Помощь в учёбе, очень быстро...
Работаем вместе до победы

Эндотелио-и кардиопротективные эффекты сочетанного применения ингибитора аргиназы L-норвалина и препарата «Блоктран ГТ»

Диссертация: Эндотелио-и кардиопротективные эффекты сочетанного применения ингибитора аргиназы L-норвалина и препарата «Блоктран ГТ»
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

При изучении эндотелиои кардиопротективного действия сочетанного применения L-норвалина и препарата «Блоктран ГТ» обнаружено положительное фармакодинамическое взаимодействие, выражающееся в оптимальном снижении КЭД и нормализации сосудистых реакций на АХ и НП. Результаты проведения нагрузочных проб на открытом сердце позволили сделать вывод о выраженном кардиопротективном действии сочетанного… Читать ещё >

Содержание

  • СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
  • ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
    • 1. 1. Эндотелиальная дисфункция как предиктор ряда сердечнососудистых заболеваний
    • 1. 2. Гомоцистеин как фактор развития эндотелиальной дисфункции
    • 1. 3. Принципы фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции и основные группы эндотелиопротективных препаратов
    • 1. 4. Аргиназа — новая «фармакологическая мишень» в коррекции эндотелиальной дисфункции
    • 1. 5. Эндотелио- и кардиопротективные свойства лозартана, гидрохлоротиазида и их фиксированных комбинаций
  • ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
    • 2. 1. Моделирование Ь-КАМЕ-индуцированной эндотелиальной дисфункции и оценка эндотелийзависимых и эндотелийнезависимых сосудистых реакций
    • 2. 2. Моделирование гипергомоцистеин-индуцированной эндотелиальной дисфункции и оценка эндотелийзависимых и эндотелийнезависимых сосудистых реакций
    • 2. 3. Оценка степени развития эндотелиальной дисфункции при моделировании патологии и ее коррекции исследуемыми препаратами
    • 2. 4. Проведение функциональных нагрузочных проб на открытом сердце у наркотизированных животных, находящихся на управляемом дыхании
    • 2. 5. Биохимические маркеры эндотелиальной дисфункции
    • 2. 6. Интегральный векторный анализ гемодинамических и биохимических показателей в комплексной оценке эндотелио- и кардиопротективных эффектов исследуемых препаратов
    • 2. 7. Исследуемые химические соединения и дизайн эксперимента
    • 2. 8. Статистическая обработка результатов исследования
  • ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
    • 3. 1. Исследование эндотелио- и кардиопротективных эффектов лозарта-на калия, гидрохлоротиазида, препарата «Блоктран ГТ» при моделировании Ь-№АМЕ-индуцированной эндотелиальной дисфунции
    • 3. 2. Исследование эндотелио- и кардиопротективных эффектов соче-танного применения Ь-норвалина и препарата «Блоктран ГТ» при моделировании Ь-ЫАМЕ-индуцированной эндотелиальной дисфункции
    • 3. 3. Исследование эндотелио- и кардиопротективных эффектов лозарта-на калия, гидрохлоротиазида, препарата «Блоктран ГТ» при моделировании гипергомоцистеин-индуцированной эндотелиальной дисфункции
    • 3. 4. Исследование эндотелио- и кардиопротективных эффектов соче-танного применения Ь-норвалина и препарата «Блоктран ГТ» при моделировании гипергомоцистеин-индуцированной эндотелиальной дисфункции
    • 3. 5. Интегральный векторный анализ гемодинамических и биохимических показателей в комплексной оценке эндотелио- и кардиопротектив-ной активности сочетанного применения Ь-норвалина и препарата
  • Блоктран ГТ"

Эндотелио-и кардиопротективные эффекты сочетанного применения ингибитора аргиназы L-норвалина и препарата «Блоктран ГТ» (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Патология сердечно-сосудистой системы остается одной из наиболее значимых медико-социальных проблем. Заболевания сердца и сосудов широко распространены и относятся к прогностически неблагоприятным, занимая первое место среди причин инвалидизации и внезапной смерти. В патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний ведущая роль отводится эндотелиальной дисфункции (ЭД) [28].

ЭД рассматривается как предиктор артериальной гипертензии (АГ), ише-мической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности, а также патогенетическим компонентом органных повреждений при сахарном диабете, гипоэстрогенных и других состояниях. Этому способствуют такие модифицируемые факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, как курение, гипокинезия, солевая нагрузка, различные интоксикации, нарушения углеводного, липидного, белкового обменов, инфекция и др. [6, 66, 111, 119, 123, 145, 176, 194, 195,202].

При этих заболеваниях эндотелий (монослой клеток, выстилающих внутреннюю поверхность сосудов и полостей сердца) предстает в роли первоочередного органа-мишени, поскольку участвует в регуляции сосудистого тонуса, гемостаза, иммунного ответа, миграции клеток крови в сосудистую стенку, синтезе факторов воспаления и их ингибиторов, осуществляет барьерные функции [23, 63].

Среди биологически активных веществ (БАВ), вырабатываемых эндотелием, важнейшим является оксид азота (N0). Было установлено, что в нормальных физиологических условиях N0 служит не только мощным вазодилата-тором, но и тормозит процессы ремоделирования сосудистой стенки, предотвращает адгезию и агрегацию тромбоцитов, адгезию моноцитов, защищая, таким образом, сосудистую стенку от патологической перестройки с последующим развитием атеросклероза и атеротромбоза. Таким образом, в нормальных физиологических условиях N0 является антиатерогенным фактором. N0 образуется из аминокислоты L-аргинина под действием фермента NO-синтетазы. Непосредственно в эндотелии N0 образуется из эндотелиальной NO-синтета-зы-eNOS [4,58].

Основная мишень N0 в сосудистой системе — гем растворимой гуанилат-циклазы. Активируя гуанилатциклазу, NO увеличивает образование циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) в гладкомышечных клетках, тромбоцитахцГМФ является главным внутриклеточным мессенджером в сердечнососудистой системе и обусловливает расслабление сосудов, торможение активности тромбоцитов и макрофагов [30].

Местная доступность L-аргинина в качестве субстрата для NOS может быть снижена вследствие активности аргиназы, утилизирующей L-аргинин для производства мочевины и орнитина и таким образом конкурирующей с NOS за доступность субстрата. Различные исследования свидетельствуют, что индукция или активация аргиназы I или аргиназы II ведет к нарушению продукции NO и, как следствие, к ЭД [4].

ЭД характеризуется сдвигом в работе эндотелия в сторону уменьшения вазодилатации, провоспалительного состояния и протромботических свойств [43].

Важнейшим фактором эндотелиальной дисфункции является хроническая гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) [193]. По данным Dzau V., 90% всего объема РААС приходится на органы и ткани (10% -на плазму), среди которых сосудистый эндотелий занимает первое место, поэтому гиперактивация РААС является непременным атрибутом ЭД [132].

Важным маркером эндотелиальной дисфункции, приводящим к серьезным расстройствам сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, является гиперго-моцистеинемия [84, 154].

Гипергомоцистеинемия — результат нарушений метаболизма гомоцистеи-на — серосодержащей аминокислоты, являющейся промежуточным продуктом превращения метионина в цистеин. Даже при начальной дисфункции эндотелия концентрация гомоцистеина плазмы может достигать достаточно высокого уровня. К настоящему времени установлен целый ряд неблагоприятных биологических эффектов гипергомоцистеинемии, которые могут иметь значение в развитии как системных сосудистых, так и локальных изменений. Среди нихповреждение эндотелия и эндотелиальная дисфункция, увеличение пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, стресс эндоплазматического ретикулума, приводящий к нарушению биосинтеза холестерина и триглицеридов, вызывающий апоптоз эндотелиальных клеток, стимуляцию воспалительного ответа, нарушение контроля регуляторных протеинов, протромботическое действие [70].

Гомоцистеин приводит к ингибированию эффектов N0, снижает его биодоступность, влияет на чувствительность тканей к нему [154].

На сегодняшний день известно о положительном влиянии на функциональное состояние эндотелия препаратов различных фармакологических групп. Их действие, в общем, можно объяснить следующими механизмами [87]: прямое воздействие на рецепторы сосудистого эндотелиявлияние на активность эндотелиальной синтетазы N0 (еТчЮБ) — восполнение дефицита эндотелиальных факторовпредотвращение действия медиаторов, вызывающих дисфункцию эндотелияопосредованный эффект через влияние на факторы риска сердечнососудистых заболеваний.

В настоящее время в кардиологической практике считают перспективной фиксированную комбинацию блокатора рецепторов ангиотензина (БРА) лозар-тана и тиазидного диуретика гидрохлоротиазида в одной таблетке.

Данная комбинация обладает эффективным антигипертензивным и кар-диопротективным действием и показывает несомненные преимущества перед монотерапией одним лозартаном [35].

Эффективность подобной комбинации в отношении снижения артериаль-.ного давления (АД) доказана в ряде клинических исследований, в которых было установлено, что она статистически значимо снижает уровень систолического (САД) и диастолического (ДАД) давления, не влияя при этом на частоту сердечных сокращений (ЧСС). Кроме того, данное сочетание обладает минимумом побочных эффектов, в том числе не вызывая случаев кашля [51].

Препараты группы БРА оказывают благоприятное воздействие на сосуды вследствие реализации своих механизмов действия: ослабления ремоделирова-ния гладкомышечных клеток сосудистой стенки, уменьшения пролиферации неоинтимы, улучшения функции эндотелия. Тиазидные диуретики действуют на дистальные почечные канальцы, вызывая повышение экскреции натрия, калия и воды, оказывают также прямое вазодилатирующее действие на уровне ар-териол [1, 13, 39].

Представляется, что пути фармакологической коррекции ЭД могут быть существенно дополнены за счет использования ингибиторов аргиназы.

Как известно, аргиназа является центральным ферментом цикла образования мочевины, который подвергает гидролизу L-аргинин (до мочевины и L-орнитина). Последние исследования обнаружили аргиназу в сосудистой стенке и установили ее участие в процессе регуляции синтеза NO и развитии сердечнососудистой патологии. Аргиназа ингибирует процесс производства N0 посредством нескольких потенциальных механизмов, включающих: конкуренцию/антагонизм с eNOS в отношении субстрата L-аргининаразрыв (uncoupling) eNOS, приводящий к генерации скевинжера NO — супероксида (О2) и пероксинитрита (OONO-) — подавление трансляции и стабильности белка индуцибельной iNOSингибирование активности iNOS посредством генерации мочевинысенсибилизация eNOS к ее эндогенному ингибитору — асимметричному диметиларгинину (АДМА).

Повышенная активность аргиназы ингибирует опосредованный еЖ)8 синтез N0. Это может способствовать развитию и усугублению эндотелиаль-ной дисфункции при гипертензии, старении, ишемии/реперфузии и диабете. Кроме того, аргиназа изменяет направление метаболизма Ь-аргинина на Ь-орнитин, а также на образование полиаминов и Ь-пролина, являющихся важными для роста гладкомышечных клеток и синтеза коллагена, следовательно, индуцирование аргиназы может вызывать аберрантное ремоделирование стенок сосудов и образование неоинтимы.

Таким образом, в научно-фундаментальном аспекте аргиназа может рассматриваться как новая многообещающая «фармакологическая мишень», инги-бирование которой вероятно окажется эффективным способом коррекции ЭД и профилактики и лечения ассоциированных с ней заболеваний.

В эксперименте доказано, что Ь-норвалин конкурентно ингибирует аргиназу. Вместе с тем комплексной оценки влияния Ь-норвалина в сочетании с традиционной антигипертензивной терапией фиксированной комбинацией ло-зартана и гидрохлоротиазида в одной таблетке на ЭД и эффективность вторичной профилактики при экспериментальном моделировании ЭД в литературе нами не обнаружено.

Работа выполнена по инициативному плану, включена в программу «Патогенетическая коррекция экспериментальной ишемии миокарда, первичная и вторичная профилактика острой и хронической ишемической болезни сердца, гипертонической болезни и симптоматической артериальной гипертензии некоторыми медикаментозными средствами», номер госрегистрации 1 201 151 654.

Цель работы: провести комплексное изучение эндотелиои кардиопро-тективного действия ингибитора аргиназы Ь-норвалина, препарата «Блоктран ГТ» (50 мг лозартана калия + 12,5 мг гидрохлоротиазида) и сочетанного применения Ь-норвалина и препарата «Блоктран ГТ» при моделировании Ь-ЫАМЕи гипергомоцистеин-индуцированной ЭД.

Задачи:

1) Изучить эндотелиои кардиопротективную активность монотерапии Ь-норвалином при моделировании Ь-МАМЕ-индуцированной ЭД в эксперименте с использованием функциональных проб и биохимических маркеров.

2) Изучить эндотелиои кардиопротективную активность комбинированного препарата «Блоктран ГТ» (50 мг лозартана калия + 12,5 мг гидрохлоротиа-зида) и его компонентов при моделировании Ь-ЫАМЕ-индуцированной ЭД.

3) Изучить эндотелиои кардиопротективную активность сочетанного применения Ь-норвалина и препарата «Блоктран ГТ» при моделировании Ь-ИАМЕ-индуцированной ЭД.

4) Изучить эндотелиои кардиопротективную активность монотерапии Ь-норвалином при моделировании гипергомоцистеин-индуцированной ЭД в эксперименте с использованием функциональных проб и биохимических маркеров.

5) Изучить эндотелиои кардиопротективную активность комбинированного препарата «Блоктран ГТ» (50 мг лозартана калия + 12,5 мг гидрохлоротиа-зида) и его компонентов при моделировании гипергомоцистеин-индуцированной ЭД.

6) Изучить эндотелиои кардиопротективную активность сочетанного применения Ь-норвалина и препарата «Блоктран ГТ» при моделировании ги-пергомоцистеин-индуцированной ЭД.

7) Провести интегральный векторный анализ для комплексной оценки функциональных характеристик сосудистой реактивности, нитроксидергиче-ской системы, показателей сократимости миокарда с последующим расчетом вероятностного процента эндотелиопротекции на модели гипергомоцистеин-индуцированного дефицита оксида азота в сочетании Ь-норвалин + «Блоктран ГТ».

Научная новизна:

В работе впервые показано, что ингибитор аргиназы L-норвалин 10 мг/кг оказывает эндотелиопротективное действие на модели L-NAMEи гипергомо-цистеин-индуцированного дефицита N0 при однократном внутрижелудочном введении в течение семи суток. Препарат «Блоктран ГТ» также обладает эндо-телиопротективными эффектами на выбранных моделях патологии. Сочетанное использование ингибитора аргиназы L-норвалина и препарата «Блоктран ГТ» показало положительное фармакодинамическое взаимодействие, выразившееся в максимальном приближении исследуемых показателей функции сосудистого эндотелия к таковым показателям интактных животных.

Практическая значимость. В работе обоснована эффективность соче-танного применения ингибитора аргиназы L-норвалина и фиксированной комбинации лозартана и гидрохлоротиазида в одной таблетке (препарат «Блоктран ГТ») для коррекции L-NAMEи гипергомоцистеин-индуцированной ЭД в эксперименте. Показано, что их совместное использование позволяет улучшать изменение соотношения сосудистых реакций на ацетилхолин (эндотелийзави-симая вазодилатация) и нитропруссид натрия (эндотелийнезависимая вазодила-тация) с уменьшением коэффициента эндотелиальной дисфункции (КЭД), который в 5 раз увеличивается при L-NAME-индуцированной ЭД и в 3 раза при гипергомоцистеин-индуцированной ЭД, предотвратить снижение показателей биохимических маркеров (Total N0, концентрация гомоцистеина).

Проведены целенаправленные доклинические исследования эндотелио-протективных эффектов препарата «Блоктран ГТ» (производства ОАО «Фарм-стандарт-Лексредства», г. Курск) при ЭД.

Полученные данные позволяют рекомендовать целенаправленные клинические испытания L-норвалина, препарата «Блоктран ГТ», а также сочетанного применения L-норвалина и препарата «Блоктран ГТ».

Внедрение результатов научных исследований. Материалы диссертационного исследования, касающиеся изучения антигипертензивной и эндотелиопротективной активности препарата «Блоктран ГТ» производства ОАО «Фармстандарт-Лексредства» (г. Курск), используются в лекционных курсах кафедры фармакологии ГБОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития России, кафедры фармакологии и фармацевтических дисциплин ИПМО ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» и кафедры фармакологии, клинической фармакологии и фармации медицинского института ФГБОУ ВПО «Орловский государственный университет».

Личный вклад автора. Автором проанализированы отечественные и зарубежные источники по теме диссертационного исследования, проведены серии экспериментов, получены и обобщены результаты исследования, проведена статистическая обработка и анализ полученных данных.

Апробация работы. Материалы работы доложены на итоговых научных сессиях и международных конференциях молодых ученых ГБОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития России в 2010;2011гг., ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» в 2011 г., ГБОУ ВПО ВолГМУ Минздравсоцразвития России в 2011 г. Апробация диссертации проведена на научно-практической конференции кафедр фармакологии, клинической фармакологии, анатомии человека, инфекционных болезней и эпидемиологии, НИИ Экологической медицины ГБОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития России, фармакологии и фармацевтических дисциплин ИПМО ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет». По материалам диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 4 работы в журналах, рекомендуемых ВАК для диссертационных работ.

Положения, выносимые на защиту.

1. Лозартан калия (8 мг/кг), гидрохлоротиазид (2 мг/кг), «Блоктран ГТ» (лозартан калия 8 мг/кг + гидрохлоротиазид 2 мг/кг) однократно в течение семи суток внутрижелудочно оказывают эндотелиои кардиопротективное действие на модели Ь-КАМЕ-индуцированной ЭД.

2. Ь-норвалин (10 мг/кг), сочетанное использование Ь-норвалина (10 мг/кг) и препарата «Блоктран ГТ» (лозартан калия 8 мг/кг + гидрохлоротиазид 2 мг/кг) однократно в течение семи суток внутрижелудочно оказывают выраженное эндотелиои кардиопротективное действие на модели Ь-КАМЕ-индуцированной ЭД.

3. Лозартан калия (8 мг/кг), «Блоктран ГТ» (лозартан калия 8 мг/кг + гидрохлоротиазид 2 мг/кг) однократно в течение семи суток внутрижелудочно оказывают эндотелиои кардиопротективное действие на модели гипергомоци-стеин-индуцированной ЭД. Гидрохлоротиазид (2 мг/кг) обладает умеренным эндотелиои кардиопротективным действием на модели гипергомоцистеин-индуцированной ЭД.

4. Ь-норвалин (10 мг/кг), сочетанное использование Ь-норвалина (10 мг/кг) и препарата «Блоктран ГТ» (лозартан калия 8 мг/кг + гидрохлоротиазид 2 мг/кг) однократно в течение семи суток внутрижелудочно оказывают выраженное эндотелиои кардиопротективное действие на модели гипергомоцистеин-индуцированной ЭД.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и списка используемой литературы, включающего 206 источников, из них 87 отечественных и 119 зарубежных авторов. Диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста, содержит таблиц — 21, рисунков — 26, схем — 4.

ВЫВОДЫ.

1. Ь-норвалин (10 мг/кг) однократно в течение семи суток внутрижелу-дочно проявляет эндотелиои кардиопротективное действие на модели Ь-МАМЕ-индуцированного дефицита N0, выражающееся в снижении КЭД, предотвращении повышения адренореактивности и исчерпания миокардиаль-ного резерва. Монотерапия Ь-норвалином не достигала целевых значений АД.

2. Лозартан калия (8 мг/кг), гидрохлоротиазид (2 мг/кг), препарат «Блок-тран ГТ» (лозартан калия 8 мг/кг + гидрохлоротиазид 2 мг/кг) однократно в течение семи суток внутрижелудочно как монотерапия проявляют эндотелиои кардиопротективное действие на модели Ь-КАМЕ-индуцированной ЭД. Наиболее эффективное снижение КЭД обнаружено в группе животных, получавших «Блоктран ГТ». При исследовании концентрации стабильных метаболитов оксида азота обнаружено, что «Блоктран ГТ» статистически значимо увеличивает концентрацию стабильных метаболитов оксида азота, в сравнении с монотерапией лозартаном калия и гидрохлоротиазидом. При проведении нагрузочных проб обнаружено предотвращение повышения адренореактивности и исчерпания миокардиального резерва под влиянием лозартана калия, гидрохлоротиази-да и препарата «Блоктран ГТ».

3. Сочетанное применение Ь-норвалина (10 мг/кг) и препарата «Блоктран ГТ» (лозартан калия 8 мг/кг + гидрохлоротиазид 2 мг/кг) однократно в течение семи суток внутрижелудочно оказывает выраженное эндотелиопротек-тивное действие по сравнению с монотерапией Ь-норвалином и препаратом «Блоктран ГТ», что выражается в снижении КЭД, а также в предотвращении снижения содержания стабильных метаболитов оксида азота. По результатам нагрузочных проб выявлена способность данной комбинации предотвращать повышение адренореактивности и исчерпание миокардиального резерва.

4. Ь-норвалин (10 мг/кг) однократно в течение семи суток внутрижелудочно проявляет эндотелиои кардиопротективное действие на модели гипер-гомоцистеин-индуцированного дефицита N0, выражающееся в снижении КЭД, предотвращении повышения адренореактивности и исчерпания миокардиаль-ного резерва и увеличении концентрации стабильных метаболитов оксида азота.

5. Лозартан калия (8 мг/кг), «Блоктран ГТ» (лозартан калия 8 мг/кг + гидрохлоротиазид 2 мг/кг) однократно в течение семи суток внутрижелудочно как монотерапия при моделировании гипергомоцистеин-индуцированной ЭД оказывают эндотелиопротективное действие, выражающееся в снижении КЭД и нормализации сосудистых реакций. Лозартан калия и препарат «Блоктран ГТ» в изученных дозах статистически значимо предотвращают снижение содержания стабильных метаболитов оксида азота и повышение концентрации гомоцистеина. Наиболее выраженное кардиопротективное действие обнаружено в группе животных, получавших препарат «Блоктран ГТ», что проявляется в снижении адренореактивности, предотвращении исчерпания миокардиального резерва. Гидрохлоротиазид (2 мг/кг) по совокупности функциональных и биохимических показателей обладает умеренным эндотелиои кардиопротектив-ным действием на модели гипергомоцистеин-индуцированной ЭД.

6. Сочетанное применение Ь-норвалина (10 мг/кг) и препарата ^"Блоктран ГТ" (лозартан калия 8 мг/кг + гидрохлоротиазид 2 мг/кг) однократно в течение семи суток внутрижелудочно оказывает дополнительное эндотелиопротективное действие на модели гипергомоцистеин-индуцированного дефицита N0, что выражается в снижении КЭД, а также в предотвращении снижения содержания стабильных метаболитов оксида азота и повышения концентрации гомоцистеина. По результатам нагрузочных проб выявлена способность комбинации Ь-норвалина и препарата «Блоктран ГТ» предотвращать повышение адренореактивности и исчерпание миокардиального резерва.

7. Расчет вероятностного коэффициента аддиции показал, что комбинация Ь-норвалина (10 мг/кг) и препарата «Блоктран ГТ» (лозартан калия 8 мг/кг + гидрохлоротиазид 2 мг/кг) проявляет положительное фармакодинамическое взаимодействие на модели гипергомоцистеин-индуцированной ЭД.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

Достижения последних лет в изучении структуры и функции эндотелия сосудов открыли совершенно новые его свойства, эндотелий оказался огромной эндокринной железой, вырабатывающей широкий спектр биологически активных веществ. БАВ эндотелия участвуют во многих механизмах гомеостаза, втом числе и в регуляции местного кровотока. Состав БАВ, вырабатываемых эндотелием, определяется состоянием последнего. В физиологическом состоянии БАВ эндотелия создают условия для адекватного местного кровотока, синтезируя мощные антикоагулянты, являющиеся и вазодилятаторами. Активность эндотелия в норме обеспечивает трофику органов и выполняет защитную функцию благодаря наличию в эндотелии высокоорганизованных механизмов саморегуляции.

При нарушении функции или структуры эндотелия резко меняется спектр выделяемых им БАВ. Эндотелий начинает секретировать агреганты, коагулян- -ты, вазоконстрикторы, причем часть из них (ренин-ангиотензин-альдостероновая система) оказывают влияние на всю сердечно-сосудистую систему. При неблагоприятных условиях (гипоксия, нарушения обмена веществ, атеросклероз и т. п.) эндотелий становится инициатором (или модулятором) многих патологических процессов в организме [23, 30, 44, 63].

ЭД отражает генерализованное нарушение всех функций эндотелия, что сопровождается нарушением регуляции сосудистого тонуса, проницаемости, увеличением прокоагулянтной, проагрегантной, антифибринолитической и противовоспалительной активности эндотелиального слоя [6].

Патогенетическая роль ЭД доказана при ряде наиболее распространенных заболеваний и патологических состояний: легочной гипертензии, сердечной недостаточности, дилатационной кардиомиопатии, ожирении, гиперлипидемии, сахарном диабете, гипергомоцистеинемии [6, 12, 32].

ЭД рассматривается в настоящее время в качестве основного механизма формирования АГ. Наибольшее значение в снижении ЭЗВД придают внутриклеточному оксидативному стрессу — свободнорадикальное окисление резко снижает продукцию N0 эндотелиоцитами. В связи с наличием огромного пула эндотелиальных клеток в капиллярах клубочков от функционального состояния эндотелия существенно зависит регуляция сосудистого тонуса в почках. Роль эндотелия в регуляции сосудистого тонуса и почечной гемодинамики опосредована взаимодействием продуцируемых им мощных вазоактивных факторов. Перераспределение равновесия вазоактивных факторов в пользу вазоконстрик-торов не только инициирует развитие нефросклероза, снижение скорости клу-бочковой фильтрации и почечного кровотока, но и провоцирует развитие АГ.

4].

Вышеизложенное предопределило необходимость разработки и систематизации методологических подходов к оценке ЭД с одной стороны, и последующей оптимизации коррекции ЭД с учетом вклада в течение патологического процесса препаратов разных групп.

Так, в ходе проведенных нами исследований в эксперименте на белых крысах-самцах линии Vistar был разработан комплекс методических подходов для оценки функционального состояния эндотелия, включающий физиологические и биохимические методы.

ЭД, вызванную дефицитом оксида азота моделировали внутрибрюшин-ным введением в течение семи дней крысам-самцам ингибитора фермента еИОБ М-нитро-Ь-аргинин метилового эфира в дозе 25 мг/кг (Ь-ЫАМЕ-индуцированная ЭД).

Механизм ингибирования выработки N0 при введении Ь-ЫАМЕ заключается в конкурентном ингибировании фермента е>Ю8 аналогом Ь-аргинина — Ь-№чГА. Ь-ЫАМЕ фактически является пролекарством: в организме этот эфир гидролизуется с участием специальных ферментов — эстераз, давая активный ингибитор — Ь-ЫЫА. В свою очередь, дефицит сосудистого N0 вызывает существенные изменения функций системы кровообращения в целом. Эти нарушения включают: снижение эффектов эндотелийзависимых вазодилататоров и повышение вазоконетрикторных влияний, рост АД, нарушения системной и региональной гемодинамики, функций сердца, увеличение экспрессии адгезивных молекул эндотелия, агрегации тромбоцитовприлипание их и лейкоцитов к сосудистой стенкепролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток с образованием неоинтимы, синтез внеклеточного матрикса и др. [7, 55, 92, 179].

Гипергомоцистеин-индуцированную ЭД моделировали ежедневным внутрижелудочным введением крысам-самцам аминокислоты метионин в дозе 3 г/кг.

Введение

метионина внутрижелудочно в течение семи суток приводит к повышению концентрации гомоцистеина крови. Это создает условия для развития и прогрессирования атеросклероза, которые реализуются за счет нескольких механизмов. В плазме гомоцистеин легко окисляется с образованием гомо-цистина, смешанных дисульфидов гомоцистеина и гомоцистеин-тиолактона. В процессе окисления сульфгидрильных групп образуются реактивные субстанции кислорода, токсичные для клеток эндотелия [157]. В присутствии гомоцистеина сосуды теряют свою эластичность, снижается их способность к дилата-ции, что в значительной степени обусловлено дисфункцией эндотелия.

Предполагают 6 механизмов развития гипергомоцистеин-индуцированной ЭД: 1) ингибирование N0- 2) регуляция простаноидов- 3) супрессия EDHF- 4) активация рецепторов-1 AT II- 5) индукция ЕТ-1- 6) оксида-тивный стресс [118].

Гипергомоцистеинемия оказывает неблагоприятное влияние на механизмы, участвующие в регуляции сосудистого тонуса, обмена липидов и коагуля-ционного каскада. Эти патогенетические изменения, по-видимому, обусловливают большую частоту сердечно-сосудистых заболеваний на фоне высокого уровня гомоцистеина в плазме крови.

На восьмые сутки от начала эксперимента животных наркотизировали, брали в эксперимент и на первом этапе оценивали реакции АД на эндотелийза-висимую (АХ) и эндотелийнезависимую (НП) вазодилатацию [18, 193].

Для оценки степени развития ЭД у экспериментальных животных и ее коррекции исследуемыми препаратами производили расчет коэффициента эн-дотелиальной дисфункции (КЭД), являющегося отношением площади эндоте-лийнезависимой вазодилатации (ЭНВД) восстановления АД в ответ на введение НП, к площади эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) восстановления АД в ответ на введение АХ.

Мы рассчитывали КЭД у каждого животного интактной группы и крыс после моделирования блокады >Ю-синтетазы и получили разницу КЭД в 5 разсоответственно 1,1 у интактных и 5,4 у животных, получавших Ь-КАМЕ и в 3,7 раза — соответственно 0,9 у контрольной группы (животные, получавшие ТВИН 80) и 3,3 у животных, получавших метионин. Данные результаты выявили адекватность выбранных моделей патологии для исследования фармакологической активности ингибитора аргиназы Ь-норвалина в сочетании с препаратом «Блоктран ГТ».

При определении содержания стабильных метаболитов оксида азота обнаружено, что моделирование Ь^АМЕ-индуцированного дефицита N0 приводило к резкому снижению концентрации стабильных метаболитов оксида азота в 1,9 раза.

Введение

метионина вызывало снижение содержания стабильных метаболитов оксида азота в 1,7 раза и повышение плазменных уровней гомоци-стеина в 6,2 раза.

Следует отметить, что предложенный методический комплекс функциональных и биохимических изменений, связанных с развитием дефицита N0, позволяет в достаточной степени объективно оценивать эндотелиотропное действие фармакологических агентов.

В дальнейшем с помощью вышеизложенных методологических подходов нами были проведены исследования влияния на метаболизм N0 и ЭД ряда фармакологических агентов — блокатора АТ!-рецепторов лозартана калия производства ОАО «Фармстандарт-Лексредства» (г. Курск), тиазидного диуретика гидрохлоротиазида производства ОАО «Фармстандарт-Лексредства» (г. Курск), комбинированного антигипертензивного препарата «Блоктран ГТ» (лозартан калия + гидрохлоротиазид) производства ОАО «Фармстандарт-Лексредства» (г. Курск), ингибитора аргиназы L-норвалина (L-Norvaline производства W*ERGOTEX LN10001 WIRUD, GmbH, Германия 77.99.11.3.У.4650.6.10 от 30.06.2010). Особое внимание отведено возможности фармакологической коррекции L-NAMEи гипергомоцистеин-индуцированной ЭД с помощью соче-танного применения L-норвалина и препарата «Блоктран ГТ».

При сравнительном изучении активности лозартана калия 8 мг/кг, гидро-хлоротиазида (2 мг/кг) и препарата «Блоктран ГТ» (лозартан калия 8 мг/кг и гидрохлоротиазид 2 мг/кг) обнаружено выраженное эндотелиопротективное действие при моделировании L-NAMEи гипергомоцистеин-индуцированной ЭД, что выражалось в преобладании эндотелийзависимого расслабления сосудов и снижении КЭД. Наиболее эффективное снижение КЭД как при L-NAME-, так и при гипергомоцистеин-индуцированном дефиците NO, обнаружено в группе животных, получавших препарат «Блоктран ГТ». Одновременно результаты нагрузочных проб выявили предотвращение повышения адренореактивно-сти и исчерпания миокардиального резерва под влиянием лозартана калия и препарата «Блоктран ГТ».

В клинических исследованиях показано, что БРА лозартан, помимо непосредственного снижения АД, обладает рядом важных дополнительных свойств. В частности, при его долгосрочном приеме уменьшается степень гипертрофии миокарда левого желудочка, сокращаются размеры левого предсердия, снижается риск развития фибрилляции предсердий, уменьшается степень сосудистого ремоделирования и выраженность ЭД. Помимо того, он обладает и другими специфическими свойствами, такими как наличие урикозурического эффекта, позитивное влияние на эректильную дисфункцию, противовоспалительные и антиагрегантные свойства, ослабление окисления ЛПНП и улучшение когнитивных функций [2].

Благоприятное действие на ЭД блокаторов ангиотензиновых рецепторов реализуется, по-видимому, за счет блокады ATi-рецепторов. Так как стимуляция АТгрецепторов способствует образованию супероксидов, инактивирую-щих NO, а стимуляция АТ2-рецепторов приводит к вазодилатации и натрийуре-зу за счет активации системы брадикинина, N0 и цГМФ, то эффект AT II (усиление синтеза или инактивация NO) зависит от того, с какими рецепторами он преимущественно взаимодействует [186]. Поэтому очевидно, что на фоне блокады ATi-рецепторов создаются условия для усиленного функционирования незаблокированных АТ2-рецепторов, что приводит к накоплению NO [9, 10, 38, 64, 77, 122, 127, 174].

Монотерапия L-норвалином на фоне введения L-NAME не привела к коррекции выраженной АГ.

L-норвалин оказывал эндотелиопротективное действие при моделировании L-NAMEи гипергомоцистеин-индуцированной ЭД, что выражалось в преобладании эндотелийзависимого расслабления сосудов и снижении КЭД. Одновременно результаты нагрузочных проб выявили предотвращение повышения адренореактивности и исчерпания миокардиального резерва под влиянием L-норвалина, что позволяет сделать вывод о наличии у него кардиопротектив-ной активности.

При исследовании концентрации стабильных метаболитов оксида азота обнаружено, что L-норвалин статистически значимо увеличивает концентрацию стабильных метаболитов оксида азота только на модели гипергомоцисте-ин-индуцированной ЭД.

По данным литературы, ингибиторам аргиназ, и в частности, L-норвалину, отводится несомненная перспективность в комплексной фармакологической коррекции ЭД наряду с препаратами с доказанной эндотелиопротективной активностью. В настоящее время L-норвалин используется в спортивном питании как отдельно, так и в составе комплексных добавок. L-норвалин сдерживает энзим аргиназы и таким образом увеличивает концентрацию L-аргинина для дальнейшей его конверсии в NO.

Реализация комбинированного подхода к коррекции патологических состояний, связанных или сопровождающихся ЭД, позволяет достичь статистически достоверного влияния на большинство показателей функционирования сосудистого эндотелия и сердечно-сосудистой системы в целом.

При изучении эндотелиои кардиопротективного действия сочетанного применения L-норвалина и препарата «Блоктран ГТ» обнаружено положительное фармакодинамическое взаимодействие, выражающееся в оптимальном снижении КЭД и нормализации сосудистых реакций на АХ и НП. Результаты проведения нагрузочных проб на открытом сердце позволили сделать вывод о выраженном кардиопротективном действии сочетанного применения L-норвалина и препарата «Блоктран ГТ», выражающееся в снижении адренореак-тивности, предотвращении исчерпания миокардиального резерва и снижении реактивности в ответ на трехминутную гипоксию. Одновременно, в данной группе животных, отмечено максимальное снижение уровня гомоцистеина, а также увеличение концентрации стабильных метаболитов оксида азота, что говорит о выраженном влиянии исследованной комбинации на метаболизм оксида азота.

Возможно предположить, что в основе эффективности комбинированного препарата «Блоктран ГТ» лежит влияние на два разных патогенетических звена. БРА лозартан предотвращает активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, тиазидный диуретик гидрохлоротиазид приводит к повышению nNOS в macula densa и eNOS в почечных сосудах. Однако, как показали наши исследования, результаты коррекции ЭД при повреждении в системе Ь-аргинин-NO, которое связано в основном с недостаточностью eNOS, с помощью только препарата «Блоктран ГТ», неудовлетворительны. Дополнительное введение L-норвалина способствует активизации коррекции ЭД. Механизм действия L-норвалина объясняется его структурным сходством с орнитином, являющимся одним из продуктов метаболизма цикла мочевины. Воздействие L-норвалина на активность аргиназы связано с ингибированием ор-нитинтранскарбамилазы, которая катализирует превращение орнитина в цит-руллин в цикле мочевины. Вследствие этого происходит избыточное накопление орнитина, что приводит к ингибированию аргиназы по принципу обратной связи. Ферменты аргиназа и NO-синтетаза конкурируют между собой за общий субстрат L-аргинин. Однако активность аргиназы в тысячи раз превышает активность синтетазы оксида азота. Следовательно, основная часть L-аргинина превращается в орнитин и мочевину, тем самым создавая дефицит основного вазодилатирующего медиатора N0. В свою очередь, недостаток N0 приводит к развитию дисфункции эндотелия и возрастанию риска развития сердечнососудистой патологии [125, 158].

Интегральный векторный анализ гемодинамических и биохимических показателей в комплексной оценке эндотелиои кардиопротективных эффектов сочетанного применения L-норвалина и препарата «Блоктран ГТ» показывает эндотелиальную составляющую интегрального протективного эффекта при ги-пергомоцистеин-индуцированном дефиците оксида азота. Анализ проводился на основании расчета результирующих площадей. Сравнивая площади векторных диаграмм, мы получили выраженные различия между контрольной группой, группой животных с моделированием гипергомоцистеин-индуцированного дефицита оксида азота и групп животных с фармакологической коррекцией исследованными препаратами. В контрольной группе животных расчетная площадь составляет 5,78 усл. ед., в группе с моделированием гипергомоцистеин-индуцированного дефицита оксида азота — 12,19 усл. ед., что принимается за наибольшую степень выраженности сочетанных сосудистых, гемодинамических и биохимических нарушений в условиях данной модели.

L-норвалин, как монотерапия, занимает умеренновысокое положение по интегральной активности в коррекции нарушений метаболического пути L-аргинин/NO в сравнении с исследуемыми препаратами. Однако L-норвалин в сочетании с препаратом «Блоктран ГТ» усиливает интегральную протективную активность в отношении гипергомоцистеин-индуцированного дефицита оксида азота, что выражается в большем приближении значения площади к контрольной группе животных.

После проведения соответствующих расчетов, вероятностный процент аддиции упрощенно, но интегративно описывает вклад Ь-норвалина при комбинированном использовании его с препаратом «Блоктран ГТ» для коррекции гипергомоцистеин-индуцированного дефицита N0.

В заключение мы попытались объединить полученные экспериментальные и имеющиеся литературные данные с целью составления схемы возможных механизмов действия и точек приложения влияния Ь-норвалина, лозартана калия, гидрохлоротиазида на метаболизм N0 при ЭД (схема 4.1). * *.

Таким образом, наши исследования раскрывают перспективу целенаправленного и обоснованного использования ингибитора аргиназы Ь-норвалина как биологически активного вещества, повышающего величину эндотелиопротек-ции традиционной антигипертензивной терапии препаратом «Блоктран ГТ» в условиях Ь-МАМЕи гипергомоцистеин-индуцированного дефицита оксида азота. екпд.

L-норвалии.

Орнитин.

L-цитруллин.

НАДО.

НАДФН.

КольмодулИМ ФАД. ГЕМ.

QNO.

L-NAM6. L-NMMA м.

Ал ь досте ро н ATII.

Hi.

ЦГМФ.

-,.

Са2+.

ГТФ.

I релаксация.

Г изро хлоро тпа зил.

Схема 4.1. Механизмы возможных путей реализации эндотелиопротективных эффектов L-норвалина, гидрохлоротиазида, ло-зартана. Обозначения: ЭК — эндотелиальные клетки сосудов, ГК — гладкомышечные клетки сосудов, АПФ — ангиотензинпревращающий фермент, ATI, ATIIангиотензин I и II, ATI — ангиотензиновые рцепторы подтипа 1, БК — брадикининовые рецепторы, БКПД — продукты деградации брадикинина, НАДФ — никотинамидадениндинуклеотидфосфат, НАДФН — восстановленная форма НАДФ, ФАД — флавин-адениндинуклеотид, ГТФ — гуанозинтрифосфат, ГЦ — гуанилатциклаза, ЦГМФ — циклический гуанозинмонофосфат, ЭТ1 — эндотелии 1, ЕТА — эндотелиновые рецепторы подтипа A, ONOO" - пероксинитрит, eNOS — эндотелиальная NO-синтетаза, АХ — ацетилхолин, HSPбелки теплового шока, CP — серотонин, L-NAME — N-нитро-Г-аргинин метиловый эфир, L-NMMA — Ы-нитро-Ь-монометиларгинин, АДМА — асимметричный диметиларгинин.

Показать весь текст

Список литературы

  1. , Т. Б. Интенсивный контроль артериального давления: возможности комбинир. фармакотерапии Текст. / Т. Б. Андрущишина, Т. Е. Морозова // Системные гипертензии. 2009. — № 2. — С. 22−27.
  2. , Т. Б. Кардиопротективные свойства блокаторов рецепторов ангиотензина II: фокус на лозартан Текст. / Т. Б. Андрущишина, Т. Е. Морозова // Справочник поликлинического врача. 2010. — № 4. — С. 36−39.
  3. Асимметричный диметиларгинин и его роль в этиологии и патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний Текст. / Р. Н. Родионов, И. О. Блохин, М. М. Галагудза [и др.] // Артериальная гипертензия. 2008. — Т. 14, № 4. — С. 306 314.
  4. , А. В. L-аргинин с точки зрения доказательной медицины Текст. / А. В. Бабушкина // Украшський медичний часопис. 2009. — № 6. — С. 43−48.
  5. , Г. А. Роль блокаторов рецепторов ангиотензина в лечении артериальной гипертонии: фокус на лозартан Текст. / Г. А. Барышникова // Системные гипертензии. 2009. — № 1. — С. 26−32.
  6. , Ю. Б. Эндотелиальная дисфункция как причина атеро-склеротического поражения артерий при артериальной гипертензии: методы коррекции Текст. / Ю. Б. Белоусов, Ж. Н. Намсараев // Фарматека. 2004. — № 6. — С. 62−72.
  7. , А. Е. Кирены прямые ингибиторы ренина — новый класс лекарственных средств. Потенциальные возможности клинического применения Текст. / А. Е. Березин // Украшський медичний часопис. — 2009. — № 6. — С. 58−65.
  8. , С. В. Эндотелиальная дисфункция и патология сердечнососудистой системы Текст. / С. В. Билецкий, С. С. Билецкий // Внутр1шня медицина. 2008. — № 2. — С. 36−41.
  9. Блокатор АТ 1 ангиотензиновых рецепторов лозартан. Ч. I: Основы клинической фармакологии Текст. / Б. А. Сидоренко, Д. В. Преображенский, Т. М. Стеценко [и др.] // Кардиология. — 2003. — Т. 43, № 1. — С. 90−98.
  10. , М. Г. Лечение артериальной гипертонии в клинической практике: от общ. принципов к конкретному пациенту Текст. / М. Г. Бубнова // Трудный пациент. 2006. — Т. 4, № 8. — С. 5−13.
  11. , В. И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний Текст. / В. И. Бувальцев // Международный медицинский журнал. 2001. — № 3. — С. 202−208.
  12. , Н. Г. Антагонисты рецепторов ангиотензина в клинической практике Текст. / Н. Г. Булдакова // Русский медицинский журнал. 2008. -Т. 16, № 11.-С. 1567−1570.
  13. , Н. Т. Эндотелины и сердечно-сосудистая патология Текст. / Н. Т. Ватутин, Н. В. Калинкина, А. Л. Демидова // Укра’шський кардюлопчний журнал. 2006.-№ 1.-С. 101−106.
  14. , А. Л. Артериальная гипертензия: перспективы соврем, фармакотерапии и значение высокоселективных блокаторов ангиотензиновых рецепторов Текст. / А. Л. Верткин, А. С. Скотников // Русский медицинский журнал.-2009.-Т. 17, № 18.-С. 1188−1193.
  15. , В. А. Роль эндотелиальной дисфункции в формировании и прогрессировании артериальной гипертензии. Прогностическое значение и перспективы лечения Текст. / В. А. Визир, А. Е. Березин // Украшський медичний часопис. 2000. — № 4. — С. 23−33.
  16. , М. Е. Гипотензивное действие оксида азота, продуцируемого из экзо- и эндогенных источников Текст. / М. Е. Галаган, А. В. Широколова, А. Ф. Ванин // Вопросы медицинской химии. 1991. — Т. 37, № 1. — С. 67−70.
  17. , М. А. Эндогенная регуляция биодоступности оксида азота. Клинические корреляты и подходы к анализу Текст. / М. А. Гилинский, Е. Ю. Брусенцев // Бюллетень Сибирского отделения Российской Академии медицинских наук. 2007. — № 3. — С. 109−115.
  18. , Ю. И. Обзор современных представлений об эндотели-альной дисфункции Текст. / Ю. И. Головченко, М. А. Трещинская // Consilium medicum Ukraina. 2008. — Т. 2, № 11. — С. 38−40.
  19. , О. А. Молекулярные и физиологические аспекты эндоте-лиальной дисфункции. Роль эндогенных химических регуляторов Текст. / О.
  20. A. Гомазков // Успехи физиологических наук. 2000. — Т. 31, № 4. — С. 48−61.
  21. Гомоцистеин предиктор патологических изменений в организме человека Текст. / И. И. Мирошниченко, С. Н. Птицына, Н. Н. Кузнецова [и др.] // Русский медицинский журнал. — 2009. — Т. 17, № 4. — С. 224−227.
  22. Дисфункция сосудистого эндотелия и методы ее коррекции цитопро-текторами Текст. / В. П. Михин, Н. В. Дюмина, Т. Ю. Колтунова [и др.] // Поликлиника. 2008. — № 5. — С. 52−55.
  23. Дисфункция эндотелия и вазозависимая дилатация у больных с ХСН в динамике лечения лосартаном Текст. / И. Г. Кравченко, Т. И. Бондаренко, Н.
  24. B. Педан и др. // Украшський терапевтичний журнал. 2006. — № 4. — С. 4145.
  25. Дисфункция эндотелия у больных гипертонической болезнью Текст. / А. И. Мартынов, Н. Г. Аветян, Е. В. Акатова [и др.] // Кардиология. -2005. Т. 45, № 10. — С. 101−104.
  26. , Н. П. Аргинин: биологическое действие, влияние на синтез оксида азота Текст. / Н. П. Дмитренко, Т. О. Кишко, С. Г. Шандренко // Украшський х1мютерапевтичний журнал. 2008. — № 1−2. — С. 137−140.
  27. , Е. К. Блокаторы ATl-ангиотензиновых рецепторов в лечении артериальной гипертензии: в фокусе лозартан Текст. / Е. К. Ершова // Русский медицинский журнал. — 2010. — Т. 18, № 3. — С. 149−152.
  28. , А. А. Роль АДМА в качестве эндогенного ингибитора eNOS и одного из медиаторов развития вазомоторной эндотелиальной дисфункции Текст. / А. А. Жлоба // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. -2007.-Т. 6, № 3. С. 4−14.
  29. , Ш. 3. Возможности применения блокатора рецепторов к ангиотензину лозартана при комбинированной терапии артериальной гипертензии Текст. / Ш. 3. Загидуллин, Н. Ш. Загидуллин // Системные гипертензии. — 2009.-№ 4.-С. 12−15.
  30. , В. С. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности Текст. / В. С. Задионченко, Т. В. Адашева, А. П. Сандомирская // Русский медицинский журнал. 2002. — Т. 10, № 1. — С. 11−15.
  31. Значение определения нитритов-нитратов как маркеров дисфункции эндотелия при сердечно-сосудистой патологии Текст. / JI. А. Лапшина, П. Г. Кравчун, А. Ю. Титова [и др.] // Украшський медичний часопис. 2009. — № 6. -С. 49−53.
  32. , И. В. Синтез оксида азота и развитие атеросклероза Текст. / И. В. Зотова, Д. А. Затейщиков, Б. А. Сидоренко // Кардиология. 2002. — Т. 42, № 4. — С. 58−67.
  33. Исследование эффективности применения лозартана у больных артериальной гипертонией (исследование ЭЛЛА) Текст. / И. Е. Чазова, Н. М. Чихладзе, Ю. Б. Белоусов [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2007. Т. 6, № 2. — С. 5−11.
  34. , Ю. А. Комбинированная терапия артериальной гипертонии — эффект контроля и успех лечения Текст. / Ю. А. Карпов // Русский медицинский журнал. 2006. — Т. 14, № 20.-С. 1458−1461.
  35. , В. Ф. Функции эндотелия сосудистой стенки Текст.: обзор лит. / В. Ф. Киричук, А. П. Ребров, С. И. Россошанская // Тромбоз, гемостаз и реология. 2005. — № 2. — С. 23−29.
  36. , О. А. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов: соврем, подходы к лечению артериальной гипертензии Текст. / О. А. Кисляк // Русский медицинский журнал. 2004. — Т. 12, № 15. — С. 935−939.
  37. , С. М. Эффективность комбинированного препарата Гизаар у больных артериальной гипертонией с сопутствующими цереброваскулярны-ми нарушениями Текст. / С. М. Кляшев, С. А. Столбова // Медицинская наука и образование Урала. 2008. — № 4. — С. 11−14.
  38. , А. Н. Фармакотерапевтические подходы к восстановлению эндотелиальной функции Текст. / А. Н. Корж // Международный медицинский журнал.-2003.-№ 4.-С. 123−127.
  39. , Г. И. Гипергомоцистеинемия: клиническое значение, возрастные особенности, диагностика и коррекция Текст. / Г. И. Костюченко // Клиническая геронтология. — 2007. — Т. 13, № 4. С. 32−40.
  40. , Н. В. Функциональное состояние сосудистого эндотелия у больных гипертонической болезнью Текст. / Н. В. Кузьминова, В. К. Серкова // Украшсысий терапевтичний журнал. 2008. — № 2. — С. 21−27.
  41. , X. М. Ь-аргинин оксид азота в терапии болезней сердца и сосудов Текст. / X. М. Марков // Кардиология. — 2005. — Т. 45, № 6. — С. 87−95.
  42. , X. М. Молекулярные механизмы дисфункции сосудистого эндотелия Текст. / X. М. Марков // Кардиология. 2005. — Т. 45, № 12. — С. 6272.
  43. , X. М. Оксид азота и сердечно-сосудистая система Текст. / X. М. Марков // Успехи физиологических наук. 2001. — Т. 32, № 3. — С. 49−65.
  44. , X. М. Простаноиды и атеросклероз Текст. / X. М. Марков // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. — 2004. — № 1. С. 2−8.
  45. , X. М. Сосудистые эффекты липопротеинов и оксид азота: клеточные и молекулярные механизмы Текст. / X. М. Марков // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2006. — № 3.- С. 2−8.
  46. Место блокаторов рецепторов ангиотензина в терапии артериальной гипертензии у пациентов с полипатией Текст. / А. Л. Верткин, Е. В. Алдонина, Е. И. Звягинцева [и др.] // Русский медицинский журнал. 2009. — Т. 17, № 8. -С. 589−594.
  47. , В. А. Возможности лабораторной оценки N0-продуцирующей функции сосудистого эндотелия Текст. / В. А. Метельская, Н.
  48. Г. Туманова, О. А. Литинская // Клиническая и лабораторная диагностика. —, 2004.-№ 9.-С. 86.
  49. Методы изучения метаболизма оксида азота Текст. / Т. В. Звягина, И. Е. Велик, Т. В. Аникеева [и др.] // Вестник гигиены и эпидемиологии. 2001.- Т. 5, № 2. С. 253−257.
  50. Микроциркуляция в кардиологии Текст. / под ред. В. И. Маколкина.- М.: Визарт, 2004. 136 с.
  51. , Л. О. Есть ли перспективы у антагонистов рецепторов эндотелина? Текст. / Л. О. Минушкина, Д. А. Затейщиков // Фарматека. 2003. -№ 6.-С. 51−58.
  52. , Н. К. Почему актуальна проблема гипергомоцистеинемии? Текст. / Н. К. Мурашко, П. П. Кравчун // Лши Украши. 2008. — № 4. — С. 4649.
  53. , Д. В. Клиническое значение дисфункции эндотелия при -артериальной гипертонии Текст. / Д. В. Небиеридзе // Системные гипертензии., -2005. -№ 1.-С. 31−38.
  54. , Д. В. Микроциркуляторные расстройства при артериальной гипертонии и перспективы их коррекции Текст. / Д. В. Небиеридзе, Е.
  55. В. Шилова, С. Н. Толпыгина // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2004. Т. 3, № 4. — С. 28−32.
  56. , Р. Г. Метаболические эффекты блокаторов рецепторов ан-гиотензина II Текст. / Р. Г. Оганов, А. В. Небиеридзе // Кардиология. 2002. -Т. 42, № 3, — С. 35−39.
  57. , А. П. Сосудистые эффекты липопротеинов и оксида азота Текст. / А. П. Парахонский // Фундаментальные исследования. 2008. -№ 8.-С. 120−122.
  58. , Н. Б. Антагонисты рецепторов ангиотензина II в поисках «фармакологической ниши» Текст. / Н. Б. Перепеч // Consilium medicum. -2007.-Т. 9, № 5.-С. 36−44.
  59. Перспективы медикаментозного лечения эндотелиальной дисфункции Текст. / Г. А. Романовская, Е. В. Акатова, Г. Н. Гороховская [и др.] // Фар-матека. 2005. — № 9. — С. 31−37.
  60. , В. И. Антагонисты ATI рецепторов и состояние микроциркуляции у больных гипертонической болезнью: ещё одна мишень для терапии? Текст. / В. И. Подзолков, В. А. Булатов, Е. А. Сон // Артериальная гипер-тензия. 2005. — Т. 11, № 3. — С. 207−210.
  61. , Т. Г. Комбинированная фармакологическая коррекция метаболического пути Ь-аргинин/ЫО при моделировании дефицита оксида, азота Текст.: дис. д-ра мед. наук: 14.00.25 / Т. Г. Покровская. Курск, 2009.- 408 с.: ил., табл.
  62. , С. Н. Дисфункция сосудистого эндотелия при гипертонической болезни от клинических проявлений к внутриклеточным механизмам формирования Текст. / С. Н. Поливода, А. А. Черепок // Кровооб1г та гемостаз. -2003.-№ 2.-С. 60−64.
  63. , В. М. Исследование LIFE: новые перспективы применения лозартана Текст. / В. М. Полонский // Фарматека. 2002. — № 7−8. — С. 3−9.
  64. , О. Б. Многоликие сартаны Текст. / О. Б. Полосьянц, Е. Г. Силина // Системные гипертензии. 2010. — № 1. — С. 32−36.
  65. Применение комбинированного препарата лозартана и гидрохлоро-тиазида в антигипертензивной терапии Текст. / Р. М. Линчак, К. М. Шумилова, А. Д. Мартынюк [и др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2006. -№ 1.-С. 18−24.
  66. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система при хронической болезни почек Текст. / А. Ж. Карабаева, И. Г. Каюков, А. М. Есаян [и др.] // Нефрология. 2006. — № 4. — С. 43−48.
  67. Роль дисфункции эндотелия в генезе сердечно-сосудистых заболеваний Текст.: обзор лит. / В. Н. Ельский, Н. Т. Ватутин, Н. В. Калинкина [и др.] // Журнал Академп медичних наук УкраУни. 2008. — Т. 14, № 1. — С. 51−62.
  68. Роль и место лозартана в сердечно-сосудистом континууме Текст. / О. Н. Ткачева, Н. К. Рунихина, И. М. Новикова [и др.] // Consilium medicum. -2009.-Т. 11, № 1.-С. 61−65.
  69. Свободнорадикальное окисление и сердечно-сосудистая патология: коррекция антиоксидантами Текст. / А. П. Голиков, С. А. Бойцов, В. П. Михин [и др.] // Лечащий врач. 2003. — № 4. — С. 70−74.
  70. Способы экспериментального моделирования эндотелиальной дис-. функции Текст. / М. В. Покровский, Е. Б. Артюшкова, Т. Г. Покровская [и др.]
  71. Аллергология и иммунология. 2008. — Т. 9, № 3. — С. 327.
  72. , Р. И. Комбинированная низкодозовая терапия артериальной гипертонии Текст. / Р. И. Стрюк // Системные гипертензии. 2009. — № 2. — С. 31−34.
  73. , Р. И. Лозартан в практике терапевта Текст. / Р. И. Стрюк // Системные гипертензии. 2010. — № 3. — С. 27−29.
  74. , Н. Е. Кардиопротективное действие индапамида при экспериментальной патологии сердечно-сосудистой системы Текст.: автореф. дис.. канд. мед. наук: 14.00.25 / Н. Е. Толмачев — [Курский гос. мед. ун-т].. Курск, 2002. — 22 с.: ил.
  75. , В. В. Место гидрохлоротиазида в лечении артериальной гипертензии Текст. / В. В. Фомин // Участковый терапевт. 2010. — № 2. — С. 21.
  76. , В. В. Можно ли обойтись без гидрохлоротиазида в лечении -артериальной гипертензии Текст. / В. В. Фомин // Клиническая нефрология. -2009.-№ 3.-С. 62−67.
  77. , О. А. Органопротективные возможности и безопасность блокаторов рецепторов ангиотензина II Текст. / О. А. Цветкова, М. X. Муста-фина // Русский медицинский журнал. 2009. — Т. 17, № 8. — С. 600−605.
  78. , Н. П. Источники образования свободных радикалов и их значение в биологических системах в условиях нормы Текст. / Н. П. Чеснокова, Е. В. Понукалина, М. Н. Бизенкова // Современные наукоемкие технологии. -2006.-№ 6.-С. 28−34.
  79. , А. Н. Эндотелиальная дисфункция и артериальная гипер- -тензия Текст. / А. Н. Шишкин, М. JI. Лындина // Артериальная гипертензия. -2008.-Т. 14, № 4.-С. 315−319.
  80. , С. Н. Способы немедикаментозной и фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции Текст. / С. Н. Шуленин, А. С. Галенко // Фарминдекс практик. 2006. — № 10. — С. 2−10.
  81. Acute hyperhomocysteinaemia blunts endothelial dependent and endothelial independent vasodilatation in diabetic patients Text. / I. Chousos, D. Perrea, D. Kyriaki [et al.] // Diab. Vase. Dis. Res. 2010. — Vol. 7, № 3. — P. 186−194.
  82. ADMA impairs nitric oxide-mediated arteriolar function due to increased superoxide production by angiotensin II-NAD (P)H oxidase pathway Text. / Z. Veresh, A. Racz, G. Lotz [et al.] // Hypertension. 2008. — Vol. 52, № 5. — P. 960 966.
  83. Arginase and vascular aging Text. / L. Santhanam, D. W. Christianson, D. Nyhan [et al.] //J. Appl. Physiol. 2008. — Vol. 105, № 5. — P. 1632−1642.
  84. Arginase blockade lessens endothelial dysfunction after thrombosis Text. / C. Lewis, W. Zhu, M. L. Pavkov [et al.] // J. Vase. Surg. 2008. — Vol. 48, № 2. -p. 441−446.
  85. Arginase inhibition protects against allergen-induced airway obstruction, hyperresponsiveness, and inflammation Text. / H. Maarsingh, A. B. Zuidhof, I. S. -Bos [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2008. — Vol. 178, № 6. — P. 565−573.
  86. Arginase inhibition reduced endothelial dysfunction and blood pressure rising in spontaneously hypertensive rats Text. / C. Demougeot, A. Prigent-Tessier, C. Marie [et al.] // J. Hypertens. 2005. — Vol. 23, № 5. — P. 971−978.
  87. Arginase inhibition restores NOS coupling and reverses endothelial dys- < function and vascular stiffness in old rats Text. / J. H. Kim, L. J. Bugaj, Y. J. Oh [et al.] //J. Appl. Physiol.-2009.-Vol. 107, № 4.-P. 1249−1257.
  88. Arginase pathway in human endothelial cells in pathophysiological conditions Text. / T. Bachetti, L. Comini, G. Francolini [et al.] // J. Mol. Cell. Cardiol. -2004. Vol. 37, № 2. — P. 515−523.
  89. Arginase promotes neointima formation in rat injured carotid arteries Text. / K. J. Peyton, D. Ensenat, M. A. Azam [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2009. — Vol. 29, № 4. — P. 488−494.
  90. Arginase promotes vascular smooth muscle cell proliferation and neoin- • tima formation Text. / W. Durante, D. A. Tulis, A. N. Kewani [et al.] // Cardiovasc. Pathol. 2004. — Vol. 13, № 3, suppl. — P. S46.
  91. Arginase reciprocally regulates nitric oxide synthase activity and contributes to endothelial dysfunction in aging blood vessels Text. / D. E. Berkowitz, R. White, D. Li [et al.] // Circulation. 2003. — Vol. 108, № 16. — P. 2000−2006.
  92. Ash, D. E. Structure and function of arginases Text. / D. E. Ash // J. Nutr. 2004. — Vol. 134, № 10, suppl. — P. 2760S-2764S.
  93. Bansal, V. Arginine availability, arginase, and the immune response Text. / V. Bansal, J. B. Ochoa // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2003. — Vol. 6, № 2.-P. 223−228.
  94. Biphasic regulation of NF-kappa B activity underlies the pro- and antiinflammatory actions of nitric oxide Text. / L. Connelly, M. Palacios-Callender, A. Ameixa [et al.] // J. Immunol. 2001. — Vol. 166, № 6. — P. 3873−3881.
  95. Bode-Boger, S. M. Effect of L-arginine supplementation on NO production in man Text. / S. M. Bode-Boger // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2006. — Vol. 62, suppl. l.-P. 91−99.
  96. Bode-Boger, S. M. The L-arginine paradox: Importance of the L-arginine/asymmetrical dimethylarginine ratio Text. / S. M. Bode-Boger, F. Scalera, L. J. Ignarro // Pharmacol. Ther. 2007. — Vol. 114, № 3. — P. 295−306.
  97. Wang, L. Cho et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2009. — Vol. 53, № 22. — P. 20 612 067.
  98. Durante, W. Arginase: a critical regulator of nitric oxide synthesis and vascular function Text. / W. Durante, F. K. Johnson, R. A. Johnson // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2007. — Vol. 34, № 9. — P. 906−911.
  99. Dzau, V. J. Local expression and pathophysiological role of renin-angiotensin in the blood vessels and heart Text. / V. J. Dzau // Basic. Res. Cardiol. -1993. Vol. 88, suppl. 1. — P. 1−14.
  100. Effect of asymmetric dimethylarginine on platelet-aggregation and losarian intervention in spontaneous hypertensive rat models Text. / K. Xia, D. Li, Z. Y. Zhao [et al.] // Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2006. — Vol. 31, № 5. — P. 645−649, 654.
  101. Effect of homocysteine on cytokine production by human endothelial cells and monocytes Text. / S. Dalai, S. M. Parkin, S. Homer-Vanniasinkam [et al.] / Ann. Clin. Biochem. 2003. — Vol. 40, pt. 5. — P. 534−541.
  102. Effect of losarian plus hydrochlorothiazide on nitric oxide status in «nondipper» hypertensive patients Text. / R. Cammarata, M. J. Armas-Hernandez, R. Hernandez-Hernandez [et al.] // Am. J. Ther. 2007. — Vol. 14, № 2. — P. 161 165.
  103. Effect of losarian therapy on endothelial function in hypertensive patients Text. / B. Sosa-Canache, R. Hernandez-Hernandez, M. C. Armas-Padilla [et ai] H Am. J. Ther. 2007. — Vol. 14, № 2. — P. 166−171.
  104. Effects of losartan on a background of hydrochlorothiazide in patients with hypertension Text. / B. A. Soffer, J. T. Wright, J. H. Pratt [et al.] // Hypertension. 1995.-Vol. 26, № l.-P. 112−117.
  105. Efficacy and safety of losartan/hydrochlorothiazide in patients with severe hypertension Text. / S. Oparil, P. Aurup, D. Snavely [et al.] // Am. J. Cardiol. -2001. Vol. 87, № 6. — P. 721−726.
  106. Endemann, D. H. Endothelial Dysfunction Text. / D. H. Endemann, E. L. Schiffrin // J. Am. Soc. Nephrol. 2004. — Vol. 15, № 8. — P. 1983−1992.
  107. Endothelial arginase II: a novel target for the treatment of atherosclerosis Text. / S. Ryoo, G. Gupta, A. Benjo [et al.] // Cire. Res. 2008. — Vol. 102, № 8. -P. 923−932.
  108. Endothelial dysfunction and atherothrombosis in mild hyperhomocyste-inemia Text. / N. Weiss, C. Keller, U. Hoffmann [et al.] // Vase. Med. 2002. — Vol. 7, № 3.-P. 227−239.
  109. Feletou, M. Endothelial dysfunction: a multifaceted disorder (The Wiggers Award Lecture) Text. / M. Feletou, P. M. Vanhoutte // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2006. — Vol. 291, № 3. — P. H985-H1002.
  110. Galley, H. F. Physiology of the endothelium Text. / H. F. Galley, N. R. Webster // Br. J. Anaesth. -2004. Vol. 93, № l.-P. 105−113.
  111. Getz, G. S. Arginine/Arginase NO NO NO Text. / G. S. Getz, C. A. Reardon // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2006. — Vol. 26, № 2. — P. 237−239.
  112. Homocysteine attenuates hemodynamic responses to nitric oxide in vivo Text. / W. Y. Fu, N. P. B. Dudman, M. A. Perry [et al.] // Atherosclerosis. 2005. -Vol. 161, № l.-P. 169−176.
  113. Homocysteine induces endothelial dysfunction via inhibition of arginine transport Text. / L. Jin, R. B. Caldwell, T. Li-Masters [et al.] // J. Physiol, and Pharmacol. 2007. — Vol. 58, № 2. — P. 191−206.
  114. Homocysteine induces oxidative stress by uncoupling of no synthase activity through reduction of tetrahydrobiopterin Text. / G. Topai, A. Brunei, E. Mil-lanvoye [et al.] // Free Radie. Biol. Med. 2004. — Vol. 36, № 12. — P. 1532−1541.
  115. Homocysteine: a risk factor for coronary artery disease? Text. / K. Marinou, Ch. Antoniades, D. Tousoulis [et al.] // Hellenic J. Cardiol. 2005. — Vol. 46,№ l.-P. 59−67.
  116. Human ornithine transcarbamylase: crystallographic insights into substrate recognition and conformational changes Text. / D Shi, H Morizono, X Yu [et al.] // Biochem. J. 2001. — Vol. 354, pt. 3. — P. 501−509.
  117. Identification of protein disulfide isomerase as an endothelial hypoxic stress protein Text. / K. K. Graven, Ch. Molvar, J. S. Roncarati [et al.] // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2002. — Vol. 282, № 5. — P. L996-L1003.
  118. Increased arginase II and decreased NO synthesis in endothelial cells of patients with pulmonary arterial hypertension Text. / W. Xu, F. T. Kaneko, SH. Zheng [et al.] // FASEB J. 2004. — Vol. 18, № 14. — P. 1746−1748.
  119. Increased monocyte adhesion to aortic endothelium in rats with hyper-homocysteinemia: role of chemokine and adhesion molecules Text. / G. Wang, C. W. H. Woo, F. L. Sung [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2002. — Vol. 22, № 11.-P. 1777−1783.
  120. Influence of hyperhomocysteinemia on the cellular redox state impact on homocysteine-induced endothelial dysfunction Text. / N. Weiss, S. J. Heydrick, O. Postea [et al.] // Clin. Chem. Lab. Med. — 2003. — Vol. 41, № 11. — P. 1455−1461.
  121. Inhibition of S6K1 accounts partially for the anti-inflammatory effects of the arginase inhibitor L-norvaline Text. / X.-F. Ming, A. G. Rajapakse, J. M. Carvas [et al.] // BMC Cardiovascular Disorders. 2009. — Vol. 9. — Art. 12.
  122. Katusic, Z. S. Mechanisms of endothelial dysfunction induced by aging: role of arginase I Text. / Z. S. Katusic // Circ. Res. 2007. — Vol. 101, № 7. — P. 640−641.
  123. Katusic, Z. S. Vascular protection by tetrahydrobiopterin: progress and therapeutic prospects Text. / Z. S. Katusic, L. V. d’Uscio, K. A. Nath // Trends. > Pharmacol. Sei. 2009. — Vol. 30, № 1. — P. 48−54.
  124. Koprdova, R. Long-term effect of losartan administration on blood pressure, heart and structure of coronary artery of young spontaneously hypertensive rats Text. / R. Koprdova, M. Cebova, F. Kristek // Physiol. Res. 2009. — Vol. 58, № 3. -P. 327−335.
  125. Long-term efficacy of combination therapy with losartan and low-dose hydrochlorothiazide in patients with uncontrolled hypertension Text. / J. Minami, Ch. Abe, A. Akashiba [et al.] // Int. Heart J. 2007. — Vol. 48, № 2. — P. 177−186.
  126. Long-term treatment with losartan versus atenolol improves insulin sensitivity in hypertension: ICARUS, a LIFE substudy Text. / M. H. Olsen, E. Fossum, A. Hoieggen [et al.] // J. Hypertens. 2005. — Vol. 23, № 4. — P. 891−898.
  127. Losartan improves the impaired function of endothelial progenitor cells in hypertension via an antioxidant effect Text. / E.-H. Yao, N. Fukuda, T. Matsumo-to [et al.] // Hypertens. Res. 2007. — Vol. 30, № 11. — P. 1119−1128.
  128. Losartan, an angiotensin type 1 receptor antagonist, improves conduit vessel endothelial function in Type II diabetes Text. / C. Cheetham, G. O’Driscoll, K. Stanton [et al.]//Clin. Sei. (Lond).-2001.-Vol. 100, pt. l.-P. 13−17.
  129. Mice with gene disruption of both endothelial and neuronal nitric oxide synthase exhibit insulin resistance Text. / R. R. Shankar, Y. Wu, H. Q. Shen [et al.] // Diabetes. 2000. — Vol. 49, № 5. — P. 684−687.
  130. Mitochondrial arginase II constrains endothelial NOS-3 activity Text. / H. K. Lim, H. K. Lim, S. Ryoo [et al.] // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2007. — Vol. 293, № 6. — P. H3317-H3324.
  131. Mitochondrial arginase II modulates nitric-oxide synthesis through non-freely exchangeable L-arginine pools in human endothelial cells Text. / G. Topal, A. Brunet, L. Walch [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006. — Vol. 318, № 3. — P. 1368−1374.
  132. Molecular plasticity of vascular wall during ng-nitro-l-arginine methyl ester-induced hypertension Text.: modulation of proinflammatory signals / W.
  133. Gonzalez, V. Fontaine, M. E. Pueyo et al. // Hypertension. 2000. — Vol. 36, № 1. -P. 103−109.
  134. Mori, M. Arginine metabolic enzymes, nitric oxide and infection Text. / M. Mori, T. Gotoh // J. Nutr. 2004. — Vol. 134, № 10, suppl.: Arginine Metabolism: Enzymology, Nutrition, and Clinical Significance. — P. 2820S-2825S.
  135. Mori, M. Regulation of nitric oxide synthesis and apoptosis by arginase and arginine recycling Text. / M, Mori // J. Nutr. 2007. — Vol. 137, № 6, suppl. 2: 6th Amino Acid Assessment Workshop. Session 1. — P. 1616S-1620S.
  136. Morris, S. M. Jr. Arginine metabolism: boundaries of our knowledge Text. / S. M. Jr. Morris // J. Nutr. 2007. — Vol. 137, № 6, suppl. 2: 6th Amino Acid Assessment Workshop. Session 1. — P. 1602S-1609S.
  137. Morris, S. M. Jr. Recent advances in arginine metabolism: roles and regulation of the arginases Text. / S. M. Jr. Morris // Br. J. Pharmacol. 2009. — Vol. 157, № 6.-P. 922−930.
  138. Nitric oxide induces the synthesis of vascular endotheliul growth factor ."y-by rat vascular smooth muscle cells Text. / J. Dulak, A. Jozkowicz, A. Dembinska-Kiec [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2000. — Vol. 20, № 3. — P. 659- -666.
  139. Oxidized low-density lipoprotein-dependent endothelial arginase ii activation contributes to impaired nitric oxide signaling Text. / S. Ryoo, Ch. A. Lem-mon, K. G. Soucy [et al.] // Circulation Research. 2006. — Vol. 99, № 9. — P. 951 960.
  140. Pechanova, O. The role of nitric oxide in the maintenance of vasoactive balance Text. / O. Pechanova, F. Simko // Physiol. Res. 2007. — Vol. 56, suppl. 2. -P. S7-S16.
  141. Pharmacokinetics and safety of arginine supplementation in animals Text. / G. Wu, F. W. Bazer, T. A. Cudd [et al.] // J. Nutr. 2007. — Vol. 137, № 6, suppl. 2: 6th Amino Acid Assessment Workshop. Session 3. — P. 1673S-1680S.
  142. Possible mechanisms of homocysteine toxicity Text. / A. F. Perna, D. Ingrosso, C. Lombardi [et al.] // Kidney Int. 2003. — Vol. 63, № S84. — P. S137-S140.
  143. Rabelink, T. J. Coupling eNOS uncoupling to the innate immune response Text. / T. J. Rabelink, A.-J. van Zonneveld // Arterioscler Thromb. Vase. Biol. 2006. — Vol. 26, № 12. — P. 2585−2587.
  144. Reduction of asymmetric dimethylarginine involved in the cardioprotective effect of losartan in spontaneously hypertensive rats Text. / D. Li, K. Xia, N.-Sh. Li [et al.] // Can. J. of Physiol, and Pharmacol. 2007. — Vol. 85, № 8. — P. 783 789.
  145. Rodriguez, P. C. Arginine regulation by myeloid derived suppressor cells and tolerance in cancer: mechanisms and therapeutic perspectives Text. / P. C. Rodriguez, A. C. Ochoa // Immunol. Rev. 2008. — Vol. 222, № 1: Tumor Immunology.-P. 180−191.
  146. Rodriguez, S. Increased arginase activity in aorta of mineralocorticoid-salt hypertensive rats Text. / S. Rodriguez, L. Richert, A. Berthelot // Clin. Exp. Hy-pertens. 2000. — Vol. 22, № 1. — P. 75−85.
  147. Role of superoxide in angiotensin II-induced but not catecholamine-induced hypertension Text. / J. B. Laursen, S. Rajagopalan, Z. Galis [et al.] // Circulation. 1997. — Vol. 95, № 3. — P. 588−593.
  148. Rush, J. W. E. Vascular biology of angiotensin and the impact of physical activity Text. / J. W. E. Rush, C. D. Aultman // Appl. Physiol. Nutr. and Metab. -2008.-Vol. 33, № l.-P. 162−171.
  149. Schiffrin, E. L. A critical review of the role of endothelial factors in the pathogenesis of hypertension Text. / E. L. Schiffrin // J. of Cardiovasc. Pharmacol. -2001. Vol. 38, suppl. 2. — P. S3-S6.
  150. The vascular effects of different arginase inhibitors in rat isolated aorta and mesenteric arteries Text. / N. N. Huynh, E. E. Harris, J. F. P. Chin-Dusting [et al.] // Br. J. Pharmacol. 2009. — Vol. 156, № 1. — P. 84−93.
  151. Thiazide diuretics, endothelial function, and vascular oxidative stress Text. / Z. Ming-Sheng, S. I. Hernandez, J. E. A [et al.] // J. of Hypertens. 2008. -Vol. 26, № 3.-P. 494−500.
  152. Thiazide-induced vasodilation in humans is mediated by potassium channel activation Text. / P. Pickkers, A, D. Hughes, F. G. M. Russel [et al.] // Hypertension. 1998. — Vol. 32, № 6. — P. 1071−1076.
  153. Vallance, P. General cardiology: Endothelial function and nitric oxide: clinical relevance Text. / P. Vallance, N. Chan // Heart. 2001. — Vol. 85, № 3. — P. 342−350.
  154. Vanhoutte, P. M. Arginine and arginase: endothelial no synthase double crossed? Text. / P. M. Vanhoutte // Circulation Research. 2008. — Vol. 102, № 8. -P. 866−868.
  155. Vascular structure and oxidative stress in salt-loaded spontaneously hypertensive rats: effects of losartan and atenolol Text. / E. M. V. de Cavanagh, L. F. Ferder, M. D. Ferder [et al.] // Am. J. Hypertens. -2010. Vol. 23, № 12. — P. 13 181 325.
  156. Weir, M. R. Diuretics and p-blockers: Is there a risk for dyslipidemia? Text. / M. R. Weir, M. Moser // Am. Heart J. 2000. — Vol. 139, № 1, pt. 1. — P. 174−184.
  157. Woo, A. Piceatannol-3-O-P-D-glucopyranoside as an active component of rhubarb activates endothelial nitric oxide synthase through inhibition of arginase activity Text. / A. Woo, B. Min, S. Ryoo // Exp. Mol. Med. 2010. — Vol. 42, № 7. -P. 524−532.
Заполнить форму текущей работой

Пора сдавать?