Актуальность проблемы.
Вирусные гепатиты В и С остаются серьезной медико-социальной проблемой в связи с прогрессивным ростом заболеваемости, тяжестью процесса, поражением трудоспособного населения, формированием хронического гепатита, цирроза, гепатоцеллюлярной карциномы. Так, за период 1995;2001 гг. в Российской Федерации заболеваемость ВГВ выросла в 2,5 раза, а ВГС — в 6,8 раз (В.Т.Ивашкин, 2002; В. В. Малеев, 2003; Г. Г. Онищенко, 2002). При этом 70−75% больных составляют молодые люди в возрасте до 30 лет (Ю.В.Лобзин, К. В. Жданов, В. М. Волжанин, 1999; Г. Г. Онищенко, И. В. Шахгильдян, М. И. Михайлов, 2001; А. Р. Рейзис, 2001).
В соответствии с современными принципами лечения заболеваний печени, программа комплексной терапии острых парентеральных вирусных гепатитов В и С включает два основных направления. Первое представляет этиотропную терапию, направленную на подавление патологического возбудителя, его элиминацию и санацию организма. Второе направление соответствует патогенетической терапии, имеющей целью адекватную фармакологическую коррекцию универсальных, мультифакторных и разновременных звеньев патогенеза (В.Т.Ивашкин, 2002; Ю. В. Лобзин, К. В. Жданов, В. М. Волжанин, 1999; Д. К. Львов, 1997; С. Д. Подымова, 1998; А. И. Хазанов, 1997; Ш. Шерлок, Дж. Дули, 1999 и др.). При этом авторами отмечается, что именно универсализм основных звеньев патогенеза различных поражений печени и позволяет при всей полиэтиологичности патологии использовать достаточно близкую патогенетическую терапию, основу которой могут составлять лекарственные средства с направленным действием на печеночные клетки (О.Н.Минушкин, 2002; С. В. Оковитый, 2005).
Основным средством этиотропного лечения парентеральных вирусных гепатитов на современном этапе является интерферонотерапия, эффективность которой пока невысока и колеблется от 25% при монотерапии до 35−55% при комбинированном лечении, стоимость последнего существенно возрастает. При этом увеличивается число побочных реакций (Л.М.Иванова и соавт., 2004; О. Н. Минушкин, 2002) и существует необходимость многочисленных инъекций, из-за чего 25% больных вынуждены прекратить лечение (А.О.Буеверов, 1997; A. Alberti, L. Benvegnu, 2003). Таким образом, подавляющее большинство пациентов не могут рассчитывать на эффективную противовирусную терапию и излечение даже теоретически.
С другой стороны, было показано, что даже избавление больного от вируса не означает полного излечения: остаются дистрофия клеток и фиброз (М.J.P.Arthur, 2002). Частота развития цирроза и рака печени снижается, но риск развития этих стадий заболевания остается (T.Okanoueetal, 1999). Поэтому исследователи пишут о необходимости проведения в остром периоде гепатита терапии, направленной на восстановление клеток печени (О.Н.Минушкин, 2002; С. Д. Подымова, 1998; М.J.P.Arthur, 2002).
В определенной степени возникновению и прогрессированию фиброза препятствует использование адекватных и эффективных гепатопротективных средств и их комбинаций (А.Ф.Блюгер, А. Я. Майоре, 1982; А. О. Буеверов, С. Д. Подымова, 2001). Конкретный вклад в терапию тех или иных средств выяснить, как правило, невозможно, поскольку лечение в клинике осуществляется комплексно. Индивидуальную активность препаратов можно проверить только в эксперименте (А.И.Венгеровский и соавт., 2000; В. Г. Кукес, 1999).
Таким образом, вопрос о целесообразности включения гепатопротекторов различных групп в терапию острых вирусных гепатитов В и С остается открытым, недостаточно информации не только об результативности, но и безопасности данных препаратов при ОВГ. Регенерация печеночной ткани во многом определяется особенностями кровоснабжения органа (Дж.Хендерсон, 2001; Т)^акт, Т. Б. Воуег, 1990), однако исследование содержания вазоактивных аминов крови и печени при экспериментальном гепатите ранее не проводилось, влияние гепатопротекторов на нейромедиаторный баланс не изучалось. Данные по изучению катехоламинов и биогенных аминов в клинике у больных острыми парентеральными вирусными гепатитами В и С остаются противоречивыми. Поэтому исследование эффективности и механизмов действия гепатопротекторов является актуальным.
Цель исследования.
Оценка терапевтической эффективности лекарственных средств с гепатопротективным действием на экспериментальной модели острого тетрахлорметанового гепатита и у больных острыми парентеральными вирусными гепатитами В и С.
Задачи исследования.
1. Выявить влияние гепатопротекторов различных групп на выживаемость и продолжительность жизни белых крыс с определением суммарного коэффициента гепатопротективной активности (КГА) в условиях экспериментального острого тетрахлорметанового гепатита.
2. Установить влияние гепатопротекторов различных групп на показатели вазоактивных аминов (содержание адреналина, норадреналина, дофамина, гистамина, серотонина, 11-ОКС) в крови и печени при остром экспериментальном гепатите у белых крыс.
3. Изучить влияние гепатопротекторов на функциональные биохимические показатели печени и содержание вазоактивных аминов у больных острым вирусным гепатитом В и С.
4. Сформулировать фармакодинамическое обоснование применения препаратов гепатопротективного действия в лечении больных острыми гепатитами В и С, учитывая гормонально-медиаторные нарушения крови.
Научная новизна.
Впервые на основании результатов двухэтапного фармакологического скрининга в эксперименте на интактных животных и на модели острого гепатита была произведена оценка гепатопротективной активности 18 лекарственных соединений (эссенциале, эссливер форте, липоевая кислота, тиогамма, эспа-липон, силимарин, карсил, гепабене, фламин, тыквеол, ЛИВ-52, гептрал, метионин, рибоксин, мексидол, гепа-мерц, урсосан, урсофальк), в спектре фармакологического действия которых присутствует способность к положительному влиянию на функции печени, нарушенные вследствие повреждения агентами различной этиологии. Показано, что лишь применение эспа-липона, мексидола, урсосана, гептрала и гепабене содействует увеличению выживаемости и продолжительности жизни подопытных животных с экспериментальным острым гепатитом. В меньшей степени этому способствовали тыквеол, липоевая кислота, гепа-мерц, урсофальк, карсил, силимарин.
Введение
эссливера форте, фламина, ЛИВ-52, метионина, рибоксина не повышало выживаемости крыс. Использование эссенциале значительно повышало выживаемость, но не влияло на продолжительность жизни экспериментальных животных.
Установлено, что один из механизмов терапевтической эффективности гепатопротекторов при остром экспериментальном гепатите связан с их способностью уменьшать проявления гормонально-медиаторного дисбаланса, в частности, регулировать нарушенные функции кортико-адреналовой и симпатоадреналовой систем и, в меньшей степени, системы гистамин/серотонин. Наибольшей нормализующей активностью обладал мексидол, наименьшей — гептрал.
Впервые исследовано влияние отобранных в эксперименте гепатопротекторов на нормализацию биохимических показателей печени при острых вирусных гепатитах В и С в клинике.
Практическая значимость.
В результате проведенного скрининга выявлены препараты с доказанным гепатопротективным действием. Положительные результаты (снижение летальности и продолжительности жизни опытных крыс, нормализация показателей гормонально-медиаторного баланса), полученные в ходе эксперимента позволили использовать их в клинической практике для улучшения состояния печени у больных острыми парентеральными гепатитами В и С. Анализ фармакотерапевтической эффективности гепатопротекторов различных классов и разных производителей позволил рекомендовать для патогенетической терапии острых парентеральных гепатитов В и С эспа-липон, урсосан и мексидол.
Учитывая результаты экспериментального исследования, а также данные углубленного биохимического исследования больных острыми вирусными гепатитами В и С, в лечении пациентов были использованы новые схемы лечения, включающие препараты с доказанным гепатопротективным действием.
Внедрение в практику.
Результаты работы включены в учебный процесс кафедры детских инфекционных болезней и кафедры педиатрии ФУВ ГОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия» МЗ и СР РФ, а также внедрены в научную и практическую работу инфекционных отделений лечебных учреждений г. Ярославля и Ярославской области, г. Костромы и Костромской области, г. Вологды и Вологодской области.
Часть материалов обобщена в учебно-методическом пособии «Препараты гепатопротективного действия» (г. Ярославль, 2004).
Апробация работы.
Результаты работы докладывались на VI Российско-итальянской научной конференции «Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика» (Санкт-Петербург, 2000), X конгрессе детских гастроэнтерологов России «Актуальные проблемы абдоминальной патологии» (Москва, 2003), X Российском национальном конгерессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003), 4-й Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2003), 6-м Российском съезде врачей-инфекционистов (С.-Петербург, 2003),.
10 съезде медицинских работников Ярославской области (Ярославль, 2003),.
11 Конгрессе педиатров-инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей» (Москва, 2003), XI Конгрессе детских гастроэнтерологов России «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей» (Москва, 2004), Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004), 4-й международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, 2004), 5-й Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2004), Российской научно-практической конференции «Узловые вопросы борьбы с инфекцией» (С-Петербург, 2004), 20-й городской научно-практической конференции (Ярославль, 2005).
Публикации.
По материалам диссертации опубликована 31 работа.
Объем и структура диссертации.
ВЫВОДЫ.
1. При остром экспериментальном тетрахлорметановом гепатите установлен гормонально-медиаторный дисбаланс, характеризующийся увеличением в крови и печени адреналина, норадреналина, серотонина и гистамина, а также снижением дофамина и плазменных 11-оксикортикостероидов. Показатели крови изменяются параллельно показателям в печени.
2. Из 18 изученных гепатопротекторов наибольшей гепатопротективной активностью по коэффициентам гепатопротективной активности обладают мексидол, эспа-липон, урсосан, гептрал, гепабене. Они увеличивают выживаемость и продолжительность жизни крыс при экспериментальном остром гепатите.
3. На фоне моделирования острого тетрахлорметанового гепатита препараты гепатопротективного действия препятствуют развитию гормонально-медиаторного дисбаланса, а также снижают уровень ферментов цитолиза и холестаза.
4. Динамика содержания катехоламинов, биогенных аминов и 11-ОКС у больных парентеральными вирусными гепатитами В и С свидетельствует о напряженном состоянии симпатоадреналовой, кортикоадреналовой, гистаминергической и серотонинергической систем.
5. Включение в лечение больных острыми парентеральными гепатитами В и С препаратов эспа-липона, мексидола и урсосана достоверно способствует нормализации гормонально-медиаторного баланса и активности ферментов цитолиза, что позволяет оптимизировать лечение заболевания, восстанавливая функциональное состояние печени. Отмечается более быстрое купирование абдоминального и диспептического синдромов, интоксикации, уменьшение желтушности кожи и гепатомегалии.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1. Для объективной оценки гепатопротективной активности лекарственных средств необходимо проведение последовательного двухэтапного фармакологического скрининга: I этап — установление, II этап — подтверждение с количественной оценкой гепатопротективной активности. Рекомендовано два показателя — «коэффициент гепатопротективной активности» (КГ А) и «суммарный коэффициент гепатопротективной активности», определяющие силу и устойчивость гепатопротективного действия.
2. Лекарственные средства, содержащие одну и ту же субстанцию, производящиеся на разных предприятиях и имеющие разные торговые названия, обладают неравнозначной гепатопротективной активностью, что следует учитывать при их назначении в клинике. Из 3 исследованных препаратов, имеющих в своем составе липоевую кислоту, наибольший КГА имел эспа-липон (0,51), затем следовали тиогамма (0,45) и липоевая кислота (0,31). Из 3 препаратов, содержащих действующие начала расторопши, наиболее эффективным был гепабене (0,57), далее — карсил (0,26) и силимарин (0,22). Из препаратов, содержащих урсодезоксихолевую кислоту, более активным был урсосан (0,45), чем урсофальк (0,26).
3. Препараты с доказанной гепатопротективной активностью необходимо включать в патогенетическое лечение уже в остром периоде гепатитов В и С. Эспа-липон при легком и среднетяжелом течении заболевания рекомендуется по 2 табл. (400 мг) в день, при тяжелом течениивнутривенно капельно 1 раз в сутки 12−24 мл (330−600 мг), далееподдерживающая терапия таблетированной формой (200−400 мг). Урсосан при легком и среднетяжелом течении острого гепатита может быть использован в капсулах однократно на ночь из расчета 10 мг/кг, при тяжелом течении заболевания — до 15 мг/кг. Мексидол назначается по 2 таблетки 2−3 раза в день при легком и среднетяжелом течении гепатита, при тяжелом — по 1−2 ампулы в/в капельно или струйно в изотоническом растворе хлорида натрия 2 раза в день, далее — поддерживающая терапия таблетированной формой препарата. Курс лечения от 21 до 35 дней в зависимости от тяжести течения заболевания.
