Актуальность темы
.
В структуре болезней внутренних органов значительное место занимают хронические обструктивные заболевания легких (ХОЗЛ), неуклонное увеличение числа которых стало привлекать к себе внимание специалистов с середины прошлого века. Смертность от болезней органов дыхания в 2000 г. составила 57 человек на 100 000 населения, что значительно превышает подобные показатели в странах Европы (Авдеев С.Н., Чучалин А. Г., 2003).
ХОЗЛ по своей структуре достаточно гетерогенны, к их числу относятся различные нозологические формы, объединяющим моментом которых является нарушение функции внешнего дыхания по обструктивному типу. Согласно современным представлениям в группу данных заболеваний входят хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), бронхиальная астма средней степени тяжести и тяжелого течения со стойким обструктивным синдромом и поражением мелких дыхательных путей, муковисцидоз, облитерирующий бронхиолит. Несмотря на то, что для каждой нозологической формы, разумеется, описаны собственные патогенетические механизмы развития, сходными для многих заболеваний являются иммунологические и метаболические изменения в слизистой бронхов, сопровождающиеся выраженными нарушениями мукоцилиарного клиренса и прогрессирующей бронхиальной обструкцией.
У больных хронической обструктивной патологией легких выявляется ряд нарушений клеточного иммунитета, в частности, угнетение альвеолярных макрофагов, супрессорных систем, снижение содержания Тхелперов, эффекторных цитотоксических Т — лимфоцитов (Tager М. et al., 2000). Наиболее выраженное подавление активности Т — супрессоров обнаружено у больных, длительно получающих антибактериальную терапию.
Значительное место в процессах нарушения легочного метаболизма занимает активация перекисного окисления липидов и снижение антиоксидантной защиты легких (Ozaras R. et al., 2000).
Современные ингаляционные препараты, составляющие основу терапии обструктивной патологии легких, наряду с несомненным положительным воздействием обладают и рядом побочных эффектов, в частности, иммуносупрессивным действием (Федосеев Г. Б., 1996; Kharitonov S.A. et al., 2001). Внедрение в практику антибактериальных препаратов ведет к появлению высокорезистентной микрофлоры и способствует развитию токсико — аллергических реакций. Недостаточная эффективность традиционных методов лечения, увеличение числа осложнений обусловили поиск новых путей воздействия на патологический процесс, направленных на восстановление иммунологической резистентности организма.
В этой связи представляется перспективным применение препаратов с ингаляционным путем введения для коррекции иммунной защиты в области патологического процесса. Основываясь на этом, к методам локальной иммунокоррекции может быть отнесено ингаляционное применение иммуномодулятора глутоксима, представляющего новый класс лекарственных веществ — тиопоэтинов. Глутоксим является структурным аналогом окисленного глутатиона, осуществляющего широкий спектр регуляторных эффектов, в первую очередь касающихся окислительновосстановительных процессов, соотношения цАМФ/цГМФ. Базовам механизмом действия глутоксима является стимуляция пролиферации и дифференцировки нормальных клеток и активация процессов гибели трансформированных клеток (Кожемякин JI.A., 2000). Многогранность внутриклеточных регуляторных эффектов глутоксима определяет целесообразность его применения у больных ХОЗЛ.
Цель исследования.
Определить место иммуномодулятора глутоксима в терапии больных ХОБЛ, бронхиальной астмой и муковисцидозом на основании функциональных, микробиологических, биохимических и иммунологических исследований особенностей формирования обструктивного синдрома при некоторых формах ХОЗЛ.
Задачи исследования.
1. Проанализировать возможность применения глутоксима у больных различными формами ХОЗЛ в зависимости от особенностей функциональных, иммунологических и биохимических показателей патологического процесса.
2. Изучить влияние глутоксима на реологические характеристики мокроты больных ХОБЛ и муковисцидозом в зависимости от этиологии инфекционного процесса в легких.
3. Определить показания к применению иммуномодулятора глутоксима.
4. Оценить эффективность и разработать оптимальные схемы применения глутоксима у больных бронхиальной астмой, ХОБЛ и муковисцидозом.
Положения, выносимые на защиту.
1. Ингаляционное применение глутоксима у больных ХОЗЛ оказывает выраженное бронхолитическое воздействие как в комплексе с базисной бронхолитической терапией, так и при отсутствии в схеме лечения бронхолитиков.
2. Нарушения легочного метаболизма у больных X03JI характеризуются активацией процессов перекисного окисления липидов и подавлением антиоксидантной защиты легких.
Применение глутоксима способствует ингибированию процессов ПОЛ путем снижения содержания малонового диальдегида и повышения уровня восстановленного глутатиона и аскорбиновой кислоты.
3. Иммуномодулирующая терапия глутоксимом является эффективным средством лечения ХОЗЛ, особенно у пациентов с непрерывно рецидивирующим течением заболевания. Иммунокоррекция глутоксимом способствует нормализации основных количественных и функциональных параметров Т — клеточного иммунитета, функциональной активности лимфоцитов и снижению активности гуморальной системы иммунитета. Включение глутоксима в комплекс терапии ХОЗЛ позволяет нормализовать цитологические показатели бронхиального смыва за счет снижения содержания нейтрофилов и повышения количества лимфоцитов и альвеолярных макрофагов.
4. Совместное применение глутоксима с антибактериальными препаратами у больных ХОЗЛ позволяет значительно уменьшить частоту возникновения токсико — аллергических реакций.
Научная новизна.
Впервые установлена способность ингаляционной формы глутоксима оказывать направленное бронхолитическое и иммунокоррегирующее воздействие при обострении бронхиальной астмы, ХОБЛ и муковисцидоза. Разработаны показания и методика ингаляционного применения иммуномодулятора глутоксима у больных ХОЗЛ. Показана высокая терапевтическая эффективность препарата как при индивидуальном применении, так и в комплексе с базисными бронхолитическими средствами.
Практическая значимость работы.
Показано, что иммунологические и метаболические нарушения у больных хронической обструктивной патологией легких в значительной степени влияют на течение и прогноз заболевания. Доказана целесообразность ингаляционного применения иммуномодулятора глутоксима у больных ХОЗЛ индивидуально и совместно со средствами базисной бронхолитической терапии. Установлено, что применение глутоксима способствует снижению частоты токсико-аллергических реакций, возникающих на фоне его совместного использования с антибактериальными препаратами. Особенности свойств глутоксима позволяют применять его в клинической практике с целью локальной иммунокоррекции и оказания стимулирующего воздействия на антиоксидантную систему в условиях хронического патологического процесса в легких.
Апробация и внедрение результатов.
Основные материалы диссертационной работы доложены на 10 национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2000 г.), на заседании пульмонологической секции научно — практического общества терапевтов им. С. П. Боткина (Санкт-Петербург, 2002, 2003 г. г.), на научно — практической конференции «Актуальные вопросы пульмонологии и аллергологии — врачу общей практики. VIII Булатовские чтения» (Санкт-Петербург, 2003 г.), на 14 национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2004 г.).
По теме диссертации опубликовано 9 научных работ.
Структура и объем диссертации
.
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 85 отечественных и 90 зарубежных литературных источников. Работа изложена на 164 страницах машинописного текста, иллюстрирована 11 рисунками и 27 таблицами.
144 ВЫВОДЫ.
1. Применение глутоксима в ингаляционной форме при курсовом назначении вызывает отчетливый положительный эффект у больных ХОБЛ, бронхиальной астмой и муковисцидозом за счет направленного противовоспалительного, бронхолитического и иммуномодулирующего свойств препарата.
2. Ингаляционное применение глутоксима способствует уменыпеню выраженности воспалительного процесса в бронхах. Противовоспалительная активность препарата подтверждается достоверным снижением содержания нейтрофилов и эозинофилов, увеличением и нормализацией числа лимфоцитов и альвеолярных макрофагов в бронхиальных смывах.
3. Включение глутоксима в терапию ХОЗЛ способствует росту числа зрелых Т — лимфоцитов, Т — хелперов, цитотоксических клеток в периферической крови. Препарат повышает фагоцитарную активность нейтрофилов в периферической крови и нормализует показатели гуморального звена иммунитета.
4. Применение глутоксима у больных ХОБЛ и муковисцидозом, не выделяющих синегнойную палочку, позволяет улучшить вязкоэластические свойства мокроты и достичь оптимального уровня этих показателей у ряда больных.
5. Глутоксим оказывает стимулирующее воздействие на антиоксидантную систему, что ведет к снижению содержания МДА и повышению уровня восстановленного глутатиона и аскорбиновой кислоты, ингибируя процессы ПОЛ.
6. Препарат глутоксим при комплексном применении у больных ХОЗЛ потенцирует действие бронхолитических препаратов и позволяет снизить дозу ИГКС. Глутоксим является эффективным средством сопровождения, позовляющим уменьшить частоту осложнений и побочных реакций, возникающих на фоне проведения антибактериальной терапии.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1. Ингаляционное применение глутоксима показано больным БА легкого и среднетяжелого течения в комплексе с базисными бронхолитическими средствами и в режиме монотерпии в дозе 2,5 мл 2 раза в сутки в течение 14 дней.
2. При проведении длительных курсов антибактериальной терапии у больных ХОБЛ и муковисцидозом с частыми рецидивами заболевания, а также при возникновении токсико — аллергических реакций в ответ на введение лекарственных препаратов рекомендовано включение в терапию глутоксима в качестве средства сопровждения.
3. Назначение ингаляционной формы глутоксимы больным ХОЗЛ целесообразно для снижения уровня активности эндобронхиального воспаления и ингибирования процессов ПОЛ.
4. Применение глутоксима методом ВЛП или небулайзерного введения показано для улучшения вязкоэластических свойств мокроты больных ХОБЛ и муковисцидозом, не выделяющих синегнойную палочку. Противопоказаниями к проведению ВЛП являются бронхиальная астма, эмфизема легких, спонтанный пневмоторакс.
5. Включение ингаляционной формы глутоксима в комплексную терапию ХОЗЛ целесообразно для нормализации исходно сниженного содержания Т — лимфоцитов, Т — хелперов, цитотоксических клеток, уменьшения уровня иммуноглобулинов и ЦИК в периферической крови.
