Помощь в учёбе, очень быстро...
Работаем вместе до победы

Редокс-зависимая модификация белков у больных раком легкого

Диссертация: Редокс-зависимая модификация белков у больных раком легкого
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

На интенсивность процессов свободно-радикального окисления в крови при опухолевом росте, помимо дефицита низкомолекулярных антоксидантов, может влиять множество факторов: сопутствующие воспалительные процессы, гиповентиляция, активность макрофагов и нейтрофилов, различные биологически активные вещества, секретируемые опухолью, продукты распада опухоли и др. Особое место в развитии окислительных… Читать ещё >

Содержание

  • СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
  • ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
    • 1. 1. Активные формы кислорода и механизмы их образования
    • 1. 2. Перекисное окисление липидов
    • 1. 3. Окислительная модификация белков
    • 1. 4. Клинико-гистологическая характеристика рака легкого
    • 1. 5. Роль антиоксидантной системы и окислительного стресса в пато- 30 генезе рака легкого
  • ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
    • 2. 1. Клиническая характеристика обследованных больных
    • 2. 2. Объект исследования
    • 2. 3. Метод определения содержания карбонильных групп в белках
    • 2. 4. Метод определения молекул средней массы
    • 2. 5. Метод определения флуоресценции битирозина
    • 2. 6. Метод определения флуоресценции триптофана
    • 2. 7. Метод определения тиоловых групп в белках
    • 2. 8. Метод определения содержания диеновых конъюгатов
    • 2. 9. Метод определения содержания ТБК-активных продуктов
    • 2. 10. Микробиуретовый метод определения белка
    • 2. 11. Определение содержания гемоглобина цианметгемоглобиновым 45 методом
    • 2. 12. Статистическая обработка результатов
  • ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ 47 3.1. Особенности изменения содержания продуктов окисления белков 47 и липидов в зависимости от стадии рака легкого
    • 3. 1. 1. Изменение содержания продуктов окисления белков и липидов 47 в эритроцитах больных раком легкого в зависимости от стадии заболевания
    • 3. 1. 2. Изменение содержания продуктов окисления белков и липидов 53 в плазме крови больных раком легкого в зависимости от стадии заболевания
    • 3. 1. 3. Изменение содержания продуктов окисления белков и липидов 63 в здоровой и опухолевой ткани легкого в зависимости от стадии заболевания
    • 3. 2. Особенности изменения редокс-зависимой модификации белков 66 и липидов в зависимости от гистологического варианта рака легкого
    • 3. 2. 1. Изменение редокс-зависимой модификации белков и липидов в 66 эритроцитах в зависимости от гистологического варианта рака легкого
    • 3. 2. 2. Изменение редокс-зависимой модификации белков и липидов в 72 плазме крови больных раком легкого в зависимости от гистологической структуры опухоли
    • 3. 2. 3. Изменение редокс-зависимой модификации белков и липидов в 80 немалигнизированной и опухолевой ткани легкого в зависимости от гистологического строения опухоли
    • 3. 3. Взаимосвязь между показателями окислительной модификации 83 белков и липидов в плазме и эритроцитах больных раком легкого

Редокс-зависимая модификация белков у больных раком легкого (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Рак легкого занимает одно из первых мест по распространенности среди онкологических заболеваний [34, 198]. На сегодняшний день объяснение механизмов возникновения, функционирования опухоли и ее взаимодействия с организмом является основной целью исследований рака легкого и онкологических заболеваний в целом [43].

Существенную роль в инициации процессов канцерогенеза играет хроническое воспаление и воздействие атмосферных загрязнителей. Вдыхание атмосферных поллютантов, как правило, приводит к образованию свободных радикалов, обладающих генотоксическим эффектом и способствующих ма-лигнизации эпителия бронхов и легкого. Повышенная продукция активных форм кислорода макрофагами и нейтрофилами при хроническом воспалении в бронхах и легких также может привести к развитию бронхолегочной дис-плазии с последующей злокачественной трансформацией [145, 182]. В связи с этим свободно-радикальное воздействие на клетки рассматривается как универсальный механизм злокачественного перерождения клеток [138]. Рост опухоли сопровождается изменением показателей антиокислительной активности и окислительного стресса в опухоли, что также отражается на состоянии органов и тканей организма [47]. Увеличение интенсивности воздействия активных форм кислорода (АФК) вызывает усиление процессов окисления биологических молекул и может приводить к повреждению клеток и тканей, что играет важную роль в развитии рака легкого [169, 185]. Помимо прямого повреждающего действия АФК, неблагоприятным фактором также является их способность вмешиваться в работу сигнальных систем [60, 116, 215]. Изучение процессов свободно-радикального окисления в опухолевых клетках представляет определенный интерес, поскольку они определяют такие процессы, как ангиогенез, апоптоз, распознавание клеток лейкоцитами и др. [4, 13, 50, 60]. Для оценки интенсивности окислительного стресса, как правило, производятся исследования процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ). ПОЛ рассматривается в качестве универсального первичного механизма, обусловливающего возникновение и развитие различных патологических состояний, в том числе, через повреждение других биомолекул и инициацию свободно-радикальных процессов. Тем не менее, в ряде работ приводятся результаты исследований, свидетельствующие, что в первую очередь окислительной модификации подвергаются молекулы белков [14, 31, 102]. Окислительной модификации могут подвергаться почти все аминокислотные остатки, в результате чего страдают все уровни структурной организации различных белков. Окисление свободными радикалами аминокислотных остатков, которые расположены в областях, близких к активному центру фермента, может изменять его активность. Белки, подвергшиеся окислительной деструкции, имеют длительный период распада по сравнению с продуктами перекисного окисления липидов, что делает их перспективным маркером интенсивности свободнорадикального окисления [31].

Анализ литературных данных об изменениихарактера окислительной модификации различных биомолекул в организме больных раком легкого свидетельствует об их неполноте и фрагментарности. В настоящее время имеются работы, касающиеся исследования состояния антиоксидантной системы у больных различными онкологическими заболеваниями, в том числе и раком легкого, но, как правило, в них рассматриваются отдельные параметры без дифференциации по стадиям и гистологическим вариантам заболевания [104]. Состояние окислительного стресса у больных, обычно, оценивается по активности некоторых антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза) и содержанию низкомолекулярных антиоксидантов (Витамины С, Е) и продуктов ПОЛ (малоновый диальдегид) [61, 115, 136]. Действие окислительного стресса на молекулы-мишени — белки и липидына различных стадиях и в зависимости от гистологической структуры рака легкого может иметь свои особенности, тем не менее, его характер и выраженность при данной патологии практически не изучены. Между тем исследования такого рода необходимы, поскольку определение параметров окислительного стресса в перспективе может быть использовано в качестве дополнительных параметров при оценке тяжести патологического процесса, прогноза течения заболевания и выживаемости, улучшения качества диагностики заболевания, а адекватная и эффективная коррекция работы соответствующих защитных систем может способствовать нормализации общего состояния больного.

Цель исследования: Изучить закономерности изменения редокс-зависимой модификации белков и липидов в эритроцитах и в плазме крови у больных раком легкого, а также в опухолевой и немалигнизированной тканях легкого в зависимости от стадии и гистологической структуры заболевания.

Задачи исследования:

1. Установить закономерности изменения окислительной модификации белков и липопероксидации в зависимости от стадии рака легкого.

2. Изучить особенности окислительной модификации белков и перекис-ного окисления липидов в зависимости от гистологической структуры опухоли.

3. Охарактеризовать взаимодействие продуктов редокс-зависимой модификации белков и липидов при плоскоклеточном раке и аденокарциноме легкого.

Научная новизна. Впервые, на основании комплексного исследования показателей свободно-радикального окисления белков (карбонильных производных белков, битирозина, триптофана, среднемолекулярных пептидов и сульфгидрильных групп белков) и липидов (диеновых конъюгатов и ТБК-активных продуктов) в эритроцитах и в плазме крови при раке легкого были установлены закономерности изменения окислительной модификации биологических молекул в ходе развития и в зависимости от гистологического типа заболевания.

Впервые показано, что наиболее выраженное возрастание интенсивности процессов редокс-зависимой модификации белков в эритроцитах и плазме крови происходит на II и IV стадиях рака легкого. Впервые установлены изменения содержания продуктов окисления белков и липидов в опухолевой и немалигнизированной тканях легкого в зависимости от стадии заболевания. В опухолевой ткани отмечено увеличение уровня продуктов окислительной модификации белков и липопероксидации от I стадии к III, затем — некоторое снижение их уровня к IV стадии.

Новыми являются данные, что в наибольшей степени белки и липиды подвергаются воздействию окислительного стресса у больных при мелкоклеточном раке легкого, в наименьшей — при плоскоклеточном раке, при этом аденокарцинома, как правило, занимает промежуточное значение по их уровню, в тоже время при аденокарциноме происходит наибольшее возрастание уровня кетонных форм карбонильных производных белков в эритроцитах и тиоловых групп белков в плазме. Впервые установлены особенности взаимосвязей между показателями окислительной модификации белков и липидов в эритроцитах и плазме крови у здоровых людей, при плоскоклеточном раке и аденокарциноме легкого.

Теоретическая и практическая значимость. Исследование уровня продуктов окислительной модификации белков и липопероксидации позволяет оценить степень влияния свободнорадикальных процессов на организм при наиболее распространенных гистологических вариантах злокачественных новообразований легкого и при развитии заболевания. Полученные данные вносят вклад в понимание механизмов развития окислительного стресса при раке легкого. Характер изменения уровня исследованных показателей редокс-зависимой модификации белков свидетельствует о преобладании процессов металл-катализируемого окисления, которое, вероятно, играет важную роль в процессах инвазии и метастазирования. Полученные изменения свидетельствуют о том, что при плоскоклеточном раке усиление окислительных процессов приводит к усилению конформационных нарушений белков, при аденокарциноме происходит усиление агрегации и фрагментации белковых молекул. Отмечается, вклад продуктов липопероксидации в модификацию белков.

Методы исследований, описанные в диссертации, используются студентами в процессе выполнения курсовых и дипломных работ и включены в разделы большого практикума, на кафедре физико-химической биологии Сибирского федерального университета. Результаты работы используются в лекциях по медицинской биохимии и клеточной сигнализации, а также могут быть рекомендованы для внедрения в деятельность Красноярского краевого онкологического диспансера.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В эритроцитах и плазме крови интенсивность редокс-зависимой модификации белков в наибольшей степени возрастает на II и IV стадиях рака легкого. В опухолевой ткани изменение уровня редокс-зависимой модификации белков и липидов соотносится с распространенностью опухолевого процесса и возрастает от I стадии к III, затем — снижается к IV стадии.

2. Выраженность окислительных процессов в крови и в опухолевой ткани больных максимальна при мелкоклеточном раке легкого, минимальна — при плоскоклеточном раке.

3. При плоскоклеточном раке усиление окислительных процессов приводит к усилению конформационных нарушений белков, при аденокарциноме происходит усиление агрегации и фрагментации белковых молекул.

Апробация работы. Основные положения и результаты исследования доложены и обсуждены на научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные вопросы охраны здоровья населения регионов Сибири», Красноярск, 2007; X международной научной школе-конференции студентов и молодых ученых «Экология Южной Сибири и сопредельных территорий», Абакан,. 2008; 72-й итоговой студенческой научно-практической конференции с международным участием имени профессора В. Ф. Войно-Ясенецкого, посвященной 100-летию со дня рождения профессора П. Г. Подзолкова, Красноярск, 2008; всероссийской конференции с международным участием «Молекулярная онкология», Новосибирск, 2008; VI-й всероссийской межвузовской конференции молодых ученых, Санкт-Петербург, 2009; научно-практической конференции «Актуальные вопросы охраны здоровья населения регионов Сибири», Красноярск, 2010; VIII международной конференции «Биоантиоксидант», Москва, 2010.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 20 печатных работ, в том числе 3 статьи и 1 тезисы в журналах, рекомендованных ВАК для публикации материалов кандидатских диссертационных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 131 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы», главы «Результаты и обсуждение», заключения, выводов, списка литературы, включающего 60 отечественных и 158 иностранных источников. Текст диссертации содержит 20 таблиц и 43 рисунка в виде диаграмм и схем.

выводы.

1) В эритроцитах и в плазме происходит увеличение содержания продуктов редокс-зависимой модификации белков на II и IV стадиях рака легкого. В эритроцитах такие изменения характерны для кетонных форм карбонильных производных белков и суммарных тиоловых групп белков, в плазме кровидля альдегидных и кетонных форм карбонильных производных белков, триптофана, битирозина и тиоловых групп белков.

2) В малигнизированных тканях возрастает содержание продуктов окислительной модификации белков и липопероксидации от I стадии к III, затем происходит некоторое снижение их уровня к IV стадии.

3) При злокачественных новообразованиях легких в плазме крови наблюдается усиление процессов окисления липидов и белков. Содержание продуктов окислительной модификации белков в меньшей степени возрастает при плоскоклеточном раке и в наибольшей — при мелкоклеточном, аденокарци-нома занимает промежуточное значение по их уровню.

4) При плоскоклеточном раке легкого возрастает выраженность конформа-ционных модификаций белковых молекул, усиливается вклад продуктов липопероксидации плазмы в окисление белков в эритроцитах.

5) При аденокарциноме легкого усиливается агрегация и фрагментация белков, в наибольшей степени возрастает уровень тиоловых групп белков, усиливается вклад продуктов липопероксидации в окисление белков в эритроцитах и плазме.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

Злокачественные новообразования легкого занимают лидирующие позиции по распространенности среди онкологических заболеваний по всему миру [34, 198]. Существенную роль в процессах канцерогенеза играет свободно-радикальное воздействие на клетки, которое рассматривается как универсальный механизм опухолевой трансформации [138, 145, 182]. В процессе злокачественного роста происходит изменение показателей антиокислительной активности и окислительного стресса в опухоли, что также отражается на органах и тканях организма.

Анализ данных литературы касающейся исследований окислительного стресса в организме больных раком легкого свидетельствует об их неполноте и фрагментарности. Как правило, в различных источниках оценивается содержание продукта перекисного окисления липидов — малонового диальде-гида, активность некоторых антиоксидантных ферментов и уровень низкомолекулярных антиоксидантов. Действие окислительного стресса на молекулы-мишени — белки и липиды — при раке легкого может иметь свои особенности. Тем не менее, его характер и выраженность при данной патологии практически не изучены. Таким образом, в данной работе впервые было проведено комплексное исследование показателей окислительной модификации белков и липидов в зависимости от гистологической структуры и стадии рака легкого.

В связи с этим, целью исследования явилось изучение особенностей изменения редокс-зависимой модификации белков и липидов в эритроцитах и в плазме крови у больных раком легкого, а также в опухолевой и немалиг-низированной тканях легкого в зависимости от стадии и гистологической структуры заболевания.

Для достижения цели на базе Красноярского краевого онкологического диспансера нами было обследовано 207 больных мужского пола, с раком легкого в возрасте 35−70 лет. Больные были разделены на 4 группы в зависимости от стадии заболевания (I — IV стадии) и на 3 группы в зависимости от гистологического варианта рака легкого (плоскоклеточный рак, аденокарци-нома и мелкоклеточный рак). В качестве контрольной группы обследовано 35 условно здоровых людей аналогичного возраста. Объектом исследования данной работы служили немалигнизированная и опухолевая ткань легкого, а также эритроциты и плазма онкологических больных.

Исследовали содержание продуктов перекисного окисления липидов (диеновые конъюгаты и ТБК-активные продукты) и показателей редокс-зависимой модификации белков (карбонильные производные белков, бити-розин, триптофан, молекулы средней массы, тиоловые группы белков). Результаты экспериментов подвергали статистической обработке. Все серии опытов сравнивали по непараметрическим критериям Уилкоксона и Манна-Уитни. Для исследования силы взаимосвязей показателей вычислялся коэффициент ранговой корреляции по Спирмену.

В данной работе были использованы различные маркеры окислительной модификации белков и липидов, позволяющие более полноценно охарактеризовать влияние окислительного стресса на биологические молекулы при раке легкого.

Наиболее часто детектируемыми маркерами перекисного окисления липидов являются диеновые конъюгаты и ТБК-активные продукты, которые во многих случаях используются как основные показатели интенсивности окислительного стресса. Учитывая, что процессы липопероксидации сопровождаются образованием токсичных интермедиатов, можно предположить, что именно активация процессов перекисного окисления липидов, наряду с другими механизмами, играет существенную роль в развитии неспецифического синдрома эндогенной интоксикации.

Ранее, в большинстве исследований, процессы ПОЛ рассматривались в качестве универсального первичного механизма, обусловливающего возникновение и развитие различных патологических состояний, в том числе через повреждение других биомолекул и инициацию свободно-радикальных процессов [10, 210]. Тем не менее, в ряде работ приводятся результаты исследований, свидетельствующие о том, что в первую очередь окислительной модификации подвергаются молекулы белков [14, 31, 102]. Белки, подвергшиеся окислительной деструкции, имеют длительный период распада по сравнению с продуктами перекисного окисления липидов, что делает их перспективным маркером интенсивности свободнорадикального окисления [31].

Для того, что бы оценить значение различных типов ОМБ нами были проведены исследования по определению содержания карбонильных производных белков, молекул средней массы, битирозина, триптофана, БН-групп белков у больных раком легкого.

Образование карбонильных производных белков может осуществляться как путем прямого окисления аминокислотных остатков, так и при взаимодействии с продуктами липопероксидации и гликооксидации. Их содержание служит показателем общего окислительного стресса [114, 218]. В отличие от карбонильных производных, окисление остатков тирозина происходит непосредственно при воздействии АФК. Наиболее характерным продуктом окислительной модификации тирозина, является битирозин, обладающий характерной флуоресценцией. Окисление белков, приводящее к конформа-ционным изменениям молекулы, сопровождается изменением экранирован-ности остатков триптофана, что проявляется в снижении или увеличении интенсивности его флуоресценции в биологическом материале.

Отражением степени фрагментации белковых молекул, происходящей либо в результате непосредственного действия АФК, либо в результате повышения их чувствительности к протеолизу в условиях окислительного стресса, может служить содержание молекул средней массы [30].

Тиоловые группы белков при окислении способны подвергаться репарации, благодаря существованию механизмов, способных обратить окисление, например, глутатионовой и тиоредоксиновой редокс-систем. Обратимое окисление/восстановление может служить фактором антиоксидантной защиты и защищать белки от других, более сильных повреждающих форм окислительной модификации, например образования карбонильных производных.

Можно отметить следующую направленность изменений редокс-зависимой модификации белков и липидов при наличии опухоли в организме. В самой опухоли происходит снижение интенсивности процессов ПОЛ и ОМБ. В тоже время в плазме и эритроцитах окислительная модификация белков и липидов в целом усиливается. Полученные результаты согласуются с данными литературы, в которых сообщается о возрастании антиоксидант-ного статуса опухоли и усилении образования свободных радикалов в крови. Одной из основных причин таких разнонаправленных изменений можно назвать поглощение опухолевыми клетками антиоксидантов из окружающей среды, что приводит к увеличению их уровня в опухоли и снижению в организме. Помимо этого, в различных исследованиях сообщается об увеличении активности антиоксидантных ферментов в опухолевых клетках [136, 137, 159]. Снижение интенсивности свободнорадикального окисления в ткани опухоли увеличивает неспецифическую резистентность опухоли к действию АФК. Поскольку активные формы кислорода играют определенную роль в развитии апоптоза, можно предположить, что снижение их уровня является одним из вероятных механизмов избегания апоптоза у раковых клеток. Поскольку липоперекиси способны положительно влиять на хемотаксис фагоцитирующих клеток и распознаваться их скевенджер-рецепторами, пониженная интенсивность процессов перекисного окисления липидов может также приводить к уменьшению способности макрофагов и нейтрофилов находить и поглощать опухолевые клетки [14, 60].

На интенсивность процессов свободно-радикального окисления в крови при опухолевом росте, помимо дефицита низкомолекулярных антоксидантов, может влиять множество факторов: сопутствующие воспалительные процессы, гиповентиляция, активность макрофагов и нейтрофилов, различные биологически активные вещества, секретируемые опухолью, продукты распада опухоли и др. Особое место в развитии окислительных процессов при раке легкого может играть повышенный уровень фактора некроза опухоли а, содержание которого положительно коррелирует с уровнем АФК и играет важную роль в развитии паранеопластических синдромов, в особенности кахексии [42, 147]. Усиление продукции АФК, в свою очередь приводит к окислительной модификации биологических молекул. Тем не менее, характер изменения некоторых показателей отличался от ожидаемого. Так, в эритроцитах происходит снижение содержания диеновых конъюгатов. В результате корреляционного анализа было установлено, что при аденокарциноме их уровень отрицательно коррелирует с уровнем молекул средней массы. Вероятно, адсорбция МСМ на поверхности эритроцитов экранирует липиды и способствует снижению интенсивности первичных процессов, липопероксидации. Содержание ТБК-активных продуктов, на фоне резкого снижения ДК в целом меняется несущественно, что косвенно может свидетельствовать о снижении активности ферментов глутатионового звена в эритроцитах участвующих в устранении промежуточных продуктов липопероксидации. Повышение уровня молекул средней массы в эритроцитах, предположительно свидетельствует об их способности адсорбироваться на поверхности эритроцитов из плазмы, о чем свидетельствует корреляционная взаимосвязь между их уровнем в эритроцитах и плазме. Также, в эритроцитах, как, и в плазме, необычным является повышение уровня сульфгидрильных групп белков. Это может происходить в результате увеличения активности тиол-зависимых защитных механизмов, в частности тиоредоксиновой системы, что отмечается некоторыми исследователями при раке легкого. Поскольку тиоловые группы белков могут выполнять антиоксидантную функцию вследствие наличия механизмов способных обратить окисление, повышение их уровня, вероятно, происходит с целью компенсации недостатка низкомолекулярных антиокси-дантов.

В плазме также происходит усиление окислительной модификации белков и липидов. В отличие от эритроцитов, в плазме происходит усиление образования диеновых конъюгатов, в остальном изменения имеют такую же направленность, что и в эритроцитах.

Изменения, происходящие в плазме, могут непосредственно сказываться на показателях эритроцитов, о чем свидетельствуют разнообразные корреляционные взаимосвязи между ними.

Гематологические нарушения при злокачественном росте — частые проявления паранеопластических синдромов, которые сами по себе являются выражением дизрегуляционной патологии, результатом системного действия опухоли на организм. В ряде клинических ситуаций патогенез паранеопластических синдромов известен, прежде всего, это касается гормонально-активных веществ, продуцируемых опухолевыми клетками. Однако механизм развития большей части паранеопластических реакций так и остается неясным. Можно предположить, что развитие окислительного стресса играет немаловажную роль в происхождении многих из них.

В исследованных литературных источниках не было обнаружено каких-либо сведений касающихся изменений исследованных нами показателей в зависимости от стадии или гистологической структуры опухоли. Как правило, различными исследователями рассматриваются изменения на поздних стадиях и при немелкоклеточном раке легкого. Таким образом, в данной работе впервые было проведено комплексное исследование показателей окислительной модификации белков и липидов в зависимости от гистологического варианта и стадии рака легкого.

Особенности изменения изучаемых параметров при различных гистологических вариантах опухоли могут быть связаны с особенностями метаболизма, скоростью роста и др. На основании корреляционного анализа, нами был установлен ряд отличий в характере взаимодействий продуктов редокс-зависимой модификации белков и липидов при плоскоклеточном раке и аде-нокарциноме легкого (Рис 42).

Плоскоклеточный рак легкого Аденокарцинома легкого.

Рис. 42 Схема изменений окислительной модификации белков и липидов в крови при плоскоклеточном раке и аденокарциноме легкого.

Данные различия могут быть объяснены особенностями возникновения и развития данных гистологических вариантов рака легкого. Так развитию плоскоклеточного рака предшествует метаплазия эпителия бронхов, возникающая как защитная реакция на длительное воздействие на слизистую оболочку экзогенных канцерогенов, при аденокарциноме большое значение придают гормональным факторам, генетической предрасположенности и способности к метаболической активации канцерогенов внутри организма [34, 56, 152, 213]. Кроме того, одним из характерных признаков ПКРЛ является сопутствующая воспалительная клеточная реакция, которая, как правило, не характерна для аденокарциномы [118, 177, 198].

Мелкоклеточный рак легкого, в отличие от других гистологических вариантов отличается очень высокой скоростью роста опухоли, интенсивным метастазированием и высокой метаболической активностью. Вероятно, при ПКРЛ и АКЛ, в связи с относительно медленным ростом опухоли окислительный стресс, как и общая стрессорная реакция организма, носит хронический характер, что приводит к менее выраженному накоплению продуктов окисления липидов и белков. При МКРЛ также происходит еще большее усиление окислительных процессов, которое вызвано значительно более резко выраженным стрессорным воздействием. Помимо агрессивного течения для МКРЛ характерны многие черты нейроэндокринных опухолей, в частности способность секретировать биологически активные вещества, которые также могут оказывать влияние на образование АФК в организме и активность ферментов антиоксидантной системы.

Можно предположить, что зависимость изменений от стадии связана с размерами опухоли, поражением лимфатических узлов и наличием метастазов. Различная степень выраженности заболевания может объяснить широкий диапазон отклонений в уровне многих показателей.

В эритроцитах не было обнаружено четкой взаимосвязи изменений уровня исследуемых параметров в зависимости от стадии рака легкого. В плазме крови была выявлена отрицательная корреляция между стадией заболевания и уровнем диеновых конъюгатов, битрозина и быстрореагирующих тиоловых групп белков. Повышенный уровень этих показателей окислительного стресса на ранних стадиях, вероятно, связан с тем, что рак легкого, как правило, развивается на фоне уже имеющегося хронического воспалительного процесса. Снижение их уровня можно объяснить наличием гиповентиля-ции, выраженность которой возрастает к более поздним стадиям.

Для некоторых показателей окислительной модификации белков, как в эритроцитах, так и в плазме наблюдается увеличение содержания на II и IV стадиях рака легкого. В эритроцитах такие изменения достоверны для КПБк и суммарных тиоловых групп белков, в плазме — для КПБа и триптофана. Содержание КПБк, битирозина и тиоловых групп достоверно возрастает на II стадии, на IV стадии наблюдается тенденция к его увеличению. Возникновение злокачественных новообразований легких связано с определенными системными нарушениями в организме, сопровождающимися усилением свободно-радикальных процессов [56, 145, 203]. На II стадии рака легкого, растущая опухоль, развивающиеся под ее влиянием изменения структуры и нарушение гомеостаза легкого, а также прогрессивно нарастающие изменениями в регионарных лимфатических узлах легких, воспалительная реакция, приводят к истощению антиоксидантов и усилению интенсивности процессов окислительной модификации белков на данной стадии. На III стадии рака легкого главным образом происходит увеличение размеров опухоли, прорастанием ее в близлежащие ткани и дальнейшее распространение лимфогенных метастазов. Происходит усиление общей гипоксии организма за счет нарушения функций легкого, также возможно возрастание активности антиокси-дантных процессов, которые, в частности, могут быть обусловлены усилением образования низкомолекулярных продуктов фрагментации макромолекул, обладающих антиоксидантными свойствами, что приводит к снижению интенсивности процессов свободно-радикального окисленияв организме онкобольного. На IV стадии происходит развитие отдаленных метастазов, чему сопутствуют многочисленные изменения в организме больного раком легкого. По мере роста метастаза, происходит деструкция сосудистой стенки и выход опухоли в окружающие ткани с их прогрессирующим поражением и развитием воспалительных процессов. Данные нарушения приводят к выраженному усилению окислительных процессов в эритроцитах и плазме [104, 125] (Рис. 43).

Рис. 43 Схема изменений окислительной модификации белков плазмы крови и в эритроцитах в ходе опухолевой прогрессии при раке легкого.

Примечание: сплошная линия — положительное влияниепрерывистая линия — отрицательное влияниежирным шрифтом и курсивом выделены собственные данные и выводы, обычным шрифтом — данные литературы.

Одновременное увеличение уровня таких показателей, как тиоловые группы, битирозин и карбонильные производные может свидетельствовать о преобладании процессов металл-катализируемого окисления, что связано с тем, что металл-катализируемое окисление, в отличие от действия других окислителей, является сайт-специфическим процессом и, в связи с этим, не приводит к окислению тиолов.

По результатам дискриминантного анализа, наиболее значимыми показателями окислительной модификации белков и липидов в эритроцитах больных раком легкого в зависимости от гистологического варианта заболевания оказались уровни диеновых конъюгатов и быстрореагирующих 8Н-групп белков, и в зависимости от стадии заболевания — уровни диеновых конъюгатов и суммарных тиоловых групп белков. Наиболее значимыми параметрами редокс-зависимой модификации белков и липидов в плазме крови больных раком легкого в зависимости от стадии заболевания и гистологической структуры опухоли в дискриминантной модели явились уровни триптофана, битирозина, ТБК-активных продуктов, диеновых конъюгатов и молекул средней массы.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что в ходе развития рака легкого большое значение играют нарушения редокс-зависимой модификации биологических молекул в организме носителя опухоли. Организм больного находится в состоянии постоянного стресса, вызванного развитием опухоли, что приводит к его ослаблению, снижению защитных возможностей и способствует прогрессированию роста злокачественной опухоли. Таким образом, определение различных показателей. ОМБ и ПОЛ, позволяет более полноценно охарактеризовать состояние окислительного стресса в организме больных раком легкого, что может являться эффективным и целесообразным дополнением других диагностических процедур при определении тяжести заболевания, гистологической структуры, в качестве прогностических критериев и др.

Показать весь текст

Список литературы

  1. . И. Человек и противоокислительные вещества/Ж. И. Абрамова, Г. И. Оксенгендлер. — Л.:Наука, 1985. — 230с.
  2. Л. П. Белки и пептиды./ Л. П. Алексеев, А. Е. Алешин, Н. С. Андреева и др. М.: Наука, 1995. — Т. 1. — 448 с.
  3. И. И. Фенотип опухоли в динамике ее прогрессии при раке яичников в репродуктивном периоде и постменопаузе/ И. И. Антонее-ва//Клиническая геронтология. 2007. — № 10. — С. 7−11.
  4. А. В. Методы оценки свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма./ А. В. Арутюнян, Е. Е. Дубинина, Н. Н. Зыбина. СПб.: Фолиант, 2000. — 103 с.
  5. , А.И. Модификация белков активным кислородом и их распад / А. И. Арчаков, И. М. Мохосеев // Биохимия. 1989. — Т.54, № 2. -С.179−185.
  6. И. П. Патологическая физиология и биохимия/ И. П. Ашмарин, Е. П. Каразеева, М. А. Карабасова и др. М.: Экзамен, 2005. — 480 с.
  7. В.А. Перекисное окисление и стресс/В.А. Барабой, И. И. Брехман, В. Г. Голоткин, Ю. Б. Кудряшов. СПб.: Наука, 1992. — С. 121−133.
  8. JI.E. Свободнорадикальное окисление, антиоксиданты и диабетическая ангиопатия/ JI.E. Бобырева //Проблемы эндокринологии. -1996. Т.42, № 6. — С. 14−20.
  9. A.A. Карнозин и защита тканей от окислительного стресса/А.А. Болдырев.-М.: Диалог МГУ, 1999-С. 134−176.
  10. А. А. Окислительный стресс и мозг/ А. А. Болдырев //Соросовский образовательный журнал. 2001. — Т. 7, № 4. — С. 21−28.
  11. A.A. Биомембранология./ A.A. Болдырев, Е.И. Кяйвя-ряйнен, В. А. Илюха. Петрозаводск: Издательство Кар НЦ РАН, 2006.- 226 с. 1. S >
  12. JI. А. Внутрклеточная Ca -зависимая протеолитиче-ская система животных / JI. А. Бондарева, Н. Н. Немова, Е. И. Кяйвяряйнен. -М.: Наука, 2006. 294 с.
  13. Е.Б. Перекисное окисление липидов мембран и природные антиоксиданты/ Е.Б. Булгакова// Успехи химии. 2006. — № 9. — С. 105−110.
  14. И. В. Колориметрический метод определения SH-групп и — S-S-связей в белках при помощи 5,5'-дитиобио(2-нитробензойной)кислоты)/ И. В. Веревкина, А. И. Точилкин, Н. А. Попова// Современные методы в биохимии. М.: Медицина, 1977 — С. 223−231.
  15. , Ю. А. Свободные радикалы в живых системах/ Ю. А. Владимиров, О. А. Азизова, А. И. Деев и др. // Итоги науки и техники: Биофизика. 1992. — Т 29. — С. 3−250.
  16. , Ю.А. Свободные радикалы и биоантиоксиданты / Ю. А. Владимиров // Вестник РАМН. 1998. — № 7. — С.43−51.
  17. Воейков B. JL Благотворная роль активных форм кислорода/ B.JI. Воейков// Биохимия. 2004. — № 1. — С. 27−38.
  18. Вуд М. Э. Секреты гематологии и онкологии/ М. Э. Вуд, П. А. Банн. М.: Бином, 1997. — 560 с.
  19. Н.И. Средние молекулы и уровень эндогенной интоксикации у реанимационных больных./ Н. И. Габриэлян, A.A. Дмитриев, O.A. Савостьянова и др.// Анестезиол. и реаниматол. 1985. — № 1. — С.36−38.
  20. И.А. Изменение микровязкости мембран лимфоцитов и эритроцитов у онкологических больных/ И. А. Горошинская, Л.Ю. Го-лотина, Е. И. Горло, Т. А. Ровда, Ю. Н. Бордюшков // Вопросы медицинской химии. 1999. — Том 45, № 1. с 53−58.
  21. В.Т. Опухолевый рост/ В. Т. Долгих. М.: Феникс, 2007. — 160 с.
  22. Е.Е. Биологическая роль супероксидного анион-радикала и супероксиддисмутазы в тканях организма / Е. Е. Дубинина //Успехи современной биологии. 1989. — Т.108, № 1. — С.3−17.
  23. Е. Е. Продукты метаболизма кислорода в функциональной активности клеток./ Е. Е. Дубинина. СПб.: Медицинская пресса, 2006.-400 с.
  24. Е.Е. Окислительная модификация белков сыворотки крови человека, метод ее определения/ Е. Е. Дубинина, С. О. Бурмистров, Д. А. Ходов и др.//Вопр. мед. химии-1995—№ 1.-с.24−26.
  25. Е.Е. Окислительная модификация белков: окисление триптофана и образование битирозина в очищенных белках с использованием системы Фентона/Е.Е. Дубинина, C.B. Гавровская, Е. В. Кузьмич и др.// Биохимия. 2002. -Т.67, вып.З. -С.413−421.
  26. Е.Е. Окислительная модификация белков плазмы крови больных психическими расстройствами (депрессия, деперсонализация)/ Е. Е. Дубинина, М. Г. Морозова, Н. В. Леонова и др. // Вопросы медицинской химии. 2000. — Т. 46, № 4. — С. 398−409.
  27. Е. Е. Свободнорадикальные процессы при старении, нейродегенеративных заболеваниях и других патологических состояниях/ Е. Е. Дубинина, А. В. Пустыгина // Биомедицинская химия. 2007. — Т. 53, № 4. -С. 351−372.
  28. О. В. Лактатдегидрогеназа крови и мочи при доброкачественных и злокачественных новообразованиях почки / О. В. Журкина //Сибирский онкологический журнал. 2008. — № 1. — С. 103−105.
  29. Н.К. Окислительный стресс: Биохимический и патофизиологический аспекты/Н.К. Зенков. М.: МАИК наука/интерпериодика, 2001. — С.8−293.
  30. E.H. Молекулярная патология рака лёгкого: Клинические аспекты/ Е. Н. Имянитов// Практич. онкол. 2006. — Т. 7, № 3. — С. 131 136.
  31. E.H. Эпидемиология и биология нейроэндокринных опухолей / E.H. Имянитов //Практическая онкология. 2005. — Т.6, № 4. — С. 202−205.
  32. , В.Е. Проблема эндогенных продуктов перекисного окисления липидов / В. Е. Каган, О. Н. Орлова, Л. Л. Прилипко // Биофизика. Итоги науки и техники / ВИНИТИ АН СССР. М., 1986. — Т. 18. — 136 с.
  33. Л.И. Состояние гормонально-метаболических процессов у женщин с поликистозом яичников и бесплодием/ Л. И. Колесникова,
  34. H.B. Корнакова, A.B. Лабыгина, B.A. Петрова, Л. Ф. Шолохов, М. И. Долгих, Н.В. Завьялова/УБюллетень СО РАМН. 2008 г. — № 1. — с. 21−25.
  35. . П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрес-соров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза/ Б. П. Копнин // Биохимия. 2000. — Т 65, № 1. — С. 5−33.
  36. Г. А. Практическое руководство по энзимологии./Г.А. Кочетов. М.: Высшая школа, 1971. — 272 с.
  37. В.И. Активные формы кислорода и оксидативная модификация макромолекул: польза, вред и защита/В .И. Кулинский // Соросов-ский образовательный журнал. —1999. — № 1. — С.2−7.
  38. П. Ф. Патофизиология/ П. Ф. Литвицкий. М.: ГЭО-ТАР-Медиа, 2007. — 496 с.
  39. A.B. Канцерогенез: эволюция представлений/А.В. Лихтенштейн// Биохимия. 2009. — Т. 74, № 4. — с. 437−447.
  40. В.В. Справочник по клиническим лабораторным методам исследования/ В. В. Меньшиков. М.: Медицина, 1987. — 460 с.
  41. Е. Б. Окислительный стресс. Прооксиданты и анти-оксиданты/ Е. Б. Меныцикова, В. З. Ланкин, Н. К. Зенков, И. А. Бондарь, Н. Ф. Круговых, В. А. Труфакин. М.: Слово, 2006. — 556с.
  42. Е. Б. Окислительный стресс: Патологические состояния и заболевания / Е. Б. Меныцикова, Н. К. Зенков, В. 3. Панкин, И. А. Бондарь, В. А. Труфакин. Новосибирск: APTA, 2008. — 284 с.
  43. Д.И. Активация кислорода ферментными система-ми./Д.И. Метелица. М.: Наука, 1982. — 255с.
  44. В. П. Явления запрограммированной смерти. Митохондрии, клетки и органы: роль активных форм кислорода / В. П. Скулачев //Соросовский образовательный журнал. 2001. — Т. 7, № 6. — С.4−10.
  45. Л. П. Зависимость активности антиоксиданных ферментов от митотического индекса опухолей молочной железы/ Л. П. Смирнова, И. В. Кондакова, Е. М. Слонимская, С. А. Глущенко, М. Ф. Ялова //Сибирский онкологический журнал. 2002. — № 2. — С. 47−51.
  46. Л. В. Металлопотеиназы как регуляторы неоангиогене-за в злокачественных новообразованиях/ Л. В. Спирина, И. В. Кондакова, Е. В. Клишо, Г. В. Какурина, Д. А. Шишкин //Сибирский онкологический журнал. 2007. — № 1. — С. 67−71.
  47. И. Д. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты/ И. Д. Стальная, Т. Г. Гаришвили // Современные методы в биохимии. М.: Медицина, 1977. — С. 66−68
  48. Ю. М. Сера в белках/ Ю. М. Торчинский М.: Наука, 1977.-303 с.
  49. В. А. Селен в организме человека: метаболизм, антиок-сидантные свойства, роль в канцерогенезе./ В. А. Тутельян, В. А. Княжев, С. А. Хотимченко и др. М.: Издательство РАМН, 2002. — 224 с.
  50. С. А. Молекулярная патология рака легкого: новые терапевтические возможности / С. А. Тюляндин //Практическая онкология. -2000. -№ 3. С. 43−48.
  51. В.Х. Свободно-радикальное окисление и старе-ние./В.Х. Хавинсон, В. А. Баринов, А. В. Арутюнян, В. В. Малинин. СПб.: Наука, 2003.-327 с.
  52. B.C. Биохимические аспекты опухолевого роста/ B.C. Шапот. М.: Медицина, 1975. — 304 с.
  53. .П. Антиокислительные свойства и деградация белков сыворотки активными формами кислорода, генерируемыми стимулированными нейтрофилами/Б.П. Шаронов, Н. Ю. Говорова, С.Н. Лызло-ва//Биохимия. 1988. -Т.53, № 5. — С. 816−824.
  54. О. Ю. Токсичность кислорода и биологические системы/ О. Ю. Янковский СПб: Игра, 2000. — 294 с.
  55. Ahmad R. Oxidative stress and antioxidant status in patients with chronic myeloid leukemia/ R. Ahmad, A. K. Tripathi, P. Tripathi, R. Singh, S. Singh, R. K. Singh //Indian Journal of Clinical Biochemistry. 2008. — Vol. 23, № 4.-P. 328−333.
  56. Akiyama N. Involvement of H202 and Ог"1 — in the cytotoxicity of N-P-alanyl-5-S-glutathionyl-3,4- dihydroxyphenylalanine (5-S-GAD), a novel insect-derived anti-tumor compound/ N. Akiyama, S. Natori // Cancer Sci. 2003. -Vol. 94, № 4. — P. 400−404.
  57. Aybek H. Determination of malondialdehyde, reduced glutathione levels and APOE4 allele frequency in late-onset Alzheimer’s disease in Denizli, Turkey/ H. Aybek, F. Ercan, D. Asian, T. § ahiner //Clinical Biochemistry. 2007. -Vol. 40.-P. 172−176.
  58. Azzia A. Free radical biology terminology and critical thinking/ A. Azzia, K. J. A. Davies, F. Kelly //FEBS Letters. 2004. — Vol. 558. — P. 3−6.
  59. Balwant R. Lipid Peroxidation Product Malonaldehyde in Pre-Cancer and Cancer/ R. Balwant, D.S. Kharb, S. C. Anand//Advances in Medical Sciences. 2008.-Vol. 2, № 1.-P. 7−8.
  60. Bartsch H. Chronic inflammation and oxidative stress in the genesis and perpetuation of cancer: role of lipid peroxidation, DNA damage, and repair/ H. Bartsch, J. Nair// Langenbecks Arch. Surg. 2006. — Vol. 391. — P. 499−510.
  61. Bast A. Oxidants and Antioxidants: State of the Art/A. Bast //Amer. J. Med. 1991. — Vol. 91. — P. 25−135.
  62. Baty J. W. Detection of oxidant sensitive thiol proteins by fluorescence labeling and two-dimensional electrophoresis/ J. W. Baty, M. B. Hampton, C. C. Winterbourn //Proteomics. 2002. — Vol. 2. — P. 1261−1266.
  63. Beal M. F. Oxidatively modified proteins in aging and disease/ M. F. Beal //Free Radical Biology & Medicine. 2002. — Vol. 32, № 9. — P. 797−803.
  64. Beckman J.S. Nitric oxide superoxide and peroxynitrate. The good, the bad, the ugly ./J.S. Beckman, W.H. Koppenol //Am .J.Physiol. 1996. — Vol. 271.-P. 1424−1437.
  65. Beilomo G. Oxidative Stress-Mechanisms of Cytotoxity/G. Beilomo, H. Thor//Chem. Scr. 1987. -Vol. 27.-P.l 17−120.
  66. Berlett B.S. Protein oxidation in aging, disease, and oxidative stress/B.S. Berlett, E.R. Stadtman//JBC. -1997. Vol.272, № 33. — P.20 313−20 316.
  67. Blake D. R. Free Radicals in Biological Systems a Review Orientated to inflammatory Processes/ D. R. Blake, R. E. Alien, J. Lunec//British Medical Bulletin. 1987. — Vol. 43, № 2. — P. 371−385.
  68. Bloomer R. J. Blood Oxidative Stress Biomarkers: Influence of Sex, Training Status, and Dietary Intake/ R. J. Bloomer, K. H. Fisher-Wellman //Gender Medicine. 2008 Vol. 5, № 3. — P. 218−228.
  69. Bordin L. Band 3 tyr-phosphorylation in human erythrocytes from non-pregnant and pregnant women/ L. Bordin, S. Quartesan, F. Zen, F. Vianello, G. Clari // Biochimica et Biophysica Acta:.Biomembranes. 2006. — Vol. 1758, № 5.-P. 611−619.
  70. Boschi-Muller S. The enzymology and biochemistry of methionine sulfoxide reductases/ S. Boschi-Muller, A. Olry, M. Antoine, G. Branlant //Biochimica et Biophysica Acta. 2005. — Vol. 1703. — P. 231- 238.
  71. Bounous G. The Antioxidant System/ G. Bounous, J. H. Molson, //Anticancer research. 2003. — Vol. 23. — P. 1411−1416.
  72. Brookes P. S. Mitochondrial FT leak and ROS generation: An odd couple/ P. S. Brookes// Free Radical Biol. Med. 2005. — Vol. 38. — P. 12−23.
  73. Buck I. Linking anemia to inflammation and cancer: The crucial role of TNFa/ I. Buck, F. Morceau, C. Grigorakaki, M. Dicato, M. Diederich //Biochemical pharmacology. 2009. — Vol. 77. — P. 1572 — 1579.
  74. Cabiscol E. Oxidative Stress Promotes Specific Protein Damage in Saccharomyces cerevisiae / E. Cabiscol, E. Piulats, P. Echave, E. Herrero, J. Ros// JBC. 2000. — Vol.275, № 35. — P.27 393−27 398.
  75. Cardenas E. Biochemistry of Oxygen Toxity/E. Cardenas //Annu: Rev. Biochem. 1989. — Vol. 58. — P.79−110.
  76. Carr A. Does vitamin C act as a pro-oxidant under physiological conditions? /A. Carr, B. Frei// The FASEB Journal. 1999. — Vol.13. — P.1007−1024.
  77. Colakogullari M. Higher serum nitrate levels are associated with poor survival in lung cancer patients/ M. Colakogullari, E. Ulukaya, A. Yilmaztepe, G. Ocakoglu, M. Yilmaz, M. Karadag, A. Tokullugil //Clinical Biochemistry. 2006. -Vol. 39.-P. 898−903.
  78. Crimi E. The role of oxidative stress in adult critical care/ E. Crimi, V. Sica, S. Williams-Ignarro, H. Zhang, A. S. Slutsky, L. J. Ignarro, C. Napoli //Free Radical Biology & Medicine. 2006. — Vol. 40. — P. 398 — 406.
  79. Cutler R. G. Oxidative Stress Profiling. Part II. Theory, Technology, and Practice/ R. G. Cutler, J. Plummer, K. Chowdhury, C. Heward //Ann. N.Y. Acad. Sci.-2005.-Vol. 1055.-P. 136−158.
  80. Dalle-Donne I. Protein carbonylation in human diseases/ I. Dalle-Donne, D. Giustarini, R. Colombo, R. Rossi, A. Milzani //TRENDS in Molecular Medicine. 2003. — Vol.9, № 4. — P. 169−176.
  81. Dalle-Donne I. Biomarkers of Oxidative Damage in Human Disease/ I. Dalle-Donne, R. Rossi, R. Colombo, D. Giustarini, A. Milzani //Clinical Chemistry. 2006. — Vol. 52, № 4. — P. 601−623.
  82. Dalle-Donne I. Protein carbonyl groups as biomarkers of oxidative stress/ I. Dalle-Donne, R. Rossi, D. Giustarini, A. Milzania, R. Colombo //Clinica Chimica Acta. 2003. — Vol. 329. — P. 23−38.
  83. Davies K. J. A. Oxygen radicals stimulate intracellular proteolysis and lipid peroxidation by independent mechanisms in erythrocytes/ K.J.A. Davies, A.L. Goldberg//The Journal Of Biological Chemistry. 1987. — Vol. 262, № 17. -P.8220−8226.
  84. Davies, K. J. A. Protein damage and degradation by oxygen radical / J. Biol. Chem. 1987. — Vol. 262, № 20. — P. 9895−9901.
  85. Davies K. J. A. Protein damage and degradation by oxygen radicals/K. J. A. Davies//The Journal Of Biological Chemistry. 1987. — Vol. 262, № 20. -P. 9895−9901.
  86. Davies M. J. Singlet oxygen-mediated damage to proteins and its consequences / M. J. Davies //Biochemical and Biophysical Research Communications. 2003. — Vol. 305. — P. 761−770.
  87. Davies M. J. The oxidative environment and protein damage/ M. J. Davies //Biochimica et Biophysica Acta. 2005. — Vol. 1703. — P. 93- 109.
  88. Dix T. A. Mechanisms and biological significance of lipid peroxidation initiation/ T.A. Dix, J. Aikens// Chem. Res. Toxicol. 2005. — Vol. 6. -P. 2−18.
  89. Dotan Y. Lipid peroxidation cannot be used as a universal criterion of oxidative stress/ Y. Dotan, D. Lichtenberg, L. Pinchuk// Prog. Lipid Res. 2004. -Vol. 43.-P. 200−227.
  90. Dunlop R.A. Recent Developments in the Intracellular Degradation of Oxidized Proteins/ R.A. Dunlop, K.J. Rodgers, R.T. Dean//Free Radical Biology & Medicine. 2002. — Vol.33, № 7. — P.894−906.
  91. Du J., Gebicki J. M. Proteins are major initial cell targets of hydroxyl free radicals / J. Du, J. M. Gebicki //The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. 2004. — Vol. 36. — P. 2334−2343.
  92. Esme H. High levels of oxidative stress in patients with advanced lung cancer / H. Esme, M. Cemek, M. Sezer, H. Saglam, A. Demir, H. Melek, M. Unlu //Respirology. 2008. — Vol. 13. — P. 112−116.
  93. Evans C. R. Oxidative effects of iron on erythrocytes./C. R. Evans, E. Boysal, C.A. Kontoghiorghes, D.M. Flynn, A.V. Hoffbrand//Free Rad. Res. Comm. 1985.-Vol.1, № l.-P. 55−62.
  94. Evans P. Measurement of protein carbonyls in human brain tissue/ P. Evans, L. Lyras, B. Halliwell/ZMethods in enzymology. 1999. — Vol.300. — P. 145−156.
  95. Fava G. Molecular pathology of biliary tract cancers/ G. Fava, M. Marzioni, A. Benedetti, S. Glaser, S. DeMorrow, H. Francis, G. Alpini //Cancer Letters. 2007. — Vol. 250. — P. 155−167.
  96. Finotti P. The oxidative mechanism of heparin interferes with radical production by glucose and reduces the degree of glycooxidative modifications on human serum albumin/P. Finotti, A. Pagetta T. Ashton//Eur. J. Biochem. 2001. -Vol.268.-P.2193−2200.
  97. Friguet B. Oxidized protein degradation and repair in ageing and oxidative stress / B. Friguet //FEBS Letters. 2006. — Vol. 580. — P. 2910−2916.
  98. Gago-Dominguez M. Lipid peroxidation and renal cell carcinoma: Further supportive evidence and new mechanistic insights/ M. Gago-Dominguez, J. E. Castelao //Free Radical Biology & Medicine. 2006. — Vol. 40. — P. 721 -733.
  99. Galijasevic S. Potential role of tryptophan and chloride in the inhibition of human myeloperoxidase/ S. Galijasevic, I. Abdulhamid, H. M. Abu-Soud //Free Radical Biology & Medicine. 2008. — Vol. 44. — P. 1570−1577.
  100. Girotti A. W. Lipid hydroperoxide generation, turnover, and effector action in biological systems/ A. W. Girotti // Journal of Lipid Research. 1998. — Vol. 39.-P. 1529- 1542.
  101. Giulivi C. Tyrosine oxidation products: analysis and biological relevance/ C. Giulivi, N. J. Traaseth, K. J. A. Davies //Amino acids. 2003. — Vol. 25. -P. 227−232.
  102. Gonenc A. Plasma malondialdehyde (MDA) levels in breast and lung cancer patients/ A. Gonenc, Y. Ozkan, M. Torun, B. Simsek //Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. 2001. — Vol. 26. — P. 141−144.
  103. Grander D.N. Role of xanthine oxidase and granulocytes in ischemia-reperfution injury/D.N. Grander //Am. J. Physiol. 1988. — Vol. 255. — P. 12 691 275.
  104. Grossi F. Identifying an optimum treatment strategy for patients with advanced non-small cell lung cancer/ F. Grossi, C. Gridelli, M. Aita, F. D. Marinis //Critical Reviews in Oncology/Hematology. 2008. — Vol. 67. — P. 16−26.
  105. Grune T. Degradation of oxidized proteins in mammalian cells/ T. Grune, T. Reinheckel, K. L A. Davies// FASEB Journal. 1997. — Vol.11. — P.526−534.
  106. Gutteridge J.M.C. Lipid peroxidation and antioxidation as biomarkers of tissues damage/ J.M.C. Gutteridge// Clinical Chemistry. 2005. — Vol. 41, № 12.-P. 1819−1828.
  107. Halliwell, B. Oxigen toxicity, oxigen radicals, transition metals and disease./ B. Halliwell //Biochem. J. 1984. — Vol.219, № 1. — P. 1−14.
  108. Halliwell B. Free radicals in biology and medicine/ B. Halliwell, J. M. C. Gutteridge — New York.: Oxford University Press. 1999. — 936 p.
  109. Hawkins C. L. Generation and propagation of radical reactions on proteins/ C. L. Hawkins, M. J. Davies //Biochimica et Biophysica Acta. 2001. -Vol. 1504.-P. 196−219.
  110. Headlam H.A. Markers of protein Oxidation: Different Oxidants Give Rise to Variable Yields of Bound and Released Carbonyl Products/ H.A. Headlam, M.J. Davies//Free Radical Biology & Medicine. 2004. — Vol.36, № 9. — P. l 175 -1184.
  111. Hoffman A. Ramifications of a redox switch within a normal cell: Its absence in a cancer cell/ A. Hoffman, L. M. Spetner, M. Burke //Free Radical Biology & Medicine. 2008. — Vol. 45. — P. 265−268.
  112. Jelski W. Alcohol dehydrogenase (ADH) and aldehyde dehydrogenase (ALDH) in the cancer diseases/ W. Jelski, M. Szmitkowski //Clinica Chimica Acta. 2008. — Vol. 395. — Pi 1−5.
  113. John S. Protective effect of vitamin E in dimethoate and malathion induced oxidative stress in rat erythrocytes/ S. John, M. Kale, N. Rathore, D. Bhat-nagar //Journal of Nutritional Biochemistry. 2001. — Vol. 12. — P. 500−504.
  114. Kaimul A. M. Thioredoxin and thioredoxin-binding protein-2 in cancer and metabolic syndrome/ A. M. Kaimul, H. Nakamura, H. Masutani, J. Yodoi //Free Radical Biology & Medicine. 2007. — Vol. 43. — P. 861−868.
  115. Kanba O. Mitochondrial Lipid Peroxides and Antioxidant Enzymes in Colorectal Adenocarcinoma Tissues / O. Kanba, G. Ozdemirler, T. Bulut, S. Ya-maner, G. Ayka?-Toker, M. Uysal // Jpn. J. Cancer Res. 2000. — Vol. 91. — P. 1258−1263.
  116. Karihtala P. Reactive oxygen species and antioxidant mechanisms in human tissues and their relation to malignancies/ P. Karihtala, Y. Soini //APMIS. -2007.-Vol. 115.-P. 81−103.
  117. Kemp M. Nonequilibrium thermodynamics of thiol/disulfide redox systems: A perspective on redox systems biology/ M. Kemp, Y. Go, D. P. Jones //Free Radical Biology & Medicine. 2008. — Vol. 44. — P. 921−937.
  118. Kinnulla V. L. Superoxide dismutases in malignant cells and human tumors/ V. L. Kinulla, J. D. Crapo //Free Radical Biology & Medicine. 2004. -Vol. 36, № 6.-P. 718−744.
  119. Kinnula V. L. Antioxidant enzymes and redox regulating thiol proteins in malignancies of human lung/ V. L. Kinnula, P. Paakko, Y. Soini //FEBS Letters. 2004. — Vol. 569. — P. 1−6.
  120. Klebanoff S.J. Myeloperoxidase: role in neutrophil mediated toxicity/ S.J. Klebanoff// Molecular Biologi and Infectious Diseases. — 2006. — Vol. 24. -P. 283−289.
  121. Klein E. A. Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial/ E. A. Klein //Ann. N.Y. Acad. Sci. 2004. — Vol. 1031. — P. 234−241.
  122. Ko, K. M. Ferric ion-induced lipid peroxidation in erythrocyte membranes: effects of phytic acid and butylated hydroxytoluene / K.M. Ko, D.V. Godin //Mol. Cell. Biochem. 1990. — Vol. 95, № 2. — P. 125−131.
  123. Kumari S. Plasma MDA and antioxidant vitamins in diabetic retinopathy/ S. Kumari, S. Panda, M. Mangaraj, M. K. Mandai, P. C. Mahapatra //Indian Journal of Clinical Biochemistry. 2008. — Vol. 23, № 2. — P. 158−162.
  124. Laguerrea M. Evaluation of the ability of antioxidants to counteract lipid oxidation: Existing methods, new trends and challenges/ M. Laguerrea, J. Le-comtea, P. Villeneuve// Progress in Lipid Research. 2007. — Vol. 46, № 5. — P. 244−282.
  125. Lee J. M. Inflammation in lung carcinogenesis: New targets for lung cancer chemoprevention and treatment/ J. M. Lee, J. Yanagawa, K. A. Peebles, S.
  126. Sharma, J. T. Mao, S. M. Dubinett //Critical Reviews in Oncology/Hematology. -2008. Vol. 66. — P. 208−217.
  127. Levine R. L. Carbonyl modified proteins in cellular regulation, aging, and disease / R. L. Levine //Free Radical Biology & Medicine. 2002. — Vol. 32, № 9. — P. 790−796.
  128. Levine R.L. Methionine residues as endogenous antioxidants in proteins / R.L. Levine, L. Mosoni, B.S. Berlett, E.R. Stadtman//PNAS. 1996. -Vol.93.-P.15 036−15 040.
  129. Levine R. L. Oxidative modification of proteins during aging / R. L. Levine, E. R. Stadtman //Experimental Gerontology. 2001. — Vol. 36. — P. 14 951 502.
  130. Levine L.R. Carbonyl assay for determination of oxidatively modified proteins/ L.R. Levine, J.A. Williams, E.R.Stadtman, E. Shacter// Methods in en-zymology. 1994. — Vol.233. — P.346 — 357.
  131. Lewis S. J. GSTM1, GSTT1 and GSTP1 polymorphisms and lung cancer risk/ S. J. Lewis, N. M. Cherry, R. M. Niven, P. V. Barber, A. C. Povey //Cancer Letters.-2002.-Vol. 180.-Vol. 165−171.
  132. Li D. Reactive oxygen species (ROS) control the expression of Bcl-2 family proteins by regulating their phosphorylation and ubiquitination/ D. Li, E. Ueta, T. Kimura, T. Yamamoto, T. Osaki // Cancer Sci. 2004. — Vol. 95, № 8. -P. 644−650.
  133. Liu T. Z. Free radical and oxidative damage in human blood cells/ T. Z. Liu, D. T. Y. Chie // Journal of Biomedical Science. 1997. — Vol.4, № 5. — P. 256−259.
  134. Lopez-Lazaro M. Dual role of hydrogen peroxide in cancer: Possible relevance to cancer chemoprevention and therapy / M. Lopez-Lazaro //Cancer Letters. 2007. — Vol. 252. — P. 1−8.
  135. Maiorino M. Prooxidant role of vitamin E in copper induced lipid peroxidation/ M. Maiorino, A. Zamburlini, A. Roveri// FEBS Lett. 2005. — Vol. 330.-P. 174−176.
  136. Malati T. Tumor markers/ T. Malati //Indian Journal of Clinical Biochemistry. 2007. — Vol. 22, № 2. — P. 17−31.
  137. Michiels C. Cytotoxicity of linoleic acid peroxide, malondialdehyde and 4-hydroxynonenal towards human fibroblast/ C. Michiels, J. Remacle// Toxicology. 2004. — Vol. 66, № 2. — P. 225−234.
  138. Mittal R. D. Correlation of serum retinol and its relation with lipid profile in Indian cancer patients/ R. D. Mittal, B. Mittal //Indian Journal of Clinical Biochemistry. 2004. — Vol. 19, № 1. — P. 36−39.
  139. Montine K. S. Membrane lipid peroxidation / K. S. Montine, J. F. Quinn, T. J. Montine //Advances in Cell Aging and Gerontology. 2003. — Vol. 12.-P. 11−26.
  140. Moreno-Sanchez R. Energy metabolism in tumor cells/ R Moreno-Sanchez., S. Rodriguez-Enriquez, A. Marin-Hernandez, E. Saavedra //FEBS Journal. 2007. — Vol. 274. — P. 1393−1418.
  141. Morgan P.E. Protective Mechanisms Against Peptide and Protein Peroxides Generated by Singlet Oxygen/ P.E. Morgan, R.T. Dean, M.J. Davies// Free Radical Biology and Medicine. 2004. — Vol. 36, № 4. — P.484 — 496.
  142. Munnia A. Bronchial malondialdehyde DNA adducts, tobacco smoking, and*lung cancer/ A. Munnia, S. Bonassi, A. Verna, R. Quaglia, D. Pelucco, M.
  143. Ceppi, M. Neri, M. Buratti, E. Taioli, S. Garte, M. Peluso //Free Radical Biology & Medicine. 2006. — Vol. 41. — P. 1499−1505.
  144. Obuchowski N. A. Estimating sample size for a randomized clinical trial of lung cancer screening/ N. A. Obuchowski //Contemporary Clinical Trials. -2008. Vol. 29. — P. 466−477.
  145. Oliver C.N. Age-related changes in oxidized proteins/ C.N. Oliver, B.W. Ahn, E.J. Moerman, S. Goldstein, E.R. Stadtman // JBC. -1987. Vol.262, № 12. — P.5488−5491.
  146. Panani A. D. Cytogenetic and molecular aspects of lung cancer / A. D. Panani, C. Roussos //Cancer Letters. 2006. — Vol. 239. — P. 1−9.
  147. Patel S. P. A comparative study of reactive oxygen species (ROS) related parameters in rat tissues/ S. P. Patel, S. S. Katyare // Indian Journal of Clinical Biochemistry. 2006. — Vol. 21, № 1. — P. 48−53.
  148. Peterhans E. Oxidants and antioxidants in viral diseases: disease mechanisms and metabolic regulation./E. Peterhans//J. Nutr. 1997. — Vol. 127. — P. 963−965.
  149. Ramazarma T. Generation of H202 in biomembranes / T. Ramazarma //Biochim. biophys. Acta. 1982. — № 1. — P.69−93.
  150. Refsgaard H.H.F. Modifications of proteins by polyunsaturated fatty acid peroxidation products/ H.H.F. Refsgaard, L. Tsai, E.R. Stadtman//PNAS. -2000.-Vol.97.-P.611−616.
  151. Reszka E. Antioxidant defense markers modulated by glutathione S-transferase genetic polymorphism: results of lung cancer case-control study/ E.
  152. Reszka, W. Wasowicz, J. Gromadzinska //Genes Nutr. 2007. — Vol. 3, № 2. — P. 287−294.
  153. Requena J. R. Glutamic and aminoadipic semialdehydes are the main carbonyl products of metal-catalyzed oxidation of proteins / J.R. Requena^ C.C. Chao, R.L. Levine, E.R. Stadtman/ZPNAS. 2001. — Vol.98, № 1. — P. 69−74.
  154. Reznick A.Z. Oxidative damage to proteins: spectrofotometric method for carbonil assay/A.Z. Reznick, L. Packer//Methods in enzymology. 1994. -Vol. 233.-P. 357−363.
  155. Ritz-Timme S. Racemization of aspartic acid in human proteins / S. Ritz-Timme, M. J. Collins //Ageing Research Reviews. Vol. 1, № 1. — 2002. — P. 43−59.
  156. Roche M. The antioxidant properties of serum albumin/ M. Roche, P. Rondeau, N. R. Singh, E. Tarnus, E. Bourdon //FEBS Letters. 2008. — Vol. 582. -P. 1783−1787.
  157. Rodgers K. J. Biosynthetic incorporation of oxidized amino acids into proteins and their cellular proteolysis/ K. J. Rodgers, H. Wang, S. Fu, R. T. Dean //Free Radical Biology & Medicine. 2002. — Vol. 32, № 8. — P. 766−775.
  158. Serdar Z. Lipid and protein oxidation and antioxidant status in-patients with angiographically proven coronary artery disease/ Z. Serdar, K. Asian, M. Dirican, E. Sarandol, D. Ye§ ilbursa, A. Serdar //Clinical Biochemistry. 2006. — Vol. 39.-P. 794−803.
  159. Shringarpure R. Protein turnover by the proteasome in aging and disease / R. Shringarpure, K. J. A. Davies //Free Radical Biology & Medicine. -2002.-Vol. 32, № 11.-P. 1084−1089.
  160. Singh N. Apoptosis in health and disease and modulation of apoptosis for therapy / N. Singh //Indian Journal of Clinical Biochemistry. 2007. — Vol. 22, № 2.-P. 6−16.
  161. Sobue T. Sesitivity and Specificity of Lung Cancer Screening in Osaka, Japan/ T. Sobue, T. Suzuki, M. Matsuda, T. Horai, A. Kajita, K. Kuriyama, M. Fukuoka, Y. Kusunoki, M. Kikui, S. Ryu, I. Fujimoto //Jpn. J. Cancer Res. 1991. -Vol. 82.-P. 1069−1076.
  162. Sohal R. S. Role of oxidative stress and protein oxidation in the aging process / R. S. Sohal //Free Radical Biology & Medicine. 2002. — Vol. 33, № l.-P. 37−44.
  163. Spicer J. Targeting novel and established therapies for non-small cell lung cancer/ J. Spicer, S. Chowdhury, P. Harper //Cancer Letters. 2007. — Vol. 250.-P. 9−16.
  164. Srivastava O.P. Characterization of Covalent Multimers of Crystallins in Aging Human Lenses/ O.P. Srivastava, M.C. Kirk, K. Srivastava// JBC. 2004. -Vol. 279, № 12. — P.10 901−10 909.
  165. Stadtman E.R. Protein oxidation / E.R. Stadtman, R.L. Levine // Annals ofN.Y. Academy of Sciences. -2000. Vol. 899. — P. 191−208.
  166. Starke P.E. Modification of hepatic proteins in rats exposed to high oxygen concentration / P.E. Starke, C.N. Oliver, E.R. Stadtman //The FASEB Journal. 1987. — Vol. 1, № 1. — P.36−39.
  167. Stavrides J. C. Lung carcinogenesis: Pivotal role of metals in tobacco smoke / J. C. Stavrides //Free Radical Biology & Medicine. 2006. — Vol. 41. — P. 1017−1030.
  168. Syrkina O. Oxidant stress mediates inflammation and apoptosis in ventilator-induced lung injury/ O. Syrkina, B. Jafari, C. A. Hales, D. A. Quinn //Respirology. 2008. — Vol. 13. — P. 333−340.
  169. Tamarit J. Identification of the Major Oxidatively Damaged Proteins in Escherichia coli Cells Exposed to Oxidative Stress/ J. Tamarit, E. Cabiscol, J. Ros// JBC. 1998. — Vol.273, № 5. — P.3027−3032.
  170. Toyokuni S. Pathological investigation of oxidative stress in the post-genomic era/ S. Toyokuni, S. Akatsuka //Pathology International. 2007. — Vol. 57.-P. 461−473.
  171. Toyokuni S. Persistent oxidative stress in cancer / S. Toyokuni, K. Okamoto, J. Yodoi, H. Hiai //FEBS Letters. 1995. — Vol. 358. — P. 1−3.
  172. Tsimikas S. In Vivo Markers of Oxidative Stress and Therapeutic Interventions / S. Tsimikas //The American Journal of Cardiology. 2008. — Vol. 101.-P 34−42.
  173. Uchida K. A novel mechanism for oxidative cleavage of prolyl peptides induced by the hydroxyl radical./ K. Uchida, Y. Kato, S. Kawakishi// Bio-chemBiophys Res Commun. 1990. — Vol.169, № 1. -P.265−271.
  174. Uchida K. Covalent attachment of 4-hydroxynonenal to glyceralde-hyde-3-phosphate dehydrogenase. A possible involvement of intra- and intermolecular cross-linking reaction/ K. Uchida, E.R. Stadtman// JBC. 1993. — Vol. 268, № 9.-P. 6388−6393.
  175. Ursini, F. The role of selenium peroxidases in the protection against oxidative damage of membranes/ F. Ursini, A. Bindoli// Chem. Phys. Lipids. -2005. Vol. 44. — P. 255−276.
  176. Vahalkar G. S. RBC membrane composition in insulin dependent diabetes mellitus in context of oxidative stress/ G. S. Vahalkar, V. A. Haldankar //Indian Journal of Clinical Biochemistry. 2008. — Vol. 23, № 3. — P. 223−226.
  177. Wang J. GST genetic polymorphisms and lung adenocarcinoma susceptibility in a Chinese population/ J. Wang, Y. Deng, J. Cheng, J. Ding, S. Toku-dome//Cancer Letters.-2003.-Vol. 201.-P. 185−193.
  178. Wang Y. Molecular Diagnostic Markers for Lung Cancer in Sputum and Plasma/ Y. Wang, H. Hsu, T. Chen, J. Chen //Ann. N.Y. Acad. Sci. 2006. -Vol. 1075.-P. 179−184.
  179. Winterbourn C. C. Thiol chemistry and specificity in redox signaling / C. C. Winterbourn, M. B. Hampton // Free Radical Biology & Medicine. 2008. -Vol. 45.-P. 549−561.
  180. XueX. Circulating DNA and Lung Cancer/X. Xue, Y. M. Zhu, P. J. Woll //Ann. N.Y. Acad. Sci. 2006. — Vol. 1075. — P. 154−164.V
  181. Zitnanova I. Protein carbonyls as a biomarker of foetal-neonatal hypoxic stress/ I. Zitnanova, K. Sumegova, M. Simko, A. Maruniakova, Z. Chovanova, M. Chavko, Z. Durackova //Clinical Biochemistry. 2007. — Vol. 40. — P. 567−570.
Заполнить форму текущей работой

Пора сдавать?