возврата заболевания с помощью одновариантного и многофакторного анализов клинико-морфологических признаков РФРТМ.

7. определена 5-ти и 10-летняя общая и безрецидивная выживаемость в зависимости от клинико-морфологических и иммуногистохимических параметров.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

Предложенная нами модель оценки риска возврата болезни у пациенток РФРТМ позволяет определить прогноз. В зависимости от вклада каждого фактора в определении прогноза ему соответствует коэффициент веса со знаком (-) при его благоприятном влиянии, и со знаком (+) — при неблагоприятном влиянии. Значение суммарного коэффициента в диапазоне от +100 до -100 характеризует группу пациенток с высоким риском возврата болезни. Пациентки с таким суммарным коэффициентом требуют тщательного мониторирования.

Нами установлены клинико-морфологические и иммуногистохимические факторы прогноза. Изучение экспрессии Е-кадхерина может быть рекомендовано в качестве дополнительного метода для определения индивидуального прогноза у пациенток редкими формами рака тела матки. По прогностической ценности он не уступает таким классическим клинико-морфологическим факторам прогноза при редких формах рака тела матки, как стадия по классификации FIGO, гистологический тип опухоли, глубина инвазии миометрия.

150 Выводы.

1. Редкие формы рака тела матки составили 4,3% (114 пациенток) от всех случаев злокачественных опухолей тела матки зарегистрированных в РОНЦ за 20-ти летний период (1985;2004 гг.). Доминирующим морфологическим типом явилась светлоклеточная карцинома (38,6% пациенток). Серозный папиллярный рак и смешанная карцинома выявлялись с равной частотой по 20,2%. Доля плоскоклеточной карциномы составила 10,5%, недифференцированного рака — 6,1%, муцинозной аденокарциномы — 4,4%.

2. Серозный папиллярный, плоскоклеточный и недифференцированный рак являются агрессивными вариантами редких форм рака тела матки. Для них характерны поздние стадии (60,9%, 75%, 100% соответственно), ранний возврат болезни (в течение первого года после первичного хирургического лечения) (82,6%, 58,3%, 85,7% соответственно). Муцинозная и светлоклеточная карциномы характеризуются относительно благоприятным течением: ранние стадии — 80% и 47,7% соответственно и возврат заболевания — 20% и 34,1% наблюдений соответственно.

3. Рецидивы и метастазы выявлены у 65,3% пациенток. У пациенток с отсроченным возвратом болезни в 4 раза чаще (31,8%) отмечались локорегионарные рецидивы, чем у пациенток с ранним возвратом болезни (7,5%) (р<0,05). Отдаленные метастазы и смешанный рецидив чаще отмечались у пациенток с ранним возвратом болезни (60,0% и 32,5%, соответственно) по сравнению с пациентками с отсроченным возвратом болезни (45,5% и 22,7%, соответственно).

4. Пятии 10 — летняя общая и безрецидивная выживаемость у пациенток редкими формами рака тела матки в общей группе составила 42,2±4,8% и 30,4±5,1% соответственно (медиана общей выживаемости — 52,5±4,3 месяцев) и 29,5±4,9% и 28,1±5,4% соответственно (медиана безрецидивной выживаемости — 22,1±6,3 месяцев). Наихудшая выживаемость отмечена у пациенток недифференцированным раком. 3-х летняя общая выживаемость у пациенток недифференцированным раком составила 14,2±10,2%, а безрецидивная — 0%. Наименьшая 5-ти и 10 — летняя общая и безрецидивная выживаемость отмечена для серозного папиллярного рака (15,4±7,8% и 5,6±3,9% соответственно (медиана общей выживаемости 15,6±1,9 месяцев) и 9,1±6,9% и 5,0±3,9% соответственномедиана безрецидивной выживаемости не достигнута).

5. Е-кадхерин является прогностически наиболее значимым иммуногистохимическим маркером среди молекул межклеточной адгезии при редких формах рака тела матки. Для него получены самые высокие коэффициенты корреляции (р<0,01,) и веса в многофакторной модели. Пяти-и 10 — летняя общая и безрецидивная выживаемость у пациенток редкими формами рака тела матки коррелирует с нарушением экспрессии молекул межклеточной адгезии (Е-кадхерина, аи Ркатенинов). При нарушении экспрессии Е-кадхерина наблюдалось снижение 5-ти и 10 — летней общей выживаемости в 2 раза (76,9% и 69,2% при нормальной экспрессии и 32,4% и 24,3% соответственно при аберрантной (р<0,05), а также 5-ти и 10 — летней безрецидивной выживаемости с 69,2% и 69,2% соответственно при нормальной экспрессии до 16,2% и 13,5% соответственно при аберрантной (р<0,01).

6. Многофакторный анализ клинико-морфологических и иммуногистохимических признаков позволил выявить 9 наиболее информативных факторов прогноза развития возврата заболевания, из которых наиболее важными являются: стадия заболевания, гистологический тип опухоли, экспрессия Е-кадхерина, опухолевые эмболы в кровеносных/лимфатических сосудах, экспрессия (3-катенина, глубина инвазии миометрия, экспрессия а-катенина, форма роста опухоли, очаги некроза (факторы перечислены в порядке убывания коэффициента информативности). Применение данной модели с вероятностью 88,7% позволяет правильно прогнозировать развитие возврата болезни и с вероятностью 78,7% правильно прогнозировать отсутствие риска возврата болезни.

Заключение

.

Последние десятилетия рак тела матки занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости женских половых органов и составляет 40,3−48,8% [142] с 5-летней выживаемостью достигающей 90% для эндометриоидных форм и низкой выживаемостью для неэндометриоидных форм [142].

В основу диссертационной работы положены данные 114 пациенток РФРТМ, находившихся на обследовании и лечении в ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина за период с 1985 по 2004 годы. Это составило 4,3% от всех злокачественных опухолей тела матки зарегистрированных за этот период.

Согласно нашим данным доминирующим морфологическим типом была СКК, которая диагностирована у 44 (38,6%) пациенток, СПР и СК выявлялись с равной частотой по 23 (20,2%) пациентки, МАК была диагностирована у 5 (4,4%) пациенток, ПК была выявлена у 12 (10,5%) пациенток, НР — у 7 (6,1%) пациенток. Полученные результаты согласуются с данными, приводимыми в работе ЗПуегЬе^ Б. и соавт. (1992) [130], и расходятся с результатами других авторов [12, 37]. По данным ряда исследователей самым частым морфологическим типом РФРТМ является СПР [37, 11, 12,61].

Известно, что большая часть РФРТМ диагностируется в постменопаузальном периоде. По нашим данным средний возраст пациенток составил 62,4±10,2 лет, 98 (86,0%) пациенток находились в постменопаузе, из них у 86 (87,8%) пациенток длительность постменопаузального периода была свыше 5 лет, что совпадает с данными мировой литературы [11, 12].

По данным гинекологического анамнеза позднее менархе было выявлено у 35 (30,7%) пациенток. Ожирение наблюдалось у 45 (39,5%) пациенток, сахарный диабет — у 20 (17,5%) пациенток.

Таким образом, клиническое течение, частота выявления определенных симптомов поражения женских половых органов схожа у пациенток с разными морфологическими вариантами РФРТМ.

Опухоль чаще (25,5%- 25 случаев) располагалась в верхнем отделе тела матки, в нижнем отделе тела матки — 19 (19,4%) случаях, в центральном отделе тела матки — 17 (17,3%) случаях, вся полость матки была выполнена опухолью — 16 (16,3%) случаях, не имела топики — 21 (21,4%) случае и выявлялась за внутренним зевом — 27 (27,6%) случаях. Смешанная форма роста опухоли превалировала (62,2% случаев) над экзофитной и эндофитной (24,5% и 13,3% соответственно). Рост опухоли в полипе отмечался у 19,4% (19) пациенток, причем у 9 пациенток СКК и 7 пациенток СПР, по случаю при МАК, ПК и СК. Размер опухоли варьировал от 0,6 — 10,0 см.

Стадия заболевания оценивалась в соответствии с Международной классификацией БЮО. I стадия отмечена у 44 (38,6%) пациенток, II стадия — у 21 (18,4%) пациентки, III стадия — у 29 (25,4%) пациенток, IV стадия — у 20 (17,5%) пациенток. У 61,4% пациенток диагностированы поздние (П-1У) стадии РФРТМ, причем у 43,0% была Ш-1У стадия. Данные согласуются с данными литературы [5].

Обнаружена взаимосвязь гистологических форм рака со стадией заболевания. При СКК ранние стадии составили 47,7%, при МАК в 4 из 5 случаев отмечались ранние стадии, тогда как все пациентки НР (7 случаев) имели поздние стадии. Поздние стадии были диагностированы у 75,0%, 70,0% и 60,9% пациенток ПК, СК и СПР соответственно.

Для РФРТМ характерна низкая степень дифференцировки опухоли (70,2%), редко встречались высокодифференцированные — только у 3,5% пациенток. Выраженная степень атипии опухолевых клеток определялась чаще (66,7%), чем умеренная — 28,1% случаев и слабая — 5,3%.

Рост опухоли в пределах эндометрия был отмечен в 21,4% (21) случае, причем из них в 38,1% были выявлены метастазы за пределами малого таза (по 2 случая СКК, СПР, ПК, СК).

При определении количества митозов в 10 полях зрения более 10 митозов наблюдалось в 69,4% (68) образцах опухолей, от 5 до 10 митозов — в 20,4% (20) случаев и от 0 до 4 митозов — 10,2% (10) случаях. Таким образом, РФРТМ обладают большой митотической активностью.

Глубина прорастания опухолью миометрия менее/более чем на половину его толщины была выявлена практически с одинаковой частотой в 37,8%/40,8% наблюдениях, соответственно. Глубина инвазии опухолью миометрия более 1 см определена почти 2 раза (32,7%) чаще, чем от 0,51 до 1 см (17,3%) и практически с одинаковой частотой (28,6%) при глубине инвазии опухолью до 0,5 см толщины миометрия.

Распространение опухоли на шейку матки отмечалось у 33 (33,7%), при этом поражение только эндоцервикальных желез определялось у 9 (27,3%) пациенток, инвазия опухолью стромы шейки матки — у 24 (72,7%) пациенток.

Прорастание опухолью серозной оболочки матки было выявлено в 19 (19,4%) случаях.

Более чем у половины (51,0%) пациенток наблюдались раковые эмболы в лимфатических щелях.

Для РФРТМ характерно отсутствие рецепторов эстрадиола (РЭ-) и прогестерона (РП-) в эндометрии. Все (34 случай) исследованные нами опухоли были отрицательными по обоим рецепторам. Полученные данные совпадают с данными литературы [60].

Метастазы в яичниках были обнаружены у 9,2% (9) пациенток. Метастазы в общих подвздошных лимфатических узлах отмечались у 8,8% (10) пациентокв парааортальных лимфатических узлах — у 2,6% (3) пациентокв парааортальных и общих подвздошных лимфатических узлах — у 6,1% (7) пациенток. Метастазы во влагалище определялись у 5,3% (6) пациенток.

Отдаленные метастазы встречались в 17,5% (20) случаях. Из РФРТМ отдаленные метастазы чаще 42,9% (3 случая) при НР, 33,3% (4 случая) при.

ПК и 21,7% (5 случаев) выявлялись при СПР, и только 20% (один случай) МАК.

Таким образом, РФРТМ характеризуются серией неблагоприятных морфологических признаков, наличие которых позволяет объяснить агрессивность течения и неблагоприятный прогноз у пациенток с РФРТМ.

Лечение пациенток проводилось в соответствии со стадией заболевания. В 22 (19,3%) случаях применялось только хирургическое лечение, комбинированное — в 63 (55,3%) случаях и комплексное — в 20 (17,5%) случаях. Семи (6,1%) пациенткам с поздними стадиями заболевания (II-IV) было проведено только лучевое лечение и двум (1,8%) пациенткам с IVB стадией — только химиотерапия. Оперативное вмешательство было выполнено 98 (86,0%) пациенткам. Из них в 62 (63,3%) случаях была выполнена экстирпация матки с придатками, в 34 (34,7%) случаях — расширенная экстирпация матки с придатками и в 2 (2,0%) случаях — надвлагалищная ампутация матки с придатками и резекция большого сальника. Лучевое лечение проводилось на область малого таза. Наши данные по применению ЛТ у пациенток РФРТМ отличаются от данных мировой литературы. В исследованиях зарубежных авторов часто применяется облучение тазоабдоминальной области, и такой подход рассматривается в качестве предпочтительного режима облучения [45, 90, 137].

19 (16,7%) пациенткам с тяжелыми стадиями (IIa-IV6) проводилось химиотерапевтическое лечение, в основном применялась схема САР и реже (1 случай) — таксаны. В связи с тем, что было мало случаев проанализировать эффективность использования ХТ метода лечения у пациенток РФРТМ провести не удалось. Таким образом, можно заключить, что практически все пациентки были пролечены согласно стандартам терапии, применяющимся в настоящее время.

Рецидивы и метастазы были отмечены у 62 пациенток (65,3%). У 64,5% (40) пациенток возврат заболевания был отмечен в течение 12 месяцев после лечения, средний срок составил 7,0 ± 2,5 месяца. Из них у 40,0% (16) пациенток диагностирован продолженный рост опухоли (возврат заболевания в течение первых 6 месяцев после первичного оперативного лечения). Возврат заболевания более чем через 12 месяцев после лечения диагностирован у 35,5% (22) пациентоксредний срок составил 29,4 ± 16,9 месяца. Ранние рецидивы почти в 2 раза чаще (37,5%) наблюдались у пациенток СПР в сравнении с пациентками СКК (22,5%), в 2,5 раза чаще в сравнении с пациентками ПК (15,0%) и почти в 4 раза чаще в сравнении с пациентками CK (10,0%). У пациенток CK (45,5%) более чем в 2 раза чаще по сравнению с пациентками СКК (27,3%), СПР (18,2%) и более чем в 10 раз по сравнению с пациентками МАК (4,5%) и ПК (4,5%). Почти в 50,0% наблюдений СКК отсутствовал возврат заболевания, тогда как все пациентки с HP (6 случаев) рецидивировали в течение первого года после лечения.

По нашим данным у пациенток РФРТМ возврат болезни чаще выявлялся в верхней половине брюшной полости (печень, большой сальник, кишечник, брюшина) (41 случай), затем в. малом тазу (28 случаев) и в легких (16 случаев). В исследовании Stewart K.D. и соавт. (2002) за 10-летний период наблюдения рецидивы были выявлены у 31% женщин. Самой частой локализацией метастазов была брюшная полость и малый таз (38%), легкие (22%), эктраабдоминальные лимфатические узлы (19%), влагалище (16%) [137]. Аналогичные данные приводятся в работах других авторов [46, 16, 142].

Нами проанализированы данные 5-ти и 10-летней выживаемости пациенток РФРТМ в зависимости от стадии, гистологического типа и развития рецидива заболевания. В общей группе РФРТМ 5-летняя выживаемость составила 42,2±4,8%, 10-летняя — 30,4±5,1%. Пятилетняя безрецидивная выживаемость пациенток РФРТМ составила 29,5±4,9%, а 10-летняя 28,1±5,4%. Данные соответствуют представленным в литературе отечественным и зарубежным публикациям [130, 5]. Наиболее низкие показатели общей 5-ти и 10-летней выживаемости получены для СПР.

1 Ii * * 1″ 1.

15,4±7,8% и 5,6±3,9% соответственно), а также 5-ти и 10-летней безрецидивной выживаемости — 9,1±6,9% и 5,0±3,9% соответственно. Следует принять во внимание, что при СПР 60,9% пациенток имели тяжелые стадии (IIa-IV6). Данные достоверно различались для МАК, СКК, СК и ПК (р<0,05 для всех групп). Наибольшая общая 5-ти и 10-летняя выживаемость отмечена для МАК (77,8±19,5% и 38,9±19,6% соответственно), а также безрецидивная 5-ти и 10-летняя выживаемость (76,5±17,8% и 38,9±19,6% соответственно).

Нами получены ожидаемые результаты в отношении влияния стадии на выживаемость. 5-летняя общая выживаемость для пациенток 1а составила 74,7±12,6%, 16 — 76,1±10,4%, 1с — 52,3±14,2%, Па — 49,5±18,2%, Пб -50±17,6%, Illa — 28,5±12,1%, Шс — 11,4±10,5% и IV6 — 4,7±6,1%. Пациентки с III6 стадией жили только 2 года (33,3%). 10-летняя общая выживаемость при 1а составила 65,3±14,1%, при 16 — 60,2±13,1%, при 1с — 37,3±16,2%, при Па -29,7±18,8%, при Пб — 25±19,7%. Ни одна пациентка с III-IV стадиями (Illa, Шб, Шс и IV6) стадиями не прожила 10 лет.

Пятилетняя безрецидивная выживаемость была 74,7±12,6% при 1а, 75,6±10,2% - при 16, 51,4±14,3%- при 1с, 29,6±17,8% - при Па, 36±17,6% -при Пб, 16,9±10,6% - при Illa, 0± % - при III6, 11,4±10,5% - при Шс и 12,3±9% - при IV6 стадии.

Десятилетняя безрецидивная выживаемость была 65,3±14,1% при 1а, 56,0±14,9%— при 16, 31,4±16,6% — при 1с, при Па показатель составил 22,4±17,9%, при Пб — 25,0±19,7% (р>0,05).

Нами показано, что наименьшая выживаемость характерна для пациенток с ранним возвратом заболевания (4-х летняя выживаемость составила 2,5±1,2%), тогда как 5-летняя общая выживаемость у пациенток с отсроченным возвратом болезни составила 40,0± 11,1% и 92,7% — у пациенток без возврата заболевания.

Общая 10-летняя выживаемость составила 17,1±8,8% у пациенток с отсроченным возвратом болезни и 84,8±9,9% у пациенток без возврата заболевания.

В группе пациенток с ранним возвратом болезни безрецидивный период составил 7±3 месяца. Пятилетняя безрецидивная выживаемость была 20,4±10,7% у пациенток с отсроченным возвратом болезни. Пятии десятилетняя безрецидивная выживаемость по определению составила 100% у пациенток без рецидива заболевания.

Ряд авторов считают, что причиной высокой летальности при РФРТМ является неэффективное прогнозирование течения болезни. Следует отметить, что в изучаемых случаях даже при сходных клинических и морфологических признаках РФРТМ исход заболевания был различным: одни пациентки жили 5 и более лет, другие — погибали в ранние сроки после операции от прогрессирования заболевания. Эти данные свидетельствуют о трудностях определения индивидуального прогноза пациенток РФРТМ и диктуют необходимость поиска дополнительных надежных факторов прогноза болезни. Основным требованием к ним является отражение биологических особенностей опухоли. Именно это, по мнению большинства авторов, позволяет определять индивидуальный прогноз, а также судить о риске прогрессирования при небольшой распространенности опухолевого процесса [8, 105, 114, 138, 147]. В последние годы в мировой литературе, посвященной изучению РФРТМ, широко изучается возможность применения молекулярно-биологических маркеров для предсказания течения заболевания.

По нашим данным изучение иммуногистохимических особенностей позволило выявить ряд закономерностей, определение которых вместе с клинико-морфологическими признаками позволяют более надежно и достоверно прогнозировать течение и исход болезни.

Результаты нашего исследования свидетельствуют, что возврат болезни при РФРТМ тесно связан с активностью и функциональным состоянием факторов межклеточной адгезии, среди которых наиболее важными являются молекулы Е-кадхерина, аи ркатенинов и рецептора эпидермального фактора роста — Нег-2/пеи. Инвазивные свойства клеток во многом зависят от функции данных белков, вовлеченных в поддержание межклеточных воздействий в ткани опухолей.

Аберрантная экспрессия Е-кадхерина, аи ркатенинов была выявлена у 74%, 64%, 44% и гиперэкспрессия Нег-2/пеи — 30% пациенток РФРТМ.

Нами установлены корреляции аберрантной экспрессии изучаемых факторов с рядом клинико-морфологических признаков: степень дифференцировки, глубина инвазии миометрия, стадия заболевания, атипия опухолевых клеток, форма роста опухоли, наличие опухолевых эмболов в кровеносных/лимфатических сосудах. Связь с высокой митотической активностью опухоли установлена только при гиперэкспрессии Нег-2/пеи.

Наиболее сильная корреляция между иммуногистохимическими маркерами и клинико-морфологическими факторами получена для Е-кадхерина. Полученные данные согласуются с данными литературы [76, 136].

Мы также провели анализ корреляций между ко-экспрессией молекул межклеточной адгезии и этими же клинико-морфологическими признаками. Несмотря на повышение корреляционной связи, эта прибавка не была существенной. Это позволило нам заключить, что изучение экспрессии Е-кадхерина часто оказывается достаточным для определения прогноза заболевания.

Аберрантная экспрессия Е-кадхерина, аи Ркатенинов и гиперэкспрессия Нег-2/пеи связаны с уменьшением ОВ и БРВ [123, 76, 136, 131].

При нормальной экспрессии Е-кадхерина 5-ти и 10-летняя общая выживаемость пациенток составила 76,9% и 69,2% соответственно, тогда как при аберрантной экспрессии — 32,4% и 24,3% соответственно (р<0,05).

5-летняя безрецидивная выживаемость при нормальной и аберрантной экспрессии Е-кадхерина составила 69,2% и 16,2% (р<0,01). 10-летняя безрецидивная выживаемость при нормальной и аберрантной экспрессии — 69,2% и 13,5% (р<0,01).

При изучении выживаемости от экспрессии а-катенина также выявлено снижение 5-ти и 10-летней общей выживаемости с 67,9% и 60,7% соответственно при нормальной экспрессии а-катенина до 36,4% и 31,8% при аберрантной экспрессии соответственно (р<0,05- р<0,01). В нашем исследовании также установлено отрицательное влияние аберрантной экспрессии а-катенина на 5-ти и 10-летнюю безрецидивную выживаемость со снижением показателей с 53,6% до 42,9% соответственно и 22,7% до 9,1% соответственно (р<0,05- р<0,01).

При нормальной экспрессии р-катенина 5-ти и 10-летняя общая выживаемость составила 76,5% и 58,8% соответственно, а безрецидивная выживаемость — 64,7% и 63,8% соответственно. Тогда как при аберрантной экспрессии р-катенина 5-ти и 10-летняя общая выживаемость составила 54,8% и 35,5% соответственно, а безрецидивная — 16,1% и 9,7% соответственно (р<0,01- р<0,05).

Гиперэкспрессия Нег-2/пеи снижает выживаемость пациенток РФРТМ. 5-ти летняя общая выживаемость при нормальной экспрессии Нег-2/пеи составила 54,5% и 40,0%) — при гиперэкспрессии Нег-2/пеи (р>0,05). 10-летняя общая выживаемость при нормальной экспрессии составила 45,5% при гиперэкспресиии Нег-2/пеи — 13,3% соответственно (р<0,05). 10-летняя безрецидивная выживаемость при нормальной и гиперэкспрессии Нег-2/пеи составила — 45,5% и 26,7% соответственно (р>0,05).

При нормальной ко-экспрессии (Е-кадхерина, аи р-катенинов) 5-ти и 10-летняя общая выживаемость составила 90,9% и 81,8% соответственно, а при аберрантной ко-экспрессии — 71,4% и 50% соответственно (р<0,05- р<0,05). Пяти и 10-летняя безрецидивная выживаемость при нормальной ко-экспрессии составила 81,8% и 81,8% и была резко снижена при аберрантной ко-экспрессии — 14,3% и 7,1% соответственно (р<0,01 и р<0,01). Полученные данные согласуются с данными литературы [76, 136].

С учетом большого числа факторов, влияющих на прогноз РФРТМ, нами проведен многофакторный анализ, который позволил установить 9 наиболее значимых факторов: стадия заболевания, морфологические типы, экспрессия Е-кадхерина, наличие опухолевых эмболов в просвете кровеносных/лимфатических сосудов, экспрессия {З-катенина, глубина инвазии миометрия, экспрессия а-катенина, форма роста опухоли, очаги некроза.

Предложенная модель оценки прогноза РФРТМ, основанная на изучении совокупности клинико-морфологических и иммуногистохимических (предпочтительно Е-кадхерина) позволяет с 88,7% вероятностью правильно определять прогноз развития рецидива с 11,3% частотой допускать ошибку в определении. Таким образом, применение предложенной модели по оценке прогноза РФРТМ позволяет улучшить выбор стратегии ведения пациенток РФРТМ.