Современный спектр возбудителей хронического воспаления при болезнях органов дыхания у детей и оптимизация антибактериальной терапии

Актуальность темы

.

Генетические и врожденные заболевания органов дыхания у детей являются одной из актуальных проблем в педиатрии (C.B. Рачинский, 1978; С. Ю. Каганов H.H., Розинова, 1978; В. К. Таточенко соавт., 1981). Болезни органов дыхания доминируют по распространенности среди заболеваний у детей. Структура этой патологии разнообразна и включает врожденные пороки развития бронхов и легких, синдром Картагенера, муковисцидоз и др.

Тяжесть состояния у данных больных обусловлена в первую очередь бактериальным фоном бронхиального секрета, в связи с чем необходимо пожизненное наблюдение микробного пейзажа и использование комплексной, адекватной антибактериальной терапии (Ю.Ф. Домбровская 1972; C.B. Рачинский с соавт. 1977, 1978, 1984, 1988ггЛ.А.Вишнякова, 1980, 1984). Антибактериальная терапия является неотъемлемой частью комплексного лечения врожденных и наследственных болезней органов дыхания. Получение максимального терапевтического эффекта связано с определением возбудителя воспалительного процесса в бронхолегочной системе и его чувствительности к антибиотикам (JI.A. Шабалова 1983 г, Л. А. Вишнякова, 1984 г, Л. К. Катосова 1985 г, C.B. Рачинский 1987, 1989гг, С. Ю. Семыкин, 2002, C.B. Поликарпова, 2005).

Изучению микробной флоры при врожденных и наследственных заболеваниях органов дыхания посвящено большое число работ (Э.Х. Захидова, 1975; Л. А. Шабалова, Л. К. Катосова, 1981; В. К. Таточенко с соавт., 1982 и др.). Однако в последние годы у больных MB отмечается изменение микробного пейзажа бронхиального секрета, появляются новые оппортунистические возбудители (C.B. Поликарпова, 2005; Coenye Т, Vandamme Р, Govan GRW, LiPuma JJ, 2001, 2002), что затрудняет выбор эмпирической антибактериальной терапии. В тоже время, частое применение антибиотиков повышает риск развития бактериальной резистентности к ним и определяет необходимость мониторинга чувствительности к антибиотикам условно-патогенных микроорганизмов, выделенных из нижних отделов дыхательных путей.

Изучение этиологии бронхолегочного воспаления имеет целью в конечном итоге разработку эффективных схем антибактериальной терапии, в том числе и эмпирической. Поэтому вопрос о чувствительности основных возбудителей к антибактериальным препаратам представляется актуальным.

В настоящее время в мировой практике существенную проблему составляет увеличение метициллинустойчивых штаммов Staphylococcus aureus (MRSA), возрастание резистентности гемофильной палочки к аминопенициллинам. Сходная ситуация сложилась и с увеличением резистентности пневмококков к пенициллину и макролидам (Сидоренко C.B., 2002; Craig W.A., Andes D., 1996). Формирование резистентности к карбапенемам у представителей родов Pseudomonas (в частности у Р. aeruginosa) связано с различными механизмами, в частности, с изменением проницаемости наружной клеточной мембраны, активацией систем эффлюкса или1 продукцией отдельных сериновых ß—лактамаз, обладающих карбапенемазной активностью. Однако наибольшее клиническое и эпидемиологическое значение имеет продукция приобретенных металло-Р-лактамаз (M?JI).

Использование новых, высокочувствительных методов выделения, идентификации и определения чувствительности возбудителей к антибиотикам, включая автоматизированные системы, позволили улучшить диагностику условно патогенной микрофлоры и выделять новые виды возбудителей инфекционного процесса при муковисцидозе.

Таким образом, проблема изучения видового состава возбудителей воспалительного процесса при хронических бронхолегочных болезнях и состояние антибиотикорезистентности среди выделенных возбудителей, является актуальной проблемой.

Работа предполагает изучение этиологических агентов хронического бронхолегочного воспаления у детей, определение чувствительности к антибиотикам и оценку эффективности антибактериальной терапии у детей с наследственной и врожденной патологией органов дыхания на основании особенностей клинической картины заболевания и данных современной лабораторной диагностики.

Цель исследования. Установить микробный спектр возбудителей бронхолегочного воспаления и их чувствительность к антибиотикам для обоснования дифференцированной антибиотикотерапии у детей с хронической бронхолегочной патологией и муковисцидозом.

Задачи исследования:

1. По цитологическим характеристикам биоматериалов (мокрота, фаринго-трахеальный аспират) оценить их пригодность для культурального исследования.

2. Определить степень информативности биоматериалов с различными цитологическими характеристиками для выделения возбудителей хронического бронхолегочного воспаления.

3. Изучить микробный спектр мокроты у детей с хронической бронхолегочной патологией и муковисцидозом.

4. Определить чувствительность (резистентность) к антибиотикам возбудителей инфекционно-воспалительного процесса органов дыхания.

5. Оценить эффективность современной антибактериальной терапии у детей с различными формами бронхолегочного воспаления.

Научная новизна исследования.

Впервые дана оценка информативности культурального метода исследования фаринго-трахеального аспирата, полученного от больных с хроническими болезнями органов дыхания, на основе сравнительных результатов цитологической характеристики биоматериала и частоты выделения возбудителей воспалительного процесса нижних дыхательных путей.

Получены современные данные о возбудителях бронхолегочного воспаления у детей с хронической бронхолегочной* патологией. Установлено, что в спектре возбудителей воспаления нижних дыхательных путей при хронической бронхолегочной патологии лидирующее место занимает Н. influenzae — 50%, вторым по значимости микроорганизмом выступает S. pneumoniae — 38%, доля М. catarrhalis составляет в 12% из выделенных возбудителей. В 13,1% случаев возбудители встречаются в ассоциациях.

Получена информация об этиологических агентах бронхолегочного воспаления при муковисцидозе. Среди возбудителей преобладает S. aureus — (43,8%), Р. aeruginosa занимает вторую позицию (28,8%). Третье место принадлежит//! influenzae, составляющей 8,2% выделенною микрофлоры. Доля В. cepacia составляет всего 5,5% микробного спектра. Другие представители НГОБ занимают от 1,4% до 2,7% всей выделенной микрофлоры. Микробные ассоциации встречаются у 39% больных.

Выявлены возрастные особенности микробного спектра возбудителей воспалительного процесса при MB: первыми инфекционными агентами, заселяющим бронхиальное дерево являются S. aureus (52,3%), Н. influenzae (9,5%), S. pneumoniae (9,5%), затем к ним присоединяется P. aeruginosa. Остальные редко встречающиеся возбудители появляются после трех лет жизни. В. cepacia впервые обнаруживается у детей старше трех лет и ее роль при внебольничном инфицировании не велика (2,3%).

Установлено снижение чувствительности штаммов S. pneumoniae к пенициллину с 89,9% до 79,3% и макролидам с 93,2% до 86,9%. Чувствительность штаммов Н. influenzae к ампициллину держится на высоком уровне (92,8%). Доля MRSA среди выделенных штаммов S. aureus от больных муковисцидозом находится на уровне 8,9% - 11,1%. Частота чувствительности Р. aeruginosa к цефтазидиму составляет 91,6%, цефепиму — 84,1%, меропенему — 91,6%, имипенему — 84,1%.

Доказана клинико-бактериологическая эффективность амоксициллина/клавуланата формы Солютаб для антибактериальной терапии обострения бронхолегочного воспаления при хронических болезнях органов дыхания и ингаляционных форм колистиметата натрия и тобрамицина при муковисцидозе.

Практическая значимость исследования'.

1. Для культурального выделения возбудителей инфекционного процесса при хронических болезнях органов дыхания у детей рекомендовано проводить качественную оценку доставленного биоматериала по цитологическим критериям.

2. Низкая степень бактериологической информативности фаринго-трахеального аспирата, по сравнению с мокротой, определяет нецелесообразность его широкого использования в качестве биоматериала при хронических бронхолегочных болезнях у детей.

3. При проведении антибиотикотерапии следует учитывать локальные данные о видовом составе и чувствительности возбудителей хронического бронхолегочного процесса к антибактериальным препаратам.

4. Результаты изучения чувствительности к антибиотикам ведущих возбудителей хронического бронхолегочного воспаления и проведенного клинико-бактериологического исследования позволяют рекомендовать для эмпирической терапии этих больных новую форму амоксициллина/клавуланата — Солютаб.

5. Полученные данные о клинико-бактериологической эффективности применения ингаляционных форм тобрамицина (Тоби, Брамитоб) и колистиметата натрия (Колистин) позволяют рекомендовать их для этиотропной терапии инфекционного процесса, вызванного Р. aeruginosa.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Цитологическое исследование биоматериала (мокроты) информирует о его пригодности для культурального исследования. Цитологическая картина фаринго-трахеального аспирата отражает низкую результативность последующего культурального исследования.

2. Микробный спектр мокроты при хронической бронхолегочной патологии представлен 3 видами возбудителей: Н. influenzae, S. pneumoniae, М. catarrhalis. При муковисцидозе микробный пейзаж мокроты разнообразнее, выделено 10 видов микробных возбудителей, ведущее место среди которых по-прежнему принадлежит S. aureus и Р. aeruginosa. Редко встречающиеся возбудители, в том числе В. cepacia, впервые обнаруживается у детей старше семи лет.

3. Основные возбудители хронического бронхолегочного воспаления при муковисцидозе (S. aureus и Р. aeruginosa) имеют низкий уровень резистентности к антибиотикам: низкая частота выявления MRSA и нечувствительности Р. aeruginosa к антисинегнойным цефалоспоринам.

4. Лечение больных хроническими бронхолегочными болезнями амоксициллином/клавуланатом в новой форме — Солютаб и больных муковисцидозом (при синегнойной инфекции) ингаляционными формами тобрамицина, и колистиметатом натрия имеет клинико-бактериологическую эффективность.

Обзор литературы.

Заключение

.

В настоящее время болезни органов дыхания-у детей остаются одной из актуальных проблем в педиатрии. Несмотря на то, что хронические воспалительные заболевания бронхолегочной системы встречаются не часто, однако при отсутствии адекватного комплексного лечения, в том числе и антибактериального, могут снизить качество жизни пациента и привести к инвалидизации.

Муковисцидоз продолжает оставаться одним из самых тяжелых наследственных хронических полиорганных заболеваний. Муковисцидоз отличается тяжелым течением и неблагоприятным прогнозом и рано приводит к стойкой инвалидизации ребенка. Для решения поставленных задач нами в период с 2006 года по 2009 год было исследовано 2203 пробы мокроты и трахеального аспирата, полученных от 364 детей с врожденными и наследственными заболеваниями органов дыхания, находившихся в отделении^ пульмонологии и аллергологии. Среди них дети с хроническими бронхолегочными заболеваниями (врожденные пороки развития легких и-бронхов, первичная цилиарная дискинезия, в том числе синдром Картагенера) составили 232 (63,7%) ребенка, дети с муковисцидозом — 132' (36,3%). Возрастной состав детей находился от 6-ти месяцев до 17 лет 11 месяцев. Число-госпитализаций детей с хронической" бронхолегочной патологией и муковисцидозом варьировало от 1 до 10. Всего детей/госпитализаций за исследованный период было: для детей с хроническими бронхолегочными заболеваниями — 582, для больных муковисцидозом — 447.

Успех лечения обострений хронического бронхолегочного процесса в* первую очередь зависит от правильно установленного этиологического агента и выбора антибактериального препарата, базирующегося на данных определения in vitro • чувствительности к антибиотикам выделенного возбудителя. Однако проведение правильного микробиологического исследования довольно ^ часто сопряжено с объективными трудностями. Трудности заключаются в первую очередь в том, что выделяемая больными мокрота почти всегда контаминирована орофарингиальной флорой. Поэтому, для того чтобы избежать ошибок необходимо строго соблюдать правила сбора мокроты и перед посевом на питательные среды проводить ее качественную цитологическую оценку. Обычно для микроскопического и микробиологического исследования^ наиболее подходит мокрота, выделенная больным после интенсивного откашливания. В мокроте, собранной с нарушением требований, содержится' главным образом слюна, содержащая в обильном количестве нормальную микрофлору, и такой биоматериал непригоден для дальнейшего культурального исследования.

Во-вторых, у детей грудного и раннего возраста практически получить откашливаемую мокроту невозможно, и тогда в качестве посевного биоматериала используют фаринго-трахеальный аспират, полученный с помощью электроотсоса. Диагностическая ценность такого биоматериала для выделения этиологического агента сомнительна и требует лабораторных доказательств.

Первым (предварительным) этапом — этиологической диагностики воспалительного процесса является микроскопическое исследование нативного материала — мазка мокроты окрашенного по Грамму. Адекватное окрашивание г мазков мокроты служит определяющим фактором для точной интерпретации результатов. Образец считают недокрашенным, если бактериальные клетки ядра лейкоцитов выглядят красными. Если бактерии окрашены в синий цвет и локализуются рядом с грамотрицательными лейкоцитами, окрашивание считается правильным. В окрашенном мазке необходимо тщательно определить преобладающие микроорганизмы. Бактерии на слущенных эпителиальных клетках не учитываются [53].

Как показали результаты наших исследований, только 68,5% собранных для культурального исследования образцов мокроты от больных хроническими заболеваниями органов дыхания по цитологической картине были пригодны для дальнейшего бактериологического исследования. В таких образцах мокроты, отвечающих критериям качественно собранного биоматериала высев возбудителя* происходил в 92% случаев. При посеве мокроты, несоответствующей критериям качественного биоматериала, частота выделения этиологических агентов была в 4 раза: ниже,. чем из. качественного образца;

При микроскопии образцов мокроты, полученной от детей с муковисцидозом, 79,7% проб содержали" клетки воспаления. Культуральное исследование этих образцов мокроты во всех случаях (100%) выявило* этиологически значимую микрофлору, характерную данному заболеванию. В 3 раза ниже частота выделения, микрофлоры, при этом заболевании в случаях посева мокроты с низким содержанием лейкоцитов.

Результаты микроскопического исследования 40 мазков фаринго-трахеального аспирата полученного? от детейс хронической, бронхолегочной патологией показали, что только в 20% случаях биоматериал имел цитологическую картину, свойственную бактериальному воспалению, и при культуральном исследовании в двух случаях выделена этиологически значимая флора.

При бактериологическом исследовании 32 образцов фаринго-трахеального аспиратане соответствующих критериям воспаления рост этиологически значимой* микрофлоры: был отмечен лишь в 1 (3,1%) случае.

Результаты, микроскопического* исследования мазков 56 образцов, фаринго-трахеального аспирата, полученного от детей с муковисцидозом, показали, что ни в одном случае цитологическая картина не была свойственна бактериальному воспалению, т. е. во. всех пробах количество — эпителиальных клеток было >10, а число лейкоцитов <25. Дальнейшее культуральное исследование этих образцов показало^ что рост этиологически значимоймикрофлоры был отмечен лишь в 20 (35,7%) случаях.

Для получения корректных результатов при изучении этиологического спектра воспалительного процесса нижних дыхательных путей у больных с хронической бронхолегочной патологией было выбрано 50 образцов мокроты цитологически соответствующих критериям воспаления, которым было проведено культуральное исследование. Микрофлора в таких пробах была найдена в 46 (92%) случаях и состояла из: Н. influenzae 50%, S. pneumoniae 38%, M. catarrhalis 12%. Микробные ассоциации встречались с частотой 13,6% и состояли из двух возбудителей.

В ранее проведенных исследованиях [27] в микробном спектре при хронических бронхолегочных заболеваниях также лидировала Н. influenzae и спектр микробных возбудителей был сходен. Некоторые различия касались лишь в частоте выделения S. pneumoniae.

У больных муковисцидозом, по результатам наших исследований, S. aureus выступает как первый микроорганизм, выделяемый из мокроты и фаринго-трахеального аспирата. Данные Фонда регистрации пациентов MB за 2002 год (Мэриленд, США) также подтверждают это положение. В работах, проведенных С. Ю. Семыкиным (2002г) [43] и C.B. Поликарповой (2005г) [36] S. aureus также выступает первым этиологическим агентом.

Вторым по значимости возбудителем бронхолегочного воспаления выступает P. aeruginosa. Наши данные находят подтверждение в работах зарубежных авторов [91] и отечественных ученых (С.Ю. Семыкин, 2002; C.B. Поликарпова, 2005 [43,36].

Участие Н. influenzae в воспалительном процессе при MB не так велико и составляет 11,5%. Неинкапсулированная форма Н. influenzae известна в качестве патогена при муковисцидозе в течение многих десятилетий [126] благодаря улучшению методов идентификации. Явные доказательства патогенной роли II. influenzae при MB были получены в результате измерений маркеров воспаления. В одном из исследований установлена связь максимальных концентраций С-реактивного белка (> 400 мг/л сыворотки крови) с обострениями заболеваий легких и выделением культур Н. influenzae в > 108 MBU/мл мокроты [106].

Комплекс В. cepacia выделяется из мокроты в качестве патогена при MB в течение последних 20 лет. Инфекция, вызванная В. серасш-комплексом, связана с выраженным уменьшением выживаемости больных MB. У некоторых пациентов с MB наблюдаются транзиторные случаи инфицирования [131].

В нашей работе В. cepacia была выделена только у 4 (7,7%) пациентов. По данным литературы встречаемость В. cepacia в популяции пациентов с MB возросло и в настоящее время составляет 6−7% случаев, а в некоторых специализированных центрах для больных MB достигает 20−30% [116]. В работах отечественных авторов В. cepacia встречается с частотой 0,54%-1,0% [43,36,25].

Другие неферментирующие бактерии встречались в мокроте наблюдаемых нами больных MB со следующей частотой: P. fluorescens 2 (3,8%), S. maltophilia 2 (3,8%), Achromobacter spp 1 (1,9%), Acinetobacter spp 1 (1,9%). По данным зарубежной литературы показатели распространенности этих микроорганизмов варьируют в широких пределах между центрами муковисцидоза, в среднем составляют 4,3−8,7%.

Наши результаты изучения чувствительности основных возбудителей хронического бронхолегочного воспаления показали, что за исследуемый период среди5 штаммов S. aureus, выделенных от больных MB, доля MRS, А составила 8,9% - 11,1%, что свидетельствует о низком уровне инфицирования внутрибольничными штаммами S. aureus. Штаммы S. aureus сохраняют 100% чувствительность к ванкомицину. В настоящее время число штаммов S. aureus, резистентных к бета-лактамам, в Европе составляет около 20%, а в США этот показатель превышает 50% [151]. Результаты многоцентрового исследования проведенного в России в 2002 году [17] показывают, что доля MRS, А значительно варьировала в различных центрах от 0 до 89,5% и зависела не от географического положения стационаров, а от профиля отделений. Чаще MRSA выделялся от пациентов ожоговых, травматологических и реанимационных отделений — 77,5%, 42,1%, 54,8% соответственно. В терапевтических и хирургических отделениях MRS, А встречался значительно реже — 7,7%-10,9% [17].

В отношении штаммов P. aeruginosa, выделенных от больных муковисцидозом, наши< данные показали, что антисинегнойные цефалоспорины сохраняют свою активность на высоком уровне. Уровень резистентности к цефтазидиму не превышает 7,4% — 8,4%. По данным. Cornaglia G., Akova М, Amicosante G., et al [80] уровень устойчивости P. aeruginosa, к данному препарату составляет 10,7%.

По нашим данным за исследуемый период число резистентных штаммов Р. aeruginosa к имипенему повысилось с 12,9% до15,9%. В первом многоцентровом проспективном исследовании (NPRS) выполненном в 10 ОРИТ 9 городов России в 1995;1996 гг., уровень устойчивости P. aeruginosa к-имипенему составлял 7,3%. А уже через 6 лет ситуация4 заметно1 изменилась, число нечувствительных штаммов к имипенему достигло в среднем 22,9%, к ципрофлоксацину — 32,8% при сохранении прежней активности к амикацину и цефтазидиму. Наибольшей активностью обладал меропенем — 3% устойчивых штаммов. Однако5 уже тогда было отмечено, что ситуация в отношении устойчивости к меропенему по отдельным стационарам отличалась от общероссийского уровня. Сопоставление отечественных данных с результатами, полученными в других регионах, свидетельствует о значительной вариабельности' распространения устойчивых штаммов. Например, частота резистентных штаммов к меропенему составляла в Канаде 5,1−8,4% в странах Европы — 10,2−26,2%- Латинской Америке — 23,4—26,2% [75].

Проводимый в течение 8 лет (1996;2004) мониторинг чувствительности возбудителей госпитальных инфекций к антимикробным препаратам в наиболее крупных ОРИТ Екатеринбурга, демонстрирует крайне неблагоприятную тенденцию. На настоящий момент доля резистентных штаммов синегнойной палочки к цефтазидиму возросла до 42,8%- имипенемудо 36%- ципрофлоксацину — до 82,1%- амикацину — до 56,2% [52,42].

При анализе чувствительности В. cepacia к антибактериальным препаратам нами установлено, что среди цефалоспориновых антибиотиков наибольшую активность проявляет цефтазидим (87,2% чувствительных штаммов) и пиперациллин (85,7% чувствительных штаммов).' Карбапенемы, в отношении данного микроба имеют низкую активность: меропенем — 58,6%, имипенем — 39,4%. Результаты наших. исследований демонстрируют низкую активность ко-тримоксазола (35,3%), ципрофлоксацина (30,3%) и 100% резистентность этого возбудителя ко всем аминогликозидным антибиотикам. По данным зарубежной литературы В. cepacia резистентна к полимиксину и аминогликозидамчувствительна к хлорамфениколу, ко-тримоксазолу, ципрофлоксацину, карбенициллину, цефтазидиму, меропенему, азтреонаму [116].

Из данных зарубежной литературы, известно, что S. maltophilia обладает природной резистентностью к карбапенемам, устойчива к большинству антибиотиков, кроме хлорамфеникола, ко-тримоксазола, доксициклина и* налидиксовой кислоты [148]. Наши наблюдения, свидетельствуют, что штаммы S. maltophilia, выделенные от больных муковисцидозом, оказались чувствительными к ко-тримоксазолу всего лишь в 61,5% случаях.

Результаты наших исследований по мониторингу чувствительности S. pneumoniae к антибиотикам, демонстрируют, что" чувствительность S. pneumoniae к пенициллину снизилась до 79,3%. По сравнению с предыдущими исследованиями: 2005;2007 гг. — 89,9%, 2008;2009 гг. — 79,3%. Также увеличилась доля штаммов S. pneumoniae резистентных к макролидам (с 3,2% до 20,7%). Отнесенные к категории нечувствительных (диск с оксациллином) к пенициллину штаммы S. pneumoniae при дальнейшем исследовании оказались умереннорезистентными. Разделение пневмококков на категории чувствительные, умереннорезистентные и резистентные имеет большое клиническое значение, т.к. определяет нозологические формы пневмококковых инфекций, при которых использование соответствующего антибиотика будет эффективным.

Результаты многоцентровых проспективных исследований ПеГАС-I и Пе-ГАС-П показывают, бета-лактамные антибиотики сохраняют высокую активность в отношении пневмококков: в 1999;2003 гг. резистентными к пенициллину, амоксициллину, амоксициллину/клавуланату и цефтриаксону (цефотаксиму) были 9,7%, 0,1%, 0 и 1,8% штаммов. В 2004;2005 гг. -соответственно 8,1%, 0,3%, 0,3% и 2% штаммов. Для макролидов" эти показатели колебались от 2,0 до 8,2% в 1999;2003гг и от 4,3 до 6,6% в 20 042 005гг. Уровень резистентности, к клиндамицину в указанные периоды составил соответственно 2,9 и 3,6%. Чувствительность пневмококка к хлорамфениколу варьировала в пределах 92,3−94,1%. В течение 1999;2005 гг. сохранялся высокий уровень резистентности микроорганизма к тетрациклину (27,3−29,6%). Резистентность к ко-тримоксазолу повысилась с 31,7% (в 19 992 003 гг.) до 40,8% (в 2004;2005 гг.). Ванкомицин, левофлоксацин, моксифлоксацин сохраняют высокую активность в отношении пневмококков. Уровень полирезистентности составил 11,8% устойчивых штаммов в 1999;2003 гг. и 9,6% - в 2004;2005 гг.

Роль макролидов при лечении инфекций, вызванных Н. influenzae, в настоящее время пересматривается. С микробиологической точки зрения все штаммы Н. influenzae следует считать, чувствительными к макролидным антибиотикам. Истинной приобретенной устойчивости к этим препаратам не выявлено [112].

Динамика чувствительности штаммов Н. influenzae к антибиотикам, проведенная нами за два периода, показала, что частота штаммов, продуцирующих бета-лактамазу и резистентных к ампициллину, в первом наблюдаемом периоде (2006;2007гг) составила 1,9%, во втором (2008;2009) г s1 повысилась до 7,2%. Цефалоспорины II и Ш поколений, азитромицин и кларитромицин in vitro сохраняют 100% активность в отношении выделенных штаммов.

Лечение инфекций, вызываемых М. catarrhalis, не связано со значительными проблемами. Микроорганизм проявляет высокий уровень природной чувствительности к большинству антибиотиков. Данные зарубежной литературы показывают, что М. catarrhalis высокочувствительна к тетрациклинам, ко-тримоксазолу, офлоксацину и-макролидам. Микроорганизм? также высокочувствителен к большинству беталактамных антибиотиков, однако, эффективность полусинтетических пенициллинов ограничена бета-лактамазой, которую продуцируют более 90% штаммов. Фермент эффективно подавляется известными ингибиторами и не способен разрушать цефалоспорины, что и определяет практически 100% чувствительность, штаммов к амоксициллину/клавуланату и цефалоспоринам.

Наши данные показали, что у 90,9% штаммов М. catarrhalis выявлена продукция бета-лактамазы, которая хорошо подавляется ингибиторами (3-лактамазчто приводит к высокому уровню чувствительности микроорганизма к амоксициллину/клавуланату.

В качестве антибиотиков выбора при хронической бронхолегочной патологии рекомендуется отдавать-предпочтение амоксициллину/клавуланату, так как этот антибиотик имеет наиболее эффективный, щадящий метод введения — пероральный.

В настоящее время предложена инновационная технология «Солютаб», позволившая" создать микродисперсные таблетки амоксициллина, в которых молекулы действующего вещества объединяются в микросферы, из них формируется таблетка. При попадании в воду таблетка распадается на микросферы, каждая из которых имеет защитную оболочку и образуется суспензия. Наличие оболочки создает условия для защиты микросфер от влияния кислой среды и высвобождения действующего вещества при воздействии бикарбонатовв кишечнике, то: есть, в зоне максимального всасывания антибиотика. Все это способствует наиболее высокой биодоступности флемоксинасолютаб по сравнению с таблетированными формами обычного амоксициллина (капсулы, таблетки), абсорбция1 которых весьма вариабильна.

Оценивая эффективность амоксициллина/клавуланат в форме «Солютаб», следует отметить, что у подавляющего большинства больных с бронхолегочными заболеваниями отмечен положительный* клиническоебактериологический эффект.

Установлена хорошая^ переносимость антибиотика, нежелательных эффектов у детей отмечено не было. Только у одного ребенка при первом приеме препарата отмечалась однократная рвота. Результаты проведенного исследования по изучению клинической эффективности лекарственной формы амоксициллина-клавуланата «Солютаб» позволило выявить его высокую клинико-бактериологическую эффективность. при хронических бронхолегочных. заболеваниях у детей, что позволяет рекомендовать применение Флемоклав Солютаб в качестве эмпирической терапии обострений воспаления больных с хронической, бронхолегочной патологией.

Патология" легких занимает особое место в клинической картине МВ. Именно поражение легких с последующими осложнениями приводит к 70% смертей при муковисцидозе: Патологический процесс в легких начинается после рождения" ребенка, когдав- просвете бронхов формируется густойи вязкий секрет, приводящий к нарушению мукоцилиарного клиренса. Возникающий' мукостаз является благоприятной основой для развития инфекционно-воспалительных процессов.

Ингаляционный путь введения? антибиотиков имеет преимущества перед парентеральным способомпоскольку создает высокие концентрации препарата-в мокроте.

Тобрамицин — аминогликозидный антибиотик, продуцируемый микроорганизмами рода Streptomyces tenebrarius. Тобрамицин обладает бактерицидным действием в концентрациях, равных или несколько превышающих подавляющие концентрации. Тобрамицин проявляет активность, главным образом, в отношении грамотрицательных аэробных микроорганизмов, обладая низкой активностью в отношении анаэробных микроорганизмов и большинства грамположительных бактерий.

Результаты фармакокинетических, исследований проведенные И. К. Волковым (1986), показали, что концентрация аминогликозидного антибиотика (амикацина) в мокроте больных MB при ингаляционном способе введения превышала таковую при вснутримышечном введении в 3−65 раз.

Средние концентрации амикацина (мкг/мл) в мокроте детей с MB после однократного внутримышечного и ингаляционного введения в дозе- 5 мг/кг. (Волков И.К., 1986) i.

Время после введения, амикацина. Путь, введения 1.

Внутримышечно Ингаляционно.

Концентрация амикацинаш^мкг/мл' Концентрация — амикацина в мкг/мл.

1 час 1,0+/-0,2 64,9+/-24,0.

3 часа 1,0+/-0,2 Г5,4+/-4,4.

5 часов 0−7+/-0,2 7,1+/-1,8>

12 часов 0,4+/-0,1 1,7+/-0,6 24 часа 0,5+/-0,1 1,5+/-0,4.

При< изучении эффективности применения ингаляционной формы тобрамицина, нами выявлена' высокая^ клинико-бактериологическая. эффективность применения ингаляционной формы тобрамицинау детей с синегнойной инфекцией при муковисцидозе, выражавшаяся в элиминации возбудителя в 53,1% после первого курса, у 6,2% — после второго курса, у 12⁵% - после третьего курса. В 15,6% полной эррадикации возбудителя не произошло, но уменьшилось количество микробных клеток в: мокроте.

В" настоящее время одним из наиболее эффективных лекарственным средством противхинегнойной инфекции является колистиметат натрия. .

Колистин является полимиксином (полипептидный антибиотик), производимый бациллой Bacillus polymyxa подвидамиcolistinus. Колистиметат натрия, являясь поверхностным биологически активным веществом, привязывается к клеточным мембранам бактериив результате чего меняется их структура и функция, что приводит к гибели бактериальной клетки. Благодаря такому механизму действия на микробную клетку, отличающему колистиметат натрия от других антибиотиков, данный препарат оказывается эффективным даже в случае с полирезистентными: к антибиотикам штаммами возбудителя. Бактерицидный эффект колистиметата натрия" не зависит от метаболизма бактериальной клетки, — т. е. оказывает воздействие, как на активные микроорганизмы, так и на микробные клетки, находящиеся в ¡-состоянии, покоя. Такой принцип: действияпрепарата на микроорганизм является одной из причин медленного развития резистентности в отношении Колистина.

При изучении? эффективности применения аэрозольной формы Колистина, результаты нашей работы показали, что даже применение однократного курса Колистина приводил к клинико-бактериологической эффективности, которая дает основание утверждать об эффективности и безопасности, примененияданного препарата у детей с синегнойной инфекцией. Результаты бактериологического исследования биоматериала, демонстрируют, что уже в первый месяц лечения у 36,7% Р. aeruginosa не выделялась, а у остальных пациентов происходило значительное уменьшение концентрации возбудителя в. мокроте и фаринго-трахеальном аспирате. Еще более значимые результаты получены через 7 дней после окончания 3-х месячного курса ингаляционной терапии Колистином, когда у 56,7% детей данный микроорганизм не выделялся. Элиминация возбудителя сохранилась и при исследовании мокроты и трахеального аспирата через три месяца после окончания лечения препаратом.

Наш опыт применения препарата в виде аэрозоля указывает на безопасность данного пути введения и перспективность при дальнейшем его использовании у больных с муковисцидозом.