Актуальность проблемы. Как показывают исследования, аллергическим заболеваниям, как системным, так и органспецифическим, подвержено 20−30% всей популяции человечества. Необходимо отметить, что в течение последних десятилетий число больных с аллергопатологиями возрастает в силу ряда социальных и экологических, причин (6)-(8)-(18)-(21)-(22). В группу атопических объеденён ряд заболеваний, включая аллергический ринит, бронхиальную астму (БА), атопический дерматит (АД), пищевую аллергию, крапивницу, неврожденный отек Квинке, системную анафилаксию и аллергический конъюнктивит, характеризующиеся генетической предрасположенностью и положительным ответом на реакцию Праустница-Кюстнера (106). Общим для всей группы атопических заболеваний является наличие генетической предрасположенности, эозинофилия, гипер-1§ Е-синдром и нарушение баланса продукции основных иммунорегуляторных цитокинов (64)-(122)-(143). Однако при каждом из этих заболеваний имеют место и свои особенности иммунного ответа, обусловленные как тканевой специфичностью поражённого органа, так и различием иммунопатогенетических процессов (131). Несмотря на значительные успехи, достигнутые в лечении этих заболеваний за последнее десятилетие, благодаря пересмотру концепции их патогенеза, созданию новых классификаций, методов оценки персистирующего аллергического воспаления, возможности терапевтических схем все еще остаются ограниченными, по существу симптоматическими, не претендуя на излечение заболевания (19)-(24). В понимании природы иммунопатологических процессов при атопических заболеваниях до сих пор существуют проблемы и противоречия, вследствие чего литературные источники дают лишь фрагментарную картину. В связи с этим представляется актуальным изучить особенности основных иммунологических механизмов формирования и течения АД и БА как наиболее распространенных в популяции и ярких представителей этой нозологической группы. Сравнительный анализ иммунопатогенеза АД и БА позволил бы выявить компоненту, общую для всех атопических заболеваний, а также органоспецифические и нозоспецифические компоненты.
Цель исследования — изучить особенности иммунных дисфункций при заболеваниях АД и атопической БА на основании сравнительного исследования структурно-функциональных характеристик иммунокомпетентных клеток и спектра цитокинов в различные фазы течения данных заболеваний.
Задачи исследования:
1. Выявить динамику показателей субпопуляционной структуры и функциональной активности иммунокомпетентных клеток больных АД и атопической БА на фоне стандартного курса симптоматической терапии, исключающей применение иммунотропных препаратов.
2. Определить содержание сывороточных концентраций и продукцию в культурах цитокинов Т-хелперов 1 и 2 типа при АД и БА в фазы обострения и ремиссии.
3. Изучить субпопуляционную структуру и функциональные особенности иммунокомпетентных клеток у пациентов с АД и атопической БА с учетом наследственных факторов.
4. Произвести сравнительный анализ иммунопатогенеза АД и атопической БА и выявить особенности иммунного ответа, обусловленные их органоспецифичностью и различиями в патогенетических механизмах возникновения и поддержания.
Научная новизна результатов исследований.
Впервые продемонстрировано существование иммунологических субтипов заболевания атопическим дерматитом, различающихся по ИРИ, концентрации 1Ь-10 в сыворотке крови, выраженности реакций ГЗТ (по индексу ЗССЖАО) и наличию атопических заболеваний в семейном анамнезе.
Выявлены связи между наличием отягощенного по атопии семейного анамнеза и рядом параметров иммунного статуса пациентов с АД и БА.
Охарактеризованы иммунодефицитные состояния Т-клеточного и фагоцитарного звеньев иммунной системы пациентов. Впервые продемонстрирована связь этих состояний с характеристиками цитокиновой сети больных АД и БА.
Впервые выявлены разнонаправленные изменения в системе ГЗТ-эффекторов при БА и АД в фазу клинической ремиссии. У пациентов с БА наблюдалось угнетение активности эффекторов ГЗТ, при АД, наоборот, их активация.
Теоретическая и практическая значимость работы.
Результаты исследования, полученные в ходе настоящей работы, способствуют раскрытию механизмов иммунопатогенеза заболеваний атопическим дерматитом и бронхиальной астмой. Продемонстрировано, что между этими нозологиями наблюдаются различия среди параметров Т-клеточного и регуляторного звена иммунитета. Содержание противовоспалительного цитокина 1Ь-10 и значения показателей функциональной активности клеточных эффекторов и эффекторов воспаления при АД выше, чем у больных БА, а уровни спонтанной и митоген-индуцированной продукции 1Ь-4 и №N-7 мононуклеарами периферической крови ниже.
Для практического здравоохранения первостепенное значение имеет выбор адекватной иммунокоррекции при лечении атопических больных. В ходе данного исследования было показано, что Т-клеточные иммунодефицитные состояния при изученных нозологиях имеют различную направленность: при АД происходит увеличение активности эффекторов ГЗТ, а при БА, наоборот, уменьшение их активности. Полученные данные могут служить основой для оптимизации иммунотропной терапии больных АД и БА.
Выявление иммунологических субтипов АД, различающихся по ИРИ, концентрации противовоспалительного цитокина 1Ь-10, наличию атопии в семейном анамнезе, а так же характеризующиеся различной выраженностью реакций ГЗТ (по интегральному индексу БСОКАБ) позволяет дифференцированно проводить иммунокоррегирующую терапию в зависимости от субтипа АД.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Существуют два иммунологических субтипа АД, которые различаются по ИРИ, концентрации 1Ь-10 в сыворотке крови, выраженности реакций ГЗТ (по индексу БСОЫАЕ)) и наличию атопии в семейном анамнезе.
2. Отличия в иммунопатогенезе АД и Б, А заключаются в различной активности эффекторов ГЗТ, степени выраженности дисфункции фагоцитарного звена и функционального состояния цитокиновой сети, что обусловливает необходимость применения разнонаправленной иммунотропной терапии для этих больных.
Апробация материалов диссертации.
Материалы диссертации доложены и обсуждены на: 1. Клинической конференции ИКИ СО РАМН. (Новосибирск 2000 г.) — 2. Семинарах аллергологического отделения клиники иммунопатологии ИКИ СО РАМН (Новосибирск, 2000, 2001) — 3. Научном семинаре ГУ НИИ Клинической иммунологии СО РАМН (Новосибирск, 2005).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ.
Объем и структура работы. Диссертация написана в традиционном стиле и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов и выводов. Материал изложен на 140 странице машинописного текста, включающего 7 рисунков и 35 таблиц. Прилагаемая библиография содержит ссылки на 161 литературных источников.
Выводы.
1. В группе пациентов с АД, в отличие от группы пациентов с БА, наблюдается неоднородность изменений показателей иммунного статуса, что позволило выделить два иммунологических субтипа АД, характеризующихся различиями в значениях ИРИ и концентрации 1Ь-10 в сыворотке крови, как в стадию обострения, так и в фазу клинической ремиссии заболевания, связанные с выраженностью реакций ГЗТ (по индексу ЗССЖАЛЭ) и наличием атопии в семейном анамнезе.
2. На существование общих иммунопатогенетических механизмов АД и БА указывает наличие отягощённого по аллергопатологии анамнеза более чем у половины пациентов обеих групп, преобладание в иммунном статусе изменений, характеризующихся высокой частотой встречаемости иммунодефицитных состояний, повышением ^ Е в сыворотке крови во все стадии течения заболеваний и нарушениями в системе эффекторов ГЗТ в стадию обострения АД и БА.
3. В стадию обострения БА, по сравнению с АД, имеется увеличение спонтанной и митоген-стимулированной продукции 1Ь-4 и спонтанной продукции №N-7 мононуклеарами периферической крови, наряду с угнетением фагоцитирующей активности гранулоцитов и моноцитов. Полученные данные свидетельствуют о повышенной функциональной активности Т-хелперов 1-го и 2-го типов с преобладанием эффектов активации Т-хелперов 2-го типа при обострении БА.
4. В стадию ремиссии у пациентов с АД наблюдается активация эффекторов ГЗТ, тогда как у пациентов с БА, напротив, угнетение их активности. Таким образом, латентная персистенция воспаления при АД опосредована преимущественно Т-хелперами 1-го типа, тогда как при Б, А имеет место снижение их активности.
5. Наличие отягощённого по атопии семейного анамнеза у пациентов с АД проявляется в виде повышенных уровней СБ20+ В-лимфоцитов и общего Е, которые наблюдаются на фоне высоких значений сывороточного 1Ь-10. При наличии в семейном анамнезе атопических заболеваний у пациентов с БА, наоборот, определяются более низкие концентрации иммуноглобулинов ^ А, О и Е. Полученные данные могут свидетельствовать о существовании различных механизмов реализации предрасположенности к развитию атопии для БА и АД, предопределяющих проявления атопических заболеваний.
6. Не смотря на наличие общих иммунопатогенетических механизмов в развитии АД и БА, выделен ряд особенностей патогенеза, характерных для каждого заболевания. При АД наблюдается гетерогенность иммунологических характеристик группы, позволившая выделить два иммунологических субтипа, а так же преобладание эффектов активации Т-хелперов 1-го типа в стадию ремиссии, тогда как при БА группа пациентов однородна по исследуемым иммунологическим параметрам с преобладанием эффектов активации Т-хелперов 2-го типа в стадию обострения и эффектов угнетения Т-хелперов 1-го типа во все стадии течения заболевания.
Практические рекомендации.
У пациентов с АД средней степени тяжести без наличия признаков бактериального или грибкового инфицирования, которых по совокупности признаков (низкие значения ИРИ, наличие. атопии в семейном анамнезе, высокие уровни 1Ь-10 в сыворотке крови) можно отнести к субтипу В, с целью предотвращения инфицирования повреждённых кожных покровов в стадию обострения и ремиссии рекомендуется применять иммунокорректоры, с преимущественным влиянием на фагоцитарное звено иммунитета. У пациентов субтипа, А с высокими значениями ИРИ применение иммунокорректоров с преимущественным влиянием на Т-звено иммунитета показано в фазу ремиссии. С целью снижения вероятности присоединения инфекционного компонента к аллергическому воспалению, при атопической БА лёгкой и средней степени тяжести целесообразно в фазу обострения и ремиссии применять иммунокорректоры с преимущественным влиянием на фагоциты (комбинированные бактериальные препараты), в ремиссию их целесообразно сочетать с препаратами, стимулирующими Т-звено иммунитета.
