Помощь в учёбе, очень быстро...
Работаем вместе до победы

Фенотипические особенности бронхиальной астмы у детей при различных аллельных полиморфизмахгенов «предрасположенности» (GSTТ1, GSTМ1, ACE, eNOS)

Диссертация: Фенотипические особенности бронхиальной астмы у детей при различных аллельных полиморфизмахгенов «предрасположенности» (GSTТ1, GSTМ1, ACE, eNOS)
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Среди генетических факторов, влияющих на формирование и течение астмы, можно выделить «главные» гены и гены-«модификаторы», гены-«кандидаты», взаимодействие которых определяет фенотипические особенности БА (Ober С. et al., 1998; Ober С. et al., 2000; Steinke J.W., et al., 2003). В многочисленных исследованиях показано, что «главными» факторами в развитии БА являются атопия (синтез IgE… Читать ещё >

Содержание

  • Список сокращений
  • Актуальность темы
  • Цель исследования
  • Задачи исследования
  • Положения, выносимые на защиту
  • Научная новизна работы
  • Практическая значимость работы
  • Апробация и внедрение результатов
  • Объем и структура диссертации
  • Личный вклад автора
  • Глава 1. Обзор литературы
    • 1. 1. Генетика бронхиальной астмы
      • 1. 1. 1. Функции и локализация ангиотензин-превращающего фермента
      • 1. 1. 2. Глутатион-S- трансферазы и их роль в формировании БА
        • 1. 1. 2. 1. Глутатион-8-трансфераза класса М
        • 1. 1. 2. 2. Глутатион-8-трансфераза класса Т (т)
        • 1. 1. 2. 3. Другие представители семейства глутатион- S — трансфераз
      • 1. 1. 3. Синтазы оксида азота и роль оксида азота в организме
  • Глава 2. Материалы и методы
    • 2. 1. Методы исследования
    • 2. 2. Клинические и лабораторные методы исследования
    • 2. 3. Молекулярно-генетические методы исследования
    • 2. 4. Математические методы исследования
  • Результаты исследования
  • ГЛАВА 3. Генетические особенности больных БА
    • 3. 1. Анализ распределения генотипов глутатион-8-трансферазы Ml и глутатион-Б-трансферазы Т1 у больных БА и в популяции
    • 3. 2. Анализ распределения генотипов по гену АСЕ у больных Б, А и в популяции
    • 3. 3. Анализ распределения del. F508 у больных БА и в популяции
    • 3. 4. Анализ полиморфизмов гена эндотелиальной N0 — синтазы у больных БА и в популяции
    • 3. 5. Результаты исследования генетических сочетаний у больных Б А
  • Глава 4. Анализ генетических особенностей у больных БА в зависимости от тяжести течения заболевания
    • 4. 1. Распределение генотипов по генам GSTT1 и GSTM1 в популяции и у больных БА в зависимости от тяжести течения заболевания
    • 4. 2. Распределение генотипов по гену АСЕ в популяции и у больных БА в зависимости от тяжести течения заболевания
    • 4. 3. Распределение частоты генотипов по гену eNOS в популяции и у больных БА в зависимости от тяжести течения заболевания
  • Глава 5. Корреляция генотипа и фенотипа у больных БА
    • 5. 1. Сопутствующая аллергопатология у больных Б А
  • Глава 6. Генетические особенности БА при контролируемом и неконтролируемом течении заболевания

Фенотипические особенности бронхиальной астмы у детей при различных аллельных полиморфизмахгенов «предрасположенности» (GSTТ1, GSTМ1, ACE, eNOS) (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Актуальность проблемы.

Бронхиальная астма — актуальная проблема педиатрии и клинической медицины в целом. За последние годы во всем мире, в том числе России, отмечается увеличение заболеваемости бронхиальной астмой. Заболевание, возникшее в детском возрасте, часто продолжается в зрелом возрасте, приводит к снижению качества жизни, может явиться причиной инвалидизации, а иногда и гибели пациентов. Эпидемиологические исследования последних лет подтверждают высокую распространенность бронхиальной астмы у детей и взрослых, которая варьирует в среднем от 5 до 10% (Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика», 2006, Федосеев Г. Б., 1996; Чучалин А. Г., 1999; Чучалин А. Г. и др., 2000; 2004).

Бронхиальная астма относится к числу типичных заболеваний мультифакториальной, полигенной природы (Пузырев В.П., 2003). В результате проведенных семейных, близнецовых и генетико-эпидемиологических исследований была выявлена важная роль наследственности в возникновении бронхиальной астмы, в том числе ее атопической формы (Балаболкин И.И., 2003; Богорад А. Е., 2002; Каганов С. Ю., 1999; Геппе Н. А и др., 2008; Greally М. et al, 1982; Jenkins М. А et al., 1994; Laitinen T et al., 1998; Sibbald В., et al., 1979; SibbaldB., 1991; SkadhaugeL. R, 1999).

Среди генетических факторов, влияющих на формирование и течение астмы, можно выделить «главные» гены и гены-«модификаторы», гены-«кандидаты», взаимодействие которых определяет фенотипические особенности БА (Ober С. et al., 1998; Ober С. et al., 2000; Steinke J.W., et al., 2003). В многочисленных исследованиях показано, что «главными» факторами в развитии БА являются атопия (синтез IgE) и гиперреактивность дыхательных путей. В популяционных исследованиях показано, что влияние генетических факторов на развитие БА составляет, по крайней мере, 35−70% в зависимости от популяции и дизайна исследования. Общее число генов, связанных с развитием астмы, точно не установлено, хотя в настоящее время считается, что их не меньше 30 (Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика», 2002). Помимо наследственных факторов, важное значение в развитии заболевания имеют неблагоприятные воздействия факторов окружающей среды. При воздействии ряда неблагоприятных факторов внешней среды происходит проникновение в дыхательные пути ксенобиотиков, что обусловливает изменения реактивности и нарастание сенсибилизации (Величковский Б.Т. 1991; 2000; Емельянов А. В., 1996; Каганов С. Ю., 1999). В условиях действия факторов, индуцирующих воспалительный процесс в дыхательных путях (аллергия, вирусные инфекции, поллютанты окружающей среды, воздействие компонентов табачного дыма, профессиональных токсинов и др.), может создаться порочный круг взаимного потенцирования воспаления и десенситизации Р-адренергической рецепции, ведущий к развитию и прогрессированию гиперреактивности дыхательных путей, а, следовательно, и утяжелению течения БА (Геппе Н. А и др., 2008). Поэтому изучение полиморфизма генов системы детоксикации ксенобиотиков — суперсемейства глутатион-8-трансфераз (GSTT1, GSTM1) является актуальным. В немногочисленных работах, посвященных изучению ассоциативной связи полиморфизма генов системы детоксикации ксенобиотиков, была показана их важная роль в формировании хронического бронхита, рака легких, тяжелого течения муковисцидоза и бронхиальной астмы (Худолей В.В., 1999; Иващенко Т. Э. и др., 2001; Желенина JI. A и др., 2003; Сиделева О. Г. и др., 2001; Сиделева О. Г. 2002; Райе Р. Х. и др., 2003; Brockmoller J. et.al., 1996; Carrol W.D., et al, 2005; Saadat M. et al., 2007). Гены, аллельные варианты которых предрасполагают к развитию определенных заболеваний, получили название генов «предрасположенности» (predisposition gene). Среди генов «предрасположенности» можно выделить несколько групп генов: гены метаболизма" или гены системы детоксикации, гены мембранных рецепторов, а также гены-«триггеры», исполняющие роль своеобразных «шунтов» в каскаде жизненно важных биохимических реакций. Среди генов-«триггеров» большое значение имеют гены эндотелиальной синтазы оксида азота — eNO синтазы и ангиотензин превращающего фермента — АСЕ (Невзорова В. А и др., 1997; Харитонов С. А. и др., 1997).

Как и при всех воспалительных процессах, при аллергическом воспалении возникает оксидативный стресс. Одним из маркеров оксидативного стресса является оксид азота (N0) — важный биологический медиатор, который вовлечен во множество физиологических и патофизиологических процессов. Оксид азота участвует в реализации таких важных физиологических функций, как вазодилатация, нейротрансмиссия, снижение агрегации тромбоцитов, реакции иммунной системы, регуляция тонуса гладких мышц, состояние памяти и др. (Lowenstein CJ. et al., 1994; Moncada S., 1997; Nakaki Т., 1994; Snyder S.H., 1993). Известно, что NO усиливает воспалительные изменения в дыхательных путях при астме (Barnes P.J., 1995). В последние годы появляется все больше данных о способности N0 оказывать влияние на иммунную систему и воспалительный ответ. Оксид азота угнетает активность Th-1 клеток, способствуя развитию ТЬ2-ответа (Ashutosh К., 2000, Ferreira Н. Н, 1998). Изучение роли полиморфизма гена эндотелиальной NO-синтазы в генезе БА, приведет к углублению знаний о патогенезе бронхиальной астмы.

В последние годы изучается роль полиморфизма гена ангиотензин превращающего фермента (АСЕ), участвующего в метаболизме брадикинина и других биологически активных субстанций, в формировании хронических неспецифических заболеваний легких. Несомненный интерес представляет факт появления повышенной мышечной активности у людей с полиморфизмом гена АСЕ VI, что может иметь значение в патогенезе течения БА (Williams A.G. et al., 2000).

Роль аллельного полиморфизма генов «предрасположенности» у детей, больных атопической БА в настоящее время не ясна, так как недостаточно изучена. Практически нет работ, посвященных исследованию ассоциативной связи нарушений в системе генов «предрасположенности» и течением БА у детей, не изучены фенотипические особенности БА при аллельном полиморфизме генов GSTT1, GSTM1, АСЕ, eNOS.

Поэтому представляется актуальным изучение фенотипических особенностей атопической бронхиальной астмы у детей с вариантами полиморфизма генов «предрасположенности», что позволит прогнозировать течение заболевания и проводить целенаправленную терапию и профилактику болезни.

Цель исследования.

Изучить фенотипические особенности бронхиальной астмы у детей, обусловленные влиянием полиморфизма генов «предрасположенности», кодирующих ферменты системы детоксикации ксенобиотиков GSTT1, GSTM1, гена ангиотензин превращающего фермента и гена эндотелиальной синтазы оксида азота для совершенствования диагностики и оптимизации терапии. Задачи исследования:

1.Изучить особенности аллельного полиморфизма генов GSTT1, GSTM1 и их ассоциативную связь при бронхиальной астме у детей.

2.Изучить особенности течения бронхиальной астмы при аллельном полиморфизме гена eNOS.

3.Оценить возможную ассоциативную связь аллельного полиморфизма генов АСЕ с тяжестью течения бронхиальной астмы.

4.Определить особенности формирования и течения бронхиальной астмы при различных генотипах и их ассоциациях.

5.Провести сравнительную оценку генотипов бронхиальной астмы в структуре «атопической» болезни и вне структуры «атопической» болезни. б. Изучить взаимосвязь вариантов полиморфизма генов «предрасположенности» с различной степенью контроля над бронхиальной астмой.

Основные положения, выносимые на защиту.

1 .Распределение генов GSTT1 и GSTM1 у детей с бронхиальной астмой отличается от популяционных, причем ассоциация GSTT1-, GSTM1-является важной составной частью генетической структуры, предрасполагающей к развитию бронхиальной астмы.

2.В патогенезе тяжелого течения бронхиальной астмы неблагоприятную роль играет ассоциация полиморфизма по гену eNOS 55 и генотипа GSTT1-/GSTM1-.

3.Генотип GSTT1+/GSTM1+ в ассоциации с генотипом АСЕ I/I является протективным фактором в возникновении бронхиальной астмы.

4.Фенотипы бронхиальной астмы во многом определяются аллельным полиморфизмом генов — «предрасположенности» и их ассоциаций.

5.Контроль над бронхиальной астмой зависит от аллельного полиморфизма генов — «предрасположенности» и их ассоциаций.

Научная новизна.

Впервые проведена клинико-генетическая оценка риска возникновения, тяжести течения и прогноза бронхиальной астмы у детей в зависимости от полиморфизма генов — «предрасположенности» и их ассоциаций. Впервые установлено потенцирующее действие генотипа eNOS 5/5 для носителей нулевых аллелей по GSTT1 и GSTM1 в возникновении бронхиальной астмы. Впервые выявлена протективная роль генотипа GSTT1+/GSTM1+ в сочетании с генотипом I/I по гену АСЕ, препятствующая формированию бронхиальной астмы.

Впервые установлено значение полиморфизма генов, кодирующих ферменты детоксикации ксенобиотиков, в формировании сенсибилизации у детей, больных бронхиальной астмой.

Впервые выявлены варианты генетических ассоциаций у больных с различными фенотипами бронхиальной астмы: астмы в структуре и вне структуры «атопической» болезни".

Впервые, на основе клинико-генетического анализа, предложена дифференциально-диагностическая таблица фенотипических вариантов бронхиальной астмы у детей, позволяющая индивидуализировать терапию и прогнозировать тяжесть течения заболевания.

Впервые установлены аллельные полиморфизмы генов «предрасположенности» при контролируемой и плохо контролируемой бронхиальной астме.

Новые данные, полученные в результате исследования, дополнят представления о роли генов- «модификаторов» в патогенезе бронхиальной астмы у детей.

Практическая значимость.

Разработана дифференциально-диагностическая таблица фенотипов бронхиальной астмы, позволяющая индивидуализировать терапию и профилактику заболевания с учетом выделенных фенотипических групп.

Показана целесообразность определения аллельных вариантов генов GSTT1, GSTM1, АСЕ, eNOS для выявления различных фенотипов бронхиальной астмы у детей, отличающихся по тяжести течения и ответу на противовоспалительную базисную терапию. Апробация и внедрение результатов.

Результаты научных исследований внедрены в работу пульмонологического отделения СПбГПМА, пульмонологического отделения.

ДГБ Св. Ольги, аллергологического отделения ДГБ № 1, амбулаторно-поликлинического отделения СПбГПМА, работу районных аллергологических кабинетов. Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедрах аллергологии и клинической фармакологии ФПК и 1111, кафедре педиатрии с курсом перинатологии и эндокринологии ФПК и 1111 СПбГПМА. Материалы диссертации доложены на заседании 16-го Национального конгресса по болезням органов дыхания (Казань, Россия, 2007), на конгрессе «Актуальные проблемы педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2007), Европейском респираторном конгрессе (Берлин, 2008), различных Российских и региональных конференциях.

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ.

Структура и объем диссертации

.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 200 литературных источников (отечественных и зарубежных). Работа изложена на 117 страницах машинописного текста, иллюстрирована 53 таблицами, 7 рисунками.

ВЫВОДЫ:

1. У детей с ассоциацией генотипов GSTT1AGSTM1- риск развития бронхиальной астмы повышается в 5 раз по сравнению с популяцией.

2. У детей с генотипом 55 по гену eNOS в сочетании с «нулевым» генотипом GSTT1AGSTM1- риск развития тяжелого течения бронхиальной астмы увеличивается в 4 раза.

3. У детей при функционально активном генотипе GSTT1+GSTM1+ в ассоциации с полиморфизмом 11 по гену АСЕ, риск развития бронхиальной астмы снижается в 7 раз, что позволяет считать данную ассоциацию генотипов протективной.

4. Поливалентная и пищевая сенсибилизация чаще наблюдаются при «нулевых» генотипах GSTT1 и GSTM1 и их ассоциациях.

5. Для фенотипа бронхиальной астмы вне структуры «атопической» болезни характерно позднее начало заболевания, легкое течение и доминирование генотипов GSTT1-GSTM1- с АСЕ IYL.

6. Для фенотипа астмы в структуре «атопической» болезни характерно раннее начало, тяжелое течение, ассоциация GSTT1+GSTM1+ с АСЕ DV. Риск развития тяжелого течения бронхиальной астмы в структуре «атопической» болезни в 4 раза выше, чем при бронхиальной астме вне структуры «атопической» болезни.

7. Контролируемое течение бронхиальной астмы наблюдается при генотипах: GSTT1+, GSTM1+ и их ассоциации, плохо контролируемое течение — при функционально неполноценных генотипах: GSTT1-, GSTM1- и их ассоциации с генотипом 5- по гену eNOS.

Практические рекомендации.

1. Разработанная дифференциально-диагностическая таблица фенотипических вариантов бронхиальной астмы у детей позволит врачу-специалисту: пульмонологу, аллергологу, педиатру, врачу общей практики своевременно оценить адекватность возможного ответа на проводимую терапию и прогнозирование течения заболевания.

2. Внедрение в практику генетического тестирования для выявления дефектов в системе детоксикации ксенобиотиков позволит индивидуализировать профилактические мероприятия и лечение больных бронхиальной астмой.

3. Включение в комплекс базисной противовоспалительной терапии при бронхиальной астме препаратов с антиоксидантной направленностью, может способствовать достижению контроля над бронхиальной астмой у больных, имеющих функционально неполноценные генотипы глютатион-8-трансфераз.

Показать весь текст

Список литературы

  1. В.В. Применение АПФ при бронхообструктивных заболеваниях: безопасность и нежелательные лекарственные реакции. //Качественная Клиническая Практика 2003. № 2. — С.101 — 107.
  2. И.И. Бронхиальная астма у детей. /Балаболкин И.И. М.: Медицина, 2003. С. 5−7.
  3. B.C. Геном человека и гены «предрасположенности»: (Введение в предиктивную медицину). /Баранов B.C., Баранова Е. В., Иващенко Т. Э., Асеев М. В. СПб.: Интермедика, 2000. — 272 с.
  4. B.C., Асеев М. В., Баранова Е. В. «Гены предрасположенности» и генетический паспорт //Природа. 1999. — № 3. — С. 17−27.
  5. А.Е. Роль генетических факторов в развитии бронхиальной астмы у детей //Пульмонология. 2002. — Т. 12. — № 1. — С. 47−56.
  6. В.П. Программа Statistica. для студентов и инженеров. /Боровиков В.П. М.: КомпьютерПресс, 2001.- 304с.
  7. Н.П. Медицинская генетика. /Бочков Н. П М.:Академия, 2003. — С. 37−41.
  8. Бронхиальная астма. Глобальная стратегия: доклад Всемирной Организации Здравоохранения. М., 1996. — 166 с.
  9. Н.А., Чучалин А. Г., Антонов Н. С. Окись азота и легкие //Пульмонология. 1998. — Т.8, № 2. — С.3−10.
  10. Г.Лолор-младший. Клиническая иммунология и аллергология./ Под редакцией Г. Лолора-младшего, Т. Фишера, Д.Адельмана. Практика, Москва., 2000.- 806 с.
  11. Н.А. Профилактика табакокурения среди детей и подростков: руководство для врачей. /Геппе Н. А, Малахов А. Б., Шарапова О. В. М.: Гэотар-Медиа, 2008 144С.
  12. С.А. Медико-биологическая статистика. /Гланц С. А М.: Практика, 1999.-459с.
  13. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы /Под ред. А. Г. Чучалина. М.: Атмосфера, 2002. — 160с.
  14. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы / Под ред. А. Г. Чучалина. М.: Атмосфера, 2008.- 108с.
  15. И. А. Цитокиновые рецепторы лимфоцитов крови при бронхиальной астме у детей: материалы 10 Конгресса педиатров России // Педиатрическая фармакология. 2006 .- № 2. — С.64−65.
  16. А.В. Роль факторов внешней среды в формировании бронхиальной астмы //Библиотека врача общей практики. Т. 2. Бронхиальная астма /Под ред. Г. Б. Федосеева. СПб.: Медицинское информационное агентство, 1996. — С. 32−39.
  17. Л.А., Иващенко Т. Э., Ефимова Н. С. и др.Полиморфизм генов семейства GST при бронхиальной астме у детей //Аллергология 2003. — № 2. -С.13−16
  18. И.А., Мелентьев И. А., Виноградов Н. А. Роль окиси азота в кардиологии и гастроэнтерологии //Клин. мед. 1997. — Т. 75, № 4. — С. 18−21.
  19. Т.Э., Сиделева О.Г, Петрова М. А., Гембицкая Т. Е., Орлов А. В., Баранов B.C. Генетические факторы предрасположенности к бронхиальной астме //Генетика. 2001. — Т. 37, № 1 — С. 107−111.
  20. СЮ. Бронхиальная астма у детей. /Каганов С.Ю. М.: Медицина. — 1999.-С. 10−12.
  21. Н.А. Клинико-генетические особенности формирования бронхобструктивного синдрома при моногенных (муковисцидоз) и мультифактериальных (бронхиальная астма) заболевания легких.//Автореф. дисс.канд. мед. наук. 2005. — С.26.
  22. В.И. Обезвреживание ксенобиотиков //Соросовский образовательный журнал. 1999. — № 1. — С.8−12.
  23. В.А., Зуга М. В., Гельцер Б. И. Роль окиси азота в регуляции легочных функций //Тер. архив. 1997. — Т. 69, № 3. — С. 68−73.
  24. Ф.И., Петровская Ю. А., Огородова Л. М., Серебров В. Ю. Цитокины и оксид азота при бронхиальной астме //Бюллетень сибирской медицины. 2002. — № 1. — С. 70−74.
  25. В.П. Генетика мультифакториальных заболеваний: между прошлым и будущим //Медицинская генетика.- 2003.- Т. 2 № 12.-С. 498 508.
  26. Р.Х., Гуляева Л. Ф. //Биологические эффекты токсических соединений: курс лекций. Новосибирск, 2003. — 203 с.
  27. А.Н. Ферменты метаболизма детоксикации ксенобиотиков //Успехи биол.химии.-1991 .-Т. 32 № 1. — С.146−172.
  28. А.Н., Калинина Е. В. Окислительный стресс и его роль в механизмах апоптоза и развития патологических процессов //Успехи биол. и химии. 1999. — Т. 39. — С. 289−326.
  29. О.Г. Полиморфные аллели генов, ассоциированные с патогенезом атопической формы бронхиальной астмы у жителей Северо-запада России. //Автореф. дис. канд. биол. наук.-СПб. 2002. — 19 с.
  30. О.Г., Иващенко Т. Э., Орлов А. В., Петрова М. А., Гембицкая Т. Е., Останкова Ю. В., Баранов B.C. Гены GSTM1, GSTT1, CYP1A1, CFTR у больных бронхиальной астмой //Материалы 11 национального конгресса по болезням органов дыхания. М., — 2001. — 20 с.
  31. Стокле Ж.-К., Мюлле Б., Андрианцитохайна Р., Клещев А. Гиперпродукция оксида азота в патофизиологии кровеносных сосудов //Биохимия. 1998. — № 7. — С. 967−983.
  32. Е.М. Возможности раннего прогнозирования риска развития бронхиальной астмы.//Автореф. дисс.канд. мед. наук. 2007. — С.28.
  33. Г. Б. Механизмы обструкции бронхов. /Федосеев Г. Б. СПб.: Мед. информ. агентство, — 1995. — С. 191−333.
  34. Г. Б. Определение, классификация и этапы развития бронхиальной астмы //Библиотека врача общей практики. Т.2. -Бронхиальная астма. — СПб.: Медицинское информационное агентство. -1996.-С. 12−16.
  35. Г. Б. Механизмы воспаления бронхов и легких и противовоспалительная терапия. //Нормед-Издат. СПб. — 1998. — 687с.
  36. С.А., Барнс П. Дж., Чучалин А. Г. Окись азота (N0) в выдыхаемом воздухе: новый тест в пульмонологии //Пульмонология. 1997. -Т. 7, — № 3. — С. 7−12.
  37. В.В. Канцерогены: характеристики, закономерности, механизмы действия. //СПб.: НИИ Химии СПбГУ. 1999. — 419с.
  38. А.Г. Бронхиальная астма ./Под ред. А. Г. Чучалина. М. 1997, — т 2 — с.160−181.
  39. А.Г. Генетические аспекты бронхиальной астмы //Пульмонология. 1999. — Т.9, — № 4. — С. 3−10.
  40. А.Г. Заболевания органов дыхания. /Чучалин А.Г., Белевский А. С. М.: Литтерра. — 2004. — 512 с.
  41. А.Г., Самсыгина Г. А., Свердлов Е. Д. Генетические аспекты бронхиальной астмы //Consilium medicum. 2000. — Экстра-вып. — С. 3−6.
  42. Н.Л. Механизмы формирования и методы коррекции кортикозависимости и стероидрезистентности у больных бронхиальной астмой: Дис.. д-ра мед. наук: 14.00.43 /СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова. -СПб., 1998 — 385 с.
  43. Adnot S., Eddahibi S., Mauran P., Andrivet P., Carville C, Raffestin B. Nitric oxide, from vascular physiology to therapeutics // Arch. Mai. Coeur. Vaiss. 1994. -№ 4.-P. 41−51.
  44. Adnot S., Raffestin В., Eddahibi S. NO in the lung //Respir. Physiol. 1995. -V. 101.-P. 109−120.
  45. Alving K., Weitzberg E., Lundberg J.M. Increased amount of nitric oxide in exhaled air of asthmatics //Eur. Respir. J. 1993. — V. 6. — P. 1368—1370.
  46. Anderson G.G., Cookson W.O. Recent advances in the genetics of allergy and asthma // Mol. Med. Today. 1999. — V. 5. — P. 264−273.
  47. Arbustini E., Giasso M., Fasani R. et al. Angiotensin converting enzyme gene deletion allele is independently and strongly associated with coronaryatherosclerosis and myocardial infarction. //Br. Heart. J.- 1995.- Dec- 74(6): 584 591.
  48. Asano K., Chee C.B., Gaston B. Constitutive and inducible nitric oxide synthase gene expression, regulation and activity in human lung epithelial cells // Proc. Natl. Acad. Sci. 1994. — V. 91. — P. 10−29.
  49. Ashutosh K. Nitric oxide and asthma: a review // Curr. Opin. Pulm. Med. -2000.- V. 6.-P. 21−25.
  50. Autrup H. Genetic polymorfisms in human xenobiotica metabolizing enzymes as susceptibility factors in toxic response // Mutat. Res. 2000. — V. 464.-P. 65−76.
  51. Bachmann S., Mundel P. Nitric oxide in the kidney: synthesis, localization, and function // Am. J. Kidney Dis. 1994. — V. 24. — P. 112−129.
  52. Baranov V., Ivaschenko Т., Bakay M. Proportion of the GSTM1 0 genotype in some Slavic populations and its correlation with CF and other multifactorial disease// Hum.Genet.-1996.-Vol.97.-P.517−520.
  53. Baranova H., Perriot J., Albuisson E. Peculiarities of the GSTM1 0/0 genotype in French heavy smokers with various types of chronic bronchitis // Hum. Genet. -1997.-V. 99.-P. 822−826.
  54. Barnes K.C. Atopy and asthma genes — where do we stand? // Allergy. -2000.-V. 55.-P. 803−817.
  55. Barnes P.J., Chung K.F., Page C.P. Inflammatory mediators of asthma: an update // Pharmacol, reviews. 1998. — V.50, № 4. — P. 515−596
  56. Barnes P.J., Liew F.Y. Nitric oxide and asthmatic inflammation // Immunol. Today. 1995. — V. 16. — P. 128−130.
  57. Beltran В., Orsi A., Clementi E., Moncada S. Oxidative stress and S-nitrosylation of proteins in cells //Br. J. Pharmacol.-2000.-V. 129 (5).-P. 953−960.
  58. Belvisi M.G., Ward J.K., Mitchell J.A., Barnes P.J. Nitric oxide as a neurotransmitter in human airways // Arch. Int. Pharmacodyn. 1995. — V. 329, № 1.-P. 97−110.
  59. Bjorksten B. The environment and sensitisation to allergens in early childhood // Pediatr. Allergy. Immunol. 1997. — V. 8. — P. 32−39.
  60. Blackburn A.C., Coggan M., Tzeng H.-F. et al. GSTZld: a new allele of glutathione transferase zeta and maleylacetoacetate isomerase // Pharmacogenetics. 2001. — V.ll. — P.671−678.
  61. Bloodsworth A., O’Donnell V.B., Freeman B. A Nitric oxide regulation of free radical- and enzyme-mediated lipid and lipoprotein oxidation. //Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2000.V. 20. P. 1707−1715.
  62. Board P.G., Coggan M., Chelvanayagam G. et al. Identification, characterization, and crystal structure of the omega class glutathione transferases // J. Biol. Chem. 2000. — V.275. — P.24 798−24 806.
  63. Board P.G., Suzuki Т., Shaw D.C. Human muscle glutathione S-transferase shows close homology to human liver GST-1 // Biochim. Biophys. Acta. 1988. -V. 953.-P. 214−217.
  64. Bray G.W. The hereditary factor in asthma and other allergies // Brit. med. J. -1930.-V. 10.-P.384−387.
  65. Brussee JE, Smit HA, Kerkhof M, Koopman LP, Wijga AH, Postma DS, Gerritsen J, Grobbee DE, Brunekreef B, de Jongste JC. // Exhaled nitric oxide in 4-year-old children: relationship with asthma and atopy. Eur Respir J. 2005 Mar- 25(3):455−61.
  66. Busse R., Mulsch A. Induction of nitric oxide synthase by cytokines in vascular smooth muscle cells. // FEBS Lett. 1990. — V. 275. — P. 87−90.
  67. Butler R. The DD-ACE genotype and cardiovascular disease.// Pharmacogenomics.-2000.-Vol. 1, N2.-P. 153−167.
  68. Caramori G., Papi A. Oxidants and asthma // Thorax. 2004. — V. 59. — P. 170 173.
  69. Carroll W., D., Lennely W., Jones P.W., Strange R.C., Child F., Whyte M.K., Primhak R.A., Fryer A.A. Effects of GSTT1, GSTM1 and GSTP1 on lung faction in asthmatic families//Clin.Exp.-2005.-sep.35(9):l 155−1161.
  70. Celentano A., Vancini F.P., Palmiery V., et.al. Influence of cardiovascular risk factors on relation between angiotensin converting enzyme-gene polymorphism and blood pressure in arterial hypertension.// J.Hypertens.-1998.-Vol.l6, N7.-P.985−991.
  71. Chang R.H., Feng M.H., Liu W.H. Nitric oxide increased interleukin-4 expression in T lymphocytes // Immunology. 1997. — V. 90, № 3. — P. 364−369.
  72. Chen H., Sandler D.P., Taylor J.A., Shore D.L., Liu E., Bloomfield C. D., Bell D.A. Increased risk for myelodysplastic syndromes in individuals with glutathione transferase theta 1 (GSTT1) gene defect // Lancet. 1996. — V.347. — P.295−297.
  73. Dahl M., Tybjerg-Hansen A, Lange P., Nordestgaard B.G. DeltaF508 heterozygosity in cestic fibrosis and suscebility to asthma// Lancet.-1998.-V 351.-P. 1911−1913.
  74. Dahl M., Nordestgaard B.G.,'Tybjerg-Hansen A. Fifteen-year follow-up pulmonary function in individuals heterozygous for the cystic fibrosis phenilalanin-508 deletion//J.Allogy Clin.Immunology.-2001.-V 107/-P.818−823.
  75. De Sanctis G.T., Mehta S., Kobzik L., Yandava C, Jiao A.P., Drazen J.M. Contribution of type I NOS to expired gas NO and bronchial responsiveness in mice // Am. J. Physiol. (Lung Cell Mol. Physiol.). 1997. — V. 17. — P. L883-L888.
  76. Di Pasquale P., Cannizzaro S., Scalzo S., et al. Cardiovascular effect of ID ACE gene polymorphism in healthy subjects. // Cardiol. -2005.- Vol.60,N4.-P.427−435.
  77. Diet F., Pratt R.E., Berry G.J., Momose N., Gibbons G.H., Dzau V.J. Increased accumulation of tissue ACE in human atherosclerotic coronary artery disease. // Circulation. 1996, DEC, 1- 94 (11): 2756−67.
  78. Dizier M.H., Besse-Schmittler С, Guilloud-Bataille M. Genome screen for asthma and related phenotypes in the French EGEA study // Am. J. Respir. Crit. Care Med.-2000.-V. 162.-P. 1812−1818.
  79. Dhamandra Kumar. From evidence-based medicine to genomic medicine.//Genomic Med.-2007.-V/l, N3−4.-P.95−104.
  80. Doursol K., Loukou I., Doudounakis S., Tzetis M., Priftis K., Kanavakis E. Asthma and Pulmonary Function Abnormalities in Heterozygotes for Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator Gene Mutations WInt J Clin Exp Med.- 2008.-V.l.-P. 345−349.
  81. Edwards A.D. The pharmacology of inhaled nitric oxide // Arch. Dis. Child. Fetal. Neonatal. Ed. 1995. — V. 72, № 2. — P. F127- F130.
  82. Forstermann U., Closs E.I., Pollock J.S. Nitric oxide synthase isozymes, characterization, purification, molecular cloning and function // Hypertension. -1994.-V. 23. -P.l 121−1131.
  83. Fryer A.A., Bianco A., Hepple M., Jones P.W., Strange R.C., Spiteri M.A. Polymorphism at the glutathione S-transferase. A new marker for bronchial hyperresponsiveness and asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. — V. 161. -P. 1437−1442.
  84. Gao P. S., Huang S.K. Genetic aspects of asthma // Panminerva Med. 2004. -V. 46, № 2.-P. 121−134.
  85. Garte S., Gaspari L., Alexandrie A. Metabolic gene polymorphism frequencies in control populations // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2001. -V. 10.-P. 1239- 1248.
  86. Gaston В., Kobzik L., Stamler J.S. Distribution of nitric oxide synthase in the lung // Nitric oxide and the lung / W. Zapol, K. Bloch, editors. New York: Marcel Dekker, 1997.-P. 75−86.
  87. Geller D.A., Billiar T.R. Molecular biology of nitric oxide synthases // Cancer Metastasis Rev. 1998. — V. 17. — P. 7.
  88. Gilliland F.D., Li Y.F., Dubeau L. et al. Effects of glutathione S-transferase Ml, maternal smoking during pregnancy, and environmental tobacco smoke on asthma and wheezing in children // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002. — V. 166. -P. 457−463.
  89. Global initiative for asthma. Global strategy for asthma management and prevention ./ National heart, lung and bood institute. Publication number 95−3659, 1995.- 176 p.
  90. Goodrich GG, Goodman PH, Budhecha SK, Pritsos CA. Functional polymorphism of detoxification gene NQOl predicts intensity of empirical treatment of childhood asthma. //Mutat Res. 2009 Mar 31−674(l-2):55−61. Epub 2008, — Nov 5.
  91. Greally M., Jagoe W.S., Greally J. The genetics of asthma // Ir. Med. J. -1982.-V. 75.-P. 403−405.
  92. Gustafsson L.E. Exhaled nitric oxide as a marker in asthma // Eur. Respir. J. -1998.-V. 26.-P. 49S-52S.
  93. Hall A.V., Antoniou H., Wang Y., Cheung A.H., Arbus A.M., Olson S.L. Structural organization of the human neuronal nitric oxide synthase gene (NOS 1) // J. Biol. Chem. 1994. — V. 269. — P. 33 082−33 090.
  94. Hallier E., Jager R., Deutschmann S., Bolt H.M., Peter H. Glutathione conjugation and cytochrome P-450 metabolism of methyl chloride in vitro // Toxicol, in Vitro. 1990. — V.4. — P.513−517.
  95. Hanene C, Jihene L, Jamel A, Kamel H, Agnes H. Association of GST genes polymorphisms with asthma in Tunisian children.// Mediators Inflamm. 2007−2007:19 564. Epub 2007 Mar 19.
  96. Havelka J., Vetter H., Studer A. et al. Acute and chronic effects of angiotensin-converting enzyme inhibitor captopril in severe hypertension.// Am J Cardiol 1982- 49:1467−1474.
  97. Hayes J.D., Pulford D.J. The glutathione S-transferase supergene family: regulation of GST and the contribution of the isoenzymes to cancer chemoprotection and drug resistance // Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 1995. — V. 30.-P. 445−600.
  98. Hibbs J.D., Westenfelder C, Taintor R. Evidence for cytokine-inducible nitric oxide synthesis from L-arginine in patients receiving interleukin-2 therapy // J. Clin. Invest. 1992. — V. 89. — P. 867−877.
  99. Holgate S.T., Church M.K., Howarth P.H., Morton E.N., Frew A.J., Djukanovic R. Genetic and environmental influences on airway inflammation in asthma // Int. Arch. Allergy Immunol. 1995. — V. 107. — P. 29−33.
  100. Holla L.T., Jurajda M., Pohunek P., Znojil V. Haplotype analisis of endotelial nitric oxide synthase gene in asthma. \Hum.Immunol.-2008 :-V69.-P.306−313.
  101. Holla L.I., Stejskalova A., Vasku A. Polymorphisms of the GSTM1 and GSTT1 genes in patients with allergic diseases in the Czech population. // Allergy. 2006 Feb- 61(2):265−7.
  102. Holloway J.W., Koppelman G.H., Identifing novel genes contributing to asthma pathogenesis.//Curr.Opin.Allergy Clin.Immunol.-2007.-Vol.7,N1 .-P.69−74.
  103. Hooper T.L., Stephenson L.W., Skeletal muscle for cardiac assistance. // Curr Opin Cardiolol., 1991. Apr- 6 (2): 263−8. Review.
  104. Т.Е., Iwasaki S., Homma Т., Коп V. Nitric oxide and endothelin in pathophysiological settings // Pediatr. Nephrol. 1995. — V. 9, № 2. — P. 235−244.
  105. Hunt J.F., Fang F., Valik R., etal., Endogenous airway acidification. Implications for asthma pathophysiology//.Am.J Respir Crit Care Med.-2000.-161: p.694−699.
  106. Jenkins M.A., Hopper J.L., Bowes G., Carlin J.B., Flander L.B., Giles G.G. Factors in childhood as predictors of asthma in adult life // BMJ. 1994. — V. 309. -P. 90−93.
  107. Juronen E., Tasa G., Uuskula M., Pooga M., Mikelsaar A.V. Purification, characterization and tissue distribution of human class theta glutathione S-transferase Tl-1 //Biochem. Mol. Biol. Int. 1996. — V. 39. — P. 21−29.
  108. Kabesch M., Hoefler C., Carr D., et.al. GST deficiency and passive smoking increase childhood asthma.//Thorax.-2004.- Vol.59.-P.569−573.
  109. Ketley J.N., Habig W.H., Jakoby W.B. Binding of nonsubstrate ligands to theglutation-S-transferases //J. Biol. Chem. 1975. — V. 250, № 22. — P. 8670−8673.
  110. Kerem B.S., Romnes J.M., Buchanan J.A.Identification of the cystic fibrosis gene: genetic analysis//Science.-1989.-V.245.-P.1073−1080.
  111. Kharitonov S.A., Barnes P.J. Exhaled nitric oxide: a marker of airway inflammation? // Curr. Opin. Anaestesiol. 1996. — V.9. — P. 542−548.
  112. Kharitonov S.A., Fan Chung K., Evans D.J., O’Connor B.J., Barnes P.J. Increased exhaled nitric oxide in asthma is mainly derived from the lower respiratory tract//Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1996. — V. 153. — P. 1773−1780.
  113. Kharitonov S.A., Wells A.U., O’Connor В J., Cole P. J., Hansell D.M., Logan-Sinclair R.B., Barnes P.J. Elevated levels of exhaled nitric oxide in bronchiectasis //Ibid. 1995.-V. 151, № 6.-P. 1889−1893.
  114. Kharitonov S.A., Yates D.H., Barnes P.J. Inhaled glucocorticoids decrease nitric oxide in exhaled air of asthmatic patients // Ibid. 1996. — V. 153, № 1. — P. 454−457.
  115. Kobzik L., Reid M.B., Bredt D.S., Stamler J.S. Nitric oxide in skeletal muscle //Nature. 1994. — V. 372. — P. 546−549.
  116. Konohana A., Konohana I., Schroeder W.T. et al. Placental glutathione-S-transferase-pi mRNA is abundantly expressed in human skin // J. Invest. Derm. -1990.-V.95.-P.119−126.
  117. Laisney V., Gross M.S., Frezal J. Human genes for glutation-S-transferases // Hum. Genet. 1984. — V. 68. — P.221−227.
  118. Lee Y.C., Cheon K.T., Lee H.B., Kim W., Rhee Y.K., Kim D.S. Gene polymorphisms of endothelial nitric oxide synthase and angiotensin-converting enzyme in patients with asthma // Allergy. 2000. — V. 55. — P. 959−963.
  119. Lindpaitner K., Pfeffer M.A., Kreutz R. et al. A prospective evaluation of an angiotensin-converting-enzyme gene polymorphism and the risk ofischemic heart disease. //N. Eng. J. Med. 1995 Mar 16- 332 (11): 706−11.
  120. Lis G., Kostyk E., Sanak M., Pietrzyk J.J. Molecular studies in a population of children with bronchial asthma // Pneumonol. Alergol. Pol. 2001. — V. 69. — P. 265−272.
  121. Lowenstein C.J., Dinerman J.L., Snyder S.H. Nitric oxide: a physiologic messenger // Ann. Intern. Med. 1994. — V. 120. — P. 227−237.
  122. Lunde H., Hedner Т., Samuelsson О. et al. Dyspnoea, asthma, and bronchospasm in relation to treatment with angiotensin converting enzyme.// Br. Med. J.- 1994- 308:18. 189
  123. Martinez F.D.Viruses and atopic sensitisation in the first years of life.// AmJ. Respir Crii Care Med. 2000. -162.-S.95−99.
  124. Martinez F. D Gene-environment interactions in asthma: with apologies to William of Ockhman// Proc. Am.Thorac.Soc.-2007.- Vol.4, N1.-P.26−31.
  125. McCunney R.J.Asthma, genes and air pollution.// J Occup Environ Med.2005 Dec:47(12): 1285−91.
  126. Meyer D.J., Coles В., Pemble S.E., Gilmore K.S., Fraser G.M., Ketterer B. Theta. A new class of glutathione transferases purified from rat and man // Biochem. J.- 1991.-V. 274.-P. 409−414. i
  127. Michoud M.C., Robert R., Hassan M., Moynihan В., Haston C., Govindaraju V., Ferraro P., Hanrahan J.W., Martin J.G. Role of the cestic fibrosis transmembrane channel in human airway smooth muscle.// P. 217−222.
  128. Molina-Molina M., Xaubet A., Li X. et.al. Angiotensinogene gene G-6-A polymorphism influences ideopathic pulmonary fibrosis disease progression.// Eur.Respir.J.- 2008.-Vol.32.-P. 1004−1008.
  129. Moncada S. Nitric oxide in the vasculature: physiology and pathophysiology // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1997. — V. 811. — P.60−67.
  130. Moncada S., Higgs A. Mechanisms of disease: the L-arginine nitric oxide pathway // New Engl. J. Med. — 1993. — V. 329. — P. 2002−2012.
  131. Moncada S., Palmer R.M.J., Higgs E.A. Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology // Pharmacol. Rev. 1991. — V. 43. — P. 109 142.
  132. Morris B.J. Hypothesis: an ACE genotype, present in one in three Caucasians, is associated with increased mortality rate.//Clin. Exp. Pharmacol/Physiol.-1996.-Vol.23,Nl.-P.l-10.
  133. Murad F. Discovery of some of the biological effects of nitric oxide and its role in cell signaling // J. Biosci. Rep. 1999. — V. 19, № 3. — P. 133−154.
  134. Nakaki T. Physiological and clinical significance of NO (nitric oxide) a review // Keio J. Med. — 1994. — V. 43. — P. 15−26.188.
  135. Niven R. The endotoxin paradigm: A note of cautioin //Clin.eh.Allergy-2003-Vol.33.-N3.-P.273−276.190.
  136. Nijkamp F.P., Folkerts G. Nitric oxide and bronchial hyperresponsiveness.// Arch Int Pharmacodyn Ther. 1995 Jan-Feb-329(l):81−96.
  137. Palmer R.M.J., Ferrige A.G., Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endotheliumderived relaxing factor // Nature. -1987. V. 327.-P. 524−526.
  138. Pearce N. What does the odds ratio estimate in a case-control study?. //Int J Epidemiol. 1993 Dec-22(6): 1189−92.
  139. Pemble S., Schroeder K.R., Spencer S.R. et al. Human glutathione S-transferase theta (GSTT1): cDNA cloning and the characterization of a genetic polymorphism // Biochem. J. 1994. — V.300. — P.271−276.
  140. Pemble S.E., Wardle A.F., Taylor J.B. Glutathione S-transferase class K: characterization by the cloning of rat mitochondrial GST and identification of a human homologue // Biochem. J. 1996. — V.319. — P.749−754.
  141. Pepper C.B., Shah A.M. Nitric oxide: from laboratory to bedside // Spectrum Int 1996. -V. 36.-P. 20−23.
  142. Prasad A., Husian S., Schenke W., et al. Contribution of bradykinin receptor dysfunction to abnormal coronary vasomotion in humans.// J. Am. Coll. Cordiol. 2000 Nov 1- 36 (5): 1467−73.
  143. Prasad A, Narayanan S, Waclawiw MA, Epstein N, Quyyumi AA. The insertion/deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene determines coronary vascular tone and nitric oxide activity.// J Am Coll Cardiol. 2000 Nov l-36(5):1579−86.
  144. Rahman I., MacNee W. Lung glutation and oxidative stress: implications in cigarette smoke-induced airway disease // Am. J. Physiol. 1999. — V. 277. — P. L1067-L1088.
  145. Radomski M.W., Palmer R.M., Moncada S., An L-arginin-nitric oxide pathway present in human platelets regulates aggregation// Proc.Natl.Acad.Sci.USA.-1990.-V.87.-P.5193−5197.
  146. Rigat В., Hubert C., Alnenc-Gelas F., Cambien F., et al. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I — converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels.// J. Clin. Invest. 1990, OCT- 86 (4): 1343−6.
  147. Roisman G.L. et al. Decreased expression of angiotensin-converting enzyme in the airway epithelium of asthmatic subjects is associated with eosinophil inflammation.// J Allergy Clin Immunol 1999−104:402−10.
  148. Saadat M., Ansari-Lari M. Genetic polymorphism of GSTT1, GSTM1 and asthma, a meta-analysis of the literature.//Pac J Biol.Sci., 2007 Dec 1−10(23):4183−4189.
  149. Schunkert H., Hense H.W., Holmer S.R., et al. Association between a deletion polymorphism of the angiotensin-converting-enzyme gene and left ventricular hypertrophy.// N. Engl. J. Med. 1994 Jun 9- 330(23): 1634−8. -
  150. Sibbald B. Genetics of asthma and atopy: an overview // Clin. Exp. Allergy. -1991.-V.21.-P. 178−181
  151. Sibbald В., Turner-Warwick M. Factors influencing the prevalence of asthma among first degree relatives of extrinsic and intrinsic asthmatics // Thorax. 1979. — V. 34.-P. 332−337.
  152. Sikoff P.E., Sylvester J.T., Zamel.N. et.al. Airway nitric oxid diffusion in asthma: Role in pulmonary function and bronchial responsiveniess.//Am.J Respir Crit Care Med 2000- 161:1218−1228.
  153. Skadhauge L.R., Christensen К., Kyvik K.O., Sigsgaard T. Genetic and environmental influence on asthma: a population-based study of 11,688 Danish twin pairs // Eur. Respir. J. 1999. — V. 13. — P. 8−14.
  154. Skidgel R.A., Eldos E.G., Cleavage of peptids by ACEI. //Agents Actions Suppl. 1987- 22: 289−96
  155. Sun Y- Ratajska A, Zhou G, Weber K.T., Angiotensin converting enzyme and myocardial fibrosis in the rat receiving angiotensin I/I at aldosterone. // J. Lab Clin. Med. 1993, OCT- 122 (4).-395−403.
  156. Suzuki Т., Johnston P.N., Board P.G. Structure and organization of the human alpha class glutathione S-transferase genes and related pseudogenes // Genomics. 1993. — V.18. — P.680−686.
  157. Tiret L., Rigat В., Visvikis S. et al. Evidence, from combined segregation and linkage anylysis, that a variant of the angiotensin I covering enzyme (ACE) gene controls plasma ACE levels. // AM Y them Genet. 1992 Jul- 51 (1): 197−205.
  158. Tripathi P., Singh B. P, Arora N. Mutated glutathione-S-transferase reduced airway inflammation by limiting oxidative stress and Th2 response.// Free Radic Biol Med. 2008 Nov 15- 45(10):1413−9.
  159. Tsujino I., Nishimura M., Kamachi A., Makita H., Munakata M,. Miyamoto K., Kawakami Y. Exhaled nitric oxide—is it really a good marker of airway inflammation in bronchial asthma? // Respiration. 2000−67(6):645−51.
  160. Valdez L.B., Alvarez S., Arnaiz S.L., Schopfer F., Carreras M.C., Poderoso J.J., BoverisA. Reactions of peroxynitrite in the mitochondrial matrix. // Free Rad. Biol. Med. 2000. V. 29. P. 349−356.)
  161. Wang Х.1., Wang J. Endotelial nitric oxide syntahase gene sequence variations and vascular disease // Mol.Genet.Metab.-200.-V.70.-P.241−251.
  162. Wilke A., Funck R., Rupp H., Brilla C.G. Effect of the renin-angiotensin-aldosterone system on the cardiac interstitium in heart failure.// Basic Res. Cardiology.-1996.- Vol.91, Suppl. 2, P. 79−84.
  163. Williams A.G., Rayson M.P., Jubb M., et.al. The ACE gene and muscle performance // Nature.-2000.-Vol.10.-403.-P.614
  164. Woods D.R., Brail D., Montgomery H.E. Endurance and the ACE I/D polymorphism. // Sci Prog. 2000:83 (Pt 4):317−36.
  165. Woods D.R., Humphries S.E., Montgomery H.E. The ACE I/D polymorphism and human physical performance. // Trends Endocrinol Metab. 2000 Dec: ll (10):416−20.
  166. Yang I.A., Fong K.M., Zimmerman P.V., Holgate S.T., Holloway J.W. Genetic susceptibility to the respiratory effects of air pollution. // Thorax. 2008 Jun- 63(6):555−63
  167. Yates D.H., Kharitonov S.A., Robbins R.A., Thomas P. S., Barnes P: J. Effect of a nitric oxide synthase inhibitor and a glucocorticosteroid on exhaled nitric oxide. //Am J Respir Crit Care Med. 1995 Sep:152(3):892−6.
  168. Yidiz P., Oflaz H., Cine N., Genchalas H., Erginel-Unaltuna N., Yidiz A., Yilmaz V. Endotelial dysfuncthion in patients with asthma: the role of polymorphisms of ACE and endothelial NOS genes.//J.Asthma, 2004 Apr-41(2): 159−66.
Заполнить форму текущей работой

Пора сдавать?