ВЫВОДЫ.
1. Разработаны препаративные методы синтеза азолидов ароматических и алифатических сульфокислот, основанные на взаимодействии хлоран-гидрида алифатических и ароматических сульфокислот с азотсодержащими гетероциклами и их N-триметилсилильными производными. Показано, что реакция с исходным 1,2.4-триазолом протекает по пути нуклеофильного замещения с получением продуктов 1Н и 4Н-замещения. В случае применения N-триметилсилильного производного 1,2.4-триазола продуктами реакции являются только 1Н замещенные 1,2.4-триазолы.
2. Впервые синтезированы производные урацила и 6-хлорпурина, содержащие сульфамидную группировку с различными сульфокислотами. Показано, что в ходе реакции идет нуклеофильное замещение хлора в алкил-и арилсульфохлоридах с образованием N-монозамещенных урацила и 6-хлор-пурина по 1 атому азота.
3. Впервые исследовано взаимодействие хлорангидрида метансульфокислоты с тимидином и аденозином. Показано, что основными продуктами реакции являюся: 3'-метансульфониламидо-2', 3'-дидезокситимидина, 5'-метансульфонил-амидо-5'-дезоксиаденозина и 3'-метансульфониламидо-2', 3'-дидезоксиаденозина.
4. Впервые изучена кинетика гидролиза имидазолида, 1,2,4триазолида, бензимидазолида и бензотриазолида бензолсульфокислоты в области рН 211 и температурном интервале 25−60° С. Предложена схема щелочного и кислотного гидролиза.
5. Показано, что реакционная способность в ряду азолидов бензолсульфокислоты в реакциях щелочного и кислотного гидролиза изменяется следующим образом:
Это связано с увеличением числа атомов азота в цикле и делокализации электоронной пары амидного азота.
6. Было выявлено, что 1-бензотриазолид метансульфокислоты и бенз-имидазолид метансульфокислоты обладают выраженным иммуно-модулирующим действием in vitro и в экспериментах на животных с имму-ным механизмом повреждения сосудистой стенки, а также цитопротектив-ными свойствами по влиянию на эндотелий сосудов.
Соединения: 1-бензотриазолид метансульфокислоты (Vr), 1,2,4-триазолид (116) и имидазолид (Па) бензолсульфокислоты в концентрации 1×10″ 5 моль/л проявляют цитопротективное действие в отношении эндотелия сосудов, а бензимидазолид метансульфокислоты лишен цитопротектив-ных свойств.
Обнаружено, что бензотриазолид и бензимидазолид 2-нафталинсульфо-кислоты обладают выраженной антиколийной способностью, а имидазолид 2-нафталинсульфокислоты способен подавлять рост золотистого стафилококка и не влиять на жизнедеятельность кишечной палочки. В ходе исследования было выявлено, что наименьшим мутагенным действием обладает 2-бензотриазолид метансульфокислоты.
Показано, что увеличение гидрофобности в ряду азолидов метансульфокислоты, азолидов бензолсульфокислоты и азолидов 2-нафталинсульфокислоты приводит к повышению антибактериальной активности.
1. Groutas W.C., Brubaker M.J. Inactivation of leocyte elastese by Aryl Asolidas and sulfonate salts. Structure-activityy relaition studies.// J. Med.Chem. 1986. V.29. N7. P.1302−1305.
2. Zarutova V.F., Knorre D.G. General Scheme of the phospotriester condensation in the oligodezoxyribo nucleotide synthesis with arilsulfonil chlorides and arylsulfonyl azolides. // Nucleic Asids Research. 1984. V.12. N 4. P.2091;2110.
3. Чарушин B.H. Химия в борьбе с инфекционными заболеваниями // Соров-ский образовательный журнал. 2000. Т.6. № 3. С.64−72.
4. Альберт А. Избирательная токсичность. М. .'Медицина. 1989. Т. 1−2.
5. Гудман М., Морхауз Ф. Органические молекулы в действии. М.: Мир. 1977. 335 с.
6. Машковский М. Д. Лекарственные средства. М.: Медицина. 2000. Т2. С. 420.
7. Мелентьева Г. А. Фармацевтическая химия. М.: Медицина. 1968. С.31−33.
8. Макаров в.А., Кудрин А. Н., Черных В. П. Фармакология сульфаниламидных и сульфамидных препаратов. Киев. Здоровье. 1982. С. 144.
9. Органический синтез: Учебное пособие для студентов пед. институтов по химической и биологической специальностей. / Под редакцией Васильевой Н. В. М.: Просвещение. 1986. С. 367.
10. Ю. Терней А. Современная органическая химия. М.: Мир. 1981. Т.2. С.353−356.
11. Общая органическая химия / Под редакцией Бартона Д. М. М.: Химия. 1982. Т.8. С.118−185.
12. Пальш В. А. Основы количественной теории органических реакций. Л.: Химия. 1977. С.947−951.
13. Физер Л., Физер М. Реагенты для органического синтеза. М. 1976. Т.З. С. 126.156.
14. М. Гитис С. С., Глас А. И., Иванов М. К. // Практикум по органической химии. М.: Высш. шк. 1991. С. 48.
15. Белоусов Ю. Б., Моисеев B.C., Лепахин В. К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М.: Универсум. 1993. С. 397.
16. Аничков С. В., Беленький М. Л. Учебник фармакологии. М.Медицина. 1969. С.391−400.
17. Батрак Г. Е., Тихий А. К. Принципы фармакотерапии инфекционных заболеваний. Киев.: Здоровье. 1967. 164 с.
18. Падейская Е. Н., Полухина Л. М. Сульфаниламидные препараты длительного действия для лечения инфекционных заболеваний. М.: Медицина. 1974. 136 с.
19. Черномор дик А.Б., Озерянская Н. М. Вопросы несовместимости антибиотиков и комбинированная химиотерапия. // Клиническая медицина. 1979. № 57. С.94−99.
20. Балкайс Я. Я., Фатеев В. А. Взаимодействие лекарственных веществ. М.: Медицина. 1991. С. 145.
21. Макаров В. А., Кудрин А. Н. Зависимость терапевтической эффективности сульфаниламидов от их метаболизма. // Тер. Арх. 1978. Т.50. № 1. С.99−102.
22. Макаров В. А. Фармакодинамические и фармакокинетические аспекты негативных явлений сульфаниламидотерапии и их профилактика. // Хим.-фарм. журнал. 1980. Т.29. № 6. С60−63.
23. Тенцова А. И., Ажгихин И. С. Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств (Введение в биофармацию). М.: Медицина. 1974. 336с.
24. Макаров В. А., Кудрин А. Н. О рациональном приеме сульфаниламидов внутрь. // Тер. Арх. 1978. Т.50. № 3. С.82−87.
25. Билибин А. Ф., Михайлова Л. М, Грачева Н. М. Новые антибактериальные препараты. М.: Медицина. 1974. С.42−43.157.
26. Максимович Я. Б. Прописывание, несовместимость и побочное действие лекарственных средств. Киев.: Здоровье. 1979. 200с.
27. Генес С. Г. Основания для применения антидиабетических сульфаниламидных препаратов. // Тер. арх. 1970. Т.42. № 1. С.15−21.
28. Неницеску К. Д. Органическая химия. М.: Иностранная литература. 1963. Т.2. С.460−462.
29. Свойства органических соединений / Под ред. Потехина А. А. Д.: Химия.1984.
30. Общая органическая химия / Под ред. Кочеткова Н. К. М.: Химия. 1985.1985. 497с.
31. Рубцов М. В., Байчиков А. Г. Синтетические химоко-фармакотерапевтические препараты. М.: Медицина. 1971. С. 165−166.
32. Шрайнер Р., Фьюзон Р., Кертин Д. Идентификация органических соединений. М.: Мир. 1983. С.251−299.
33. Лебедев А. А., Кантария В. А. Механизм действия диуретиков // Фармакол. и токсикол. 1976. Т.39. № 2. С.236−244.
34. Сидоренко Б. А., Берхин Е. Б. Клиническая фармакология. М.: Медици-на.1978. С.265−283.
35. Дороговоз С. М., Черных В. П. Диуретическая активность сульфонпроиз-водных амидов и гидразидов щавелевой кислоты // Фармаколог, и токсиколог. 1976. Т.39. № 6. С.706−709.
36. Наточин Ю. В. Физиология почки. Д.: Наука. 1972. С.83−115.
37. Баранов В. Г., Князевская Е. Г. Применение препаратов сульфанилмочеви-ны при лечении детей, больных сахарным диабетом // Пробл. эндокринол. 1976. Т.22. № 3. С.3−6.
38. Соловьёв В. Н. Стратегия современной химиотерапии бактериальных инфекций. М.: Медицина. 1973. 320с.158.
39. Гольдберг Г. А., Трунченкова Е. С., Брызгалина С. М. Уровень калия в крови и электрокардиограмма у больных сахарным диабетом и их изменения при различных видах лечения // Тер. арх. 1977. Т.49. № 1. С.64−67.
40. Кудлай Д. Г., Чубуков В. Ф., Оганесян М. Г. Генетика лекарственной устойчивости бактерий. М.: Медицина. 1972. С. 255.
41. Полякова Ю. Л., Буланова А. В., Егорова К. В. Физико-химические свойства азолидов и их биологическая активность. / Тез. докл. научно-практической конференции «Современные тенденции развития фармации». Самара. 1999. С. 22.
42. Полякова Ю. Л., Буланова А. В., Егорова К. В. и др. Связь энергетических характеристик и индекса Рандича имидазола и некоторых азолидов сульфокислот с хроматическим удерживанием. // Известия Академии наук. Серия химическая. 2000. № 8. С. 1401−1404.
43. Машинный поиск закономерностей строение биологическое действие химических соединений. / Под ред. Н. И. Мельникова. Итоги науки и техники. Сер. «Органическая химия». ВНИТИ. Москва. 1989. Т. 18. С. 158.
44. Спиридонов В. П., Лопаткин А. А. Математическая обработка физико-химических данных. М.: МГУ. 1970. С.94−110.
45. Беллами Л. Инфракрасные спектры сложных молекул. М.: Ин. Лит. 1963. С.377−381.
46. Гречишкина Р. В. // Теор. и эксперим. биофизика. 1977. № 7. С.74−79.
47. Справочник по микробиологическим и вирусологическим методам исследования. / Под ред. М. О. Биргера. М.: Медицина. 1982. С. 464.
48. Staab Н. A //Chem.Ber. 1956. V.89. S.1927.
49. Hicks D.R., Fraser-Reid B. // Synthesis. 1974. N3. S.203.
50. Katagiri N., Itakura K., Narang S. // J. Amer.chem.soc. 1975. Y.97. N25. S.7332−7337.
51. Gendeleka G.f. The use of the alpha-glucosidase inhibitor-2-diabetes mellittes in secondary sulfanilamide resistance. // Antimicrob Agents Chemother.1601. V.6.N42. S.1454−1458.
52. Groutas W.C., Abrams W.R. Amino asid derived latent isocyanates ineversible inactivation of porcine pancreatic elastase and human leukocyte elastase. //J.Med.Chem. V.28. N2. S.204−209.
53. Берлин Ю. А., Ефимов В. А., Колосов M.H. // Биорганическая химия. 1975. T.1.N8. С.1121−1129.
54. Alexadrova L.A., Smirt J. // Collect Czech.Chem. Communs. 1977. V.42. N5. S.1694−1704.
55. Дзюнъити С., Tayyo Т., Йосио К., Мабору Н., Маоко Я. // опубл. 29.09.87. МКИ с 07 Д 233/56 А 01 N43/50.
56. Машковский М. Д. Лекарственные средства, М.: Медицина,-1993. Т 1. С. 247.
57. Селезнева Е. С., Белоусова З. П., Пурыгин П. П. Хим.- фарм журн., 1989. N 6.-С.712−716.
58. Пурыгин П. П., Иванов И. П., Лалетина З. П. и др. Дим .-фарм.журн., 1989.-N11.-C 1319−1321.
59. Терешин И. М. Преодоление лекарственной устойчивости возбудителей инфекционных заболеваний. М.: Медицина, 1980. С. 182.
60. Петровская В. Г. Роль множественной лекарственной устойчивости в биологии патогенных и условно патогенных бактерий. //Антибиотики. 1984. N2,-С 52−67.
61. Восьмирко В. Л. Устойчивость к антибиотикам и сульфаниламидам энте-робактерийй, выделенных в Ульяновской области. // Антибиотики и медицинская биотехнология, 1986 .N 11 С. 36.
62. Кудлай Д. Г., Чубуков В. Ф., Оганесян М. Г. Генетика лекарственной устойчивости бактерий .М.: Медицина .1972. С. 255.
63. Селезнева Е. С., Белоусова З. П., Гусак Л. А. и др., Хим. фарм. журн. 1982 Т. 26N3.C. 59−62.161.
64. Белоусов Ю. Б., Моиссеев B.C., Лепахин В. К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М .: Универсум, 1993. С. 397.
65. Досон Р., Эллиот Д., Эллиот У., Джокс К. Справочник биохимика .М.: Мир. 1991. С. 554.
66. Лабинская А. С. Микробиология с техникой микробиологических исследований. М.: Медицина 1978. С. 394.
67. Birkofer L., Richer P. «Aktivirung» N-haltiger Heterocyclen durch Si-lyylierung. // Chem. Ber.1960. Bd 93. N 12. S.2804−2809.
68. Фриммель X. (ред.). Иммунологические методы. М.: Медицина 1987. С 232.83.3арецкая Ю. А. Клиническая иммуногенетика .М.-Медицина. 1983. С.255−265.
69. Углов М. В., Подковкин В. Г, Суздальцева Т. В. и др., Биохимические и иммунологические методы оценки регулирующих систем организма. Метод, реком. КМИ, Куйбышев. 1989. С. 23−24.
70. Клау Д. Лимфоциты: Методы. М.: Мир. 1990. С. 211.
71. Дяткина И. Б., Атражева У. Д., Александрова Л. А. и др. Синнтез новых терминаторных субстратов ДНК-полимеразнуклеозид-5- трифосфатов смодифицированным углеводным остатком. Журнал Биорганическая химия .1988. Т.14 С. 815−819.
72. Dyatkina N., Minassian Sh., Kukhanova M., Krayevsky a. // FEBS LETT. 1987. V. 219. N 1. S 151−155.
73. Соловьев B.H., Фирсов A.A., Филов В. А. Фармокинетика. Руководство. //М.: Медицина. 1980. 424с.
74. Тенцова А. И., Ажгихин И. С. Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств. (Введение в биофармацию). //М.: Медицина. 1974. 336с.
75. Патент 5 356 922 (1993). США. МКИ 5. А61К. 31/415. 1994. N 514 356.162.
76. Krayevsky A., Kukhanova M., Azhayev A. // Nucl. Asids Res., Symposium Series. 1984. N 14. S.283−284.
77. Полякова Ю. Л., Буланова A.B., Егорова K.B. Физико-химические свойства азолидов и их биологическая активность. //Тез. Докл. Научно-практической конференции «Современные тенденции развития формации». Самара. 1999. С.92−94.
78. Пурыгин П. П., Драгунова А. В., Лимарева., Данильченко О. П. Синтез и иммунокорегирующая активность азолидов ароматических сульфокислот.94.//Хим.-фам.журн. 1998. Т.32. N 5. С. 19−20.
79. Готтих Б. П., Краевский A.A., Пурыгин П. П. Аминоацильные производные нуклеозидов, нуклеотидов и полинуклеотидов.// Изв. АН СССР, Сер.хим.1971.№ 11.С.2529−2533.
80. Sanger F., Neiclclin S., Coulson A.R. // Proc. Acad. Sci. USA. 1977. V.74. N 12. S.5463−5467.
81. Atkinson M.R., Deutcher M.p., Kornberg A., Russel A.F. //Biochemistry. 1969. V.8.N 12. S. 4897−4904.
82. Возню к Л.А., Крицын A.M., Флоорентьев В. Л. /Биорганическая химия. 1980. Т. 6. N2. С.205−20.
83. Goker Н., Сапап К. Sintasis of 1,2,5-trisubstituted benzimidazoles and eveunation of their antimicrobical activies. // РЖ Химия. 1995 N 9. С. 35.
84. Проценко Л. Ф., Булкина З. П. Химия и фармокология синтетических противовирусных препаратов. //Киев. 1985. 234с.
85. Staab Н.А., Seel A. Reaktionsfahige heterocyclish Amide der Kohlensaure163.
86. N, N'-Carbonyldibenzimidazol und N, N' Cabonyldibenztriazol. // Lie-bigs Ann.Chem. 1958. Bd. 612. N 1−3. S.187−193.
87. Пат. 1 136 342 ФРГ, МКИ COId, Verfahren zur Acylierung von N-haltigen Heterocyclen // Birkofer L., Richer P. Заявл. 28.04.60. Опубл. 07.04.63- НКИ 12p, 10.
88. Михайлов C.H., Колотушкина М. Н., Крицын A.M. и др. // Известия Академии наук СССРю Серия химическаяю 1974. N 11. С.2582−2588.
89. Пожарский А. Ф., Гарновский А. Д. Успехи химии имидазола. //Успехи химии. 1966. Т.35. Вып.2. С.280−281.
90. Общая органическая химия .// Под. ред. Кочеткова Н. К. М.:Химия 1985. Т.8. С.65−66.
91. Пурыгин П. П., Потапова И. А., Белоусова З. П. и др. Синтез и биологиче екая активность Nазолидов (З-нафталин сульфокислот // Тез.докл. Научно-практической конференции «К 70-летию Химико-технологического образования в СамГТУ» .// Самара.2000.С 88−94.
92. Марч.Д. Органическая химия. //М.: Мир.1978.Т.З. С. 331.
93. Булатов М. И., Калинкин И. П. Практическое руководство по фотоколориметрическим и спектрофотометрическим методам анализа. //М.: Химия. 1972. С135.
94. Staab Н.А. Transacylierungen III. Uber die Reaktionfahigkeit der N-Acyl-Derivate in der Reihe Indol (Benzimidazol) Benzotriazol. / Chem.Ber.1957. Bd. N 7. S.1320−1325.
95. Эммануэль И. М. Курс химической кинетики. // М.:ВШ. 1974. С. 459.164.
96. Полякова Ю. Л., Буланова А. В., Ларионов О. Г. Исследование физико химических свойств имидазола и триазола методом обращенной хроматографии.// Тез.докл. Всероссиской конференции «Химический анализ веществ и материалов» Москва.2000.С.293.
97. Спиридонов В. П., Лопаткин А. А. Математическая обработка физико-химических данных. // М.: Из-во МГУ. 1970. С. 94−100.
98. Пурыгин П. П. .Ч,]Г-ацилазолы. Синтез, структура и реакционная способность. Диссертация на соискание ученой степени доктора химических наук: 02.00.10+02.00.03- Защищена 20.05.85- Утв. 18.04.85. М, 1985. С. 49−101.
99. Пурыгин П. П. Синтез 2'(3')-0- аминоацильных производных нуклеотидов с использованием имидазолидов, 1,2,4-триазолидов и бенз-имидазолидов N-протонированных аминокислот. // ЖОрХ. 1984. Т.20. N9. С. 1879−1881.
100. Симонов A.M., Гарнновский А.Д.О некоторых превращениях системно-держащих имидазольное кольцо.III. Действие оснований на соли N-MeTmi-N'- (2,4-динитрофенил)-имидазолия. // ЖОрХ. 1963. Т.ЗЗ. N2. С. 571.
101. Потапова И. А., Пурыгин П. П., Белоусова З. П. Синтез и изучение иммуномодулирующей активности N-азолидов ароматических сульфокислот. //Тез. Докл. Азотсодержащие гетероциклы: синтез свойства, применение. Сб. Научных трудов. Астрахань. 2000. С. 112−113.
102. Birkofer L., Richter P. «Aktvirung» N-haltiger Heterocyclen durch Silyerung // Chem.Ber. 1960. Bd.93. N 12.S. 2804−2809.
103. Staab h.a. Luking M. Darstellung von Imidazoliden. Synthese von Amiden, Hydraziden und Hydroxamsauren nach der Imidazolid methode. // Chem. Ber. 1965. Bd 95. N 5. S. 1275−1283.
104. Пат. 10 332 210 ФРГ. Verfahren zur Herstellung von Kohlensaureamidevon Imidazolen, Triazolen und Tetrazolen. //Staab H.A.- Badische Anilin &165.
105. Soda Fabric A.G.- 11.12.58.
106. Белозерова E.B., РудаковаИ.П. // Хим.-фарм.журн. 1990. Т.24. N2. С.154−156.
107. Пурыгин П. П. Синтез 2'(3')-0-аминонуклеотидов с использованием бензимидазолидов N-протонорованных аминокилот.// ЖОХ.1984. T.54.N4. С.955−957.
108. Белоусова З. П., Пурыгин П. П. Применение Ы^'-карбонилбисазолов для синтеза нуклеозиддифосфатсахоров и влияние N-метилимидазола на этот процесс.//Биорганическая химия. 1986. Т. 12. N 11. С. 1522−1529.
109. Лалетина З. П., Пурыгин П. П. Использование N, N'- карбонилбисбензот-риазола для синтеза нуклеозиддифосфатсахаров и полипренилпирофос-фатсахаров. //Биорган. Химия. 1985. Т. 11. N 4. С.565−566.
110. Ma Q.F., Bathurst Jan С. New thymidine triphosphate analogue inhibitors of human immunodeficiency virus-1 reverse trasciptase. // J.Med.Chem. 1992. V.35.N. 11. P. 1938;1941.
111. Abico Т., Seikino H. Synhtesis of hyman thyypoietin (HTP) examination of its immunological effect on the impaired blastogenic respouse of T-lym phocytes of uremic hatients. // Chem. And Pharm. Bull. 1988. V.36.1. N.7. P.2506−2516.
112. Тарусова H.B., Пурыгин П. П. Осипова Т.И., Якимова И. А. Синтез и реакционная способность Р', Р3-Бис (5-аденозил) трифосфата, Р', Р4-Бис (5-аденозил) тетрафосфата и его фосфатного аналога.//Журнал Биорганическая химия. 1986. Т. 12. № 3. С. 27−31.
113. Эктова Л. В., Преображенская М. Н. // Ж.Орг. Химии. 1988. Т.31. N 7.С.860−862.
114. Дяткина Н. Б., фон-Янта-Липинсски М., Минасян Ш. Х., Куханова М. К. и др. //Биорганическая химия. 1987. Т.13. N 10. С.1366−1374.
115. Dotvin D.G. Strong cooperative protonation of a small tris-urea cryptand. Canad.J.Chem.1988. V.66. N11. P.2914−2919.167.
116. СпиридоновВ. П-.Лопаткин А.А.// Математическая обработка фихико-химических данных. М.:МГУ.1970.С.94−100.
117. Овчинников Ю. А. Биорганическая химия. М. Просвещение. 1987. С. 205.
118. Курбатова С. В., Селезнёва Е. С., Краснова Т. Б. и др. Хроматографиче-ские характеристики, мутагенная активность и влияние на аминокислотный спектр крови некоторых азолов. //Хим.-фарм. журнал. 1998. Т.32. N.9. С.16−17.
119. Потапова И. А., Пурыгин П. П., Липатов И. С., Якимова Н. А. и др. Синтез и биологическая активность азолидов алифатических и ароматических сульфокислот // Хим.-фарм. журнал. 2001. Т.35. N. 11. С.8−11.
120. Зарецкая Ю. А. Клиническая иммуногенетика. М.:Медицина. 1983.
121. J. Cerilli, L. Brasile, J. Clarke and Т. Galouzis, Transplant. Proc., 17(1), Book 1 (1985) pp.567−570.
122. Баренбойм Г. М., Маленков А. Г. Биологически-активные вещества. Новые принципы поиска. Наука. Москва. 1986. С. 356. ' ^.
123. Углов М. В., Подковкин В. Г., Суздальцева Т. В. и др. Биохимические и иммунологические методы оценки регулирующих систем организма // Методические рекомендации КМИ. Куйбышев. 1989. С.23−24.
