Прогрессирование хронических заболеваний почек и поиск способов его торможения остается одной из наиболее актуальных проблем нефрологии.
В настоящее время для изучения роли наследственных факторов в развитии полигенных заболеваний часто используется подход, основанный на исследовании полиморфных маркеров генов-кандидатов. В нефрологии в качестве генов-кандидатов, продукты экспрессии которых могут обусловливать скорость прогрессирования почечной недостаточности, рассматривают в первую очередь гены, кодирующие компоненты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и системы синтеза оксида азота (NO) эндотелием, которые, регулируя системную и внутрипочечную гемодинамику, а также стимулируя гипертрофию и гиперплазию мезангиальных клеток и синтез ими межклеточного мат-рикса, участвуют в развитии нефросклероза.
Из генов-кандидатов РААС наиболее известен ген ангиотензинпревра-щающего фермента (АСЕ). Для него описан полиморфизм типа «вставка/отсутствие вставки» в 16 интроне. Показано, что данный полиморфизм ассоциирован с уровнем ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в плазме [133]. В связи этим было высказано предположение, что аллель Д у носителей которого наблюдается повышенный уровень АПФ, является фактором риска поражения сердечно-сосудистой системы. Это предположение подтвердилось в исследованиях R. Zee и соавт. [185], Н. Shunkert и соавт. [145], Е. Ludwig и со-авт. [91], выявивших ассоциацию данного полиморфного маркера с артериальной гипертонией (АГ), гипертрофией левого желудочка и возникновением инфаркта миокарда. В то же время данные об ассоциации полиморфизма гена АСЕ с хроническими заболеваниями почек неоднозначны. Кроме того, остается открытым вопрос об ассоциации данного полиморфного маркера с эффективностью терапии ингибиторами АПФ. Несмотря на выявленную несколько лет назад в исследовании REIN ассоциацию между носительством аллеля D и лучшим ренопротективным ответом на терапию ингибиторами АПФ, существование целого ряда работ [106, 166, 167], свидетельствующих об отсутствии подобной связи или даже худшем ответе на терапию у гомозигот DD, требует проведения дальнейших исследований.
В последние годы появились работы, указывающие на то, что альдосте-рон, помимо регулирования баланса воды и электролитов, вызывает ряд патологических изменений со стороны сердечно-сосудистой системы, а также способствует развитию гломерулосклероза независимо от действия ангиотензина П. Это повлекло за собой активное изучение гена синтетазы альдостерона (CYP11B2), в котором был обнаружен полиморфизм типа С (-344)Т. Выявлена ассоциация аллеля С гена CYP11B2 с повышенным уровнем альдостерона плазмы и с АГ, с высоким значением отношения уровня альдостерона плазмы к активности ренина плазмы, а также с увеличением размера левого желудочка и нарушением его диастолической функции [46, 86]. Ассоциация данного полиморфного маркера с течением заболеваний почек к настоящему времени крайне мало изучена: имеются лишь единичные работы, противоречивые результаты которых не позволяют сделать каких-либо определенных выводов.
Кроме того, практически не изучена ассоциация с прогрессированием нефропатий полиморфного маркера 4а/4Ь гена эндотелиальной синтетазы оксида азота (NOS3). Обнаруженная связь этого полиморфного маркера с уровнем нитратов и нитритов в плазме крови (у лиц с генотипом 4а/4а средний уровень этих соединений на 20% ниже, чем у носителей аллеля 4Ъ) [162], позволяет говорить о генетическом контроле уровня оксида азота в плазме, а значит, и о возможной ассоциации данного полиморфного маркера х заболеваниями, сопровождающимися поражением эндотелия и развитием АГ. В связи с этим, ЦЕЛЬЮ ИССЛЕДОВАНИЯ было: Изучить связь полиморфных маркеров генов вазоактивных гормонов с развитием, течением и прогрессированием хронического гломерулонефрита.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.
1. Исследовать ассоциацию полиморфных маркеров I/D гена ангиотензин-превращающего фермента {АСЕ), С (-344)Т гена синтетазы альдостерона.
CYP11B2) и 4a/4b гена эндотелиальной синтетазы оксида азота (NOS3) с генетической предрасположенностью к возникновению ХГН.
2. Проанализировать клинические особенности хронического гломеруло-нефрита (ХГН) в зависимости от генотипа полиморфных маркеров генов ACE, CYPUB2nNOS3:
• Исследовать особенности дебюта ХГН.
• Изучить ассоциацию полиморфных маркеров генов АСЕ, CYP11B2 и NOS3 с клиническими вариантами ХГН.
• Изучить ассоциацию данных полиморфных маркеров с морфологическими вариантами ХГН.
• Выявить особенности течения ХГН в зависимости от генотипов полиморфных маркеров генов АСЕ, CYP11B2 и NOS3.
3. Оценить скорость прогрессировать ХГН в зависимости генотипов полиморфных маркеров генов АСЕ, CYP11B2 и NOS3.
4. Оценить эффективность терапии ингибиторами АПФ у больных ХГН в зависимости от генотипа полиморфных маркеров генов АСЕ, CYP11B2 и NOS3:
• Оценить антигипертензиный и антипротеинурический ответ на терапию ингибиторами АПФ.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА.
Впервые на большом клиническом материале исследована ассоциация полиморфных маркеров I/D гена АСЕ, С (-344)Т гена CYP11B2 и 4а/4Ъ гена NOS3 с предрасположенностью к развитию ХГН.
Впервые у больных с первичным ХГН изучена ассоциация полиморфных маркеров генов АСЕ, CYP11B2 и NOS3 с особенностями клинической картины ХГН в дебюте и в течение заболевания.
Впервые установлено, что носительство сочетания аллеля D гена АСЕ, аллеля С гена CYP11B2 и аллеля 4а гена NOS3 является фактором неблагоприятного прогноза ХГН.
Впервые продемонстрирована ассоциация полиморфных маркеров генов АСЕ, CYP11B2 и NOS3 с выраженностью антигипертензивного и антипротеи-нурического ответа на терапию ингибиторами АПФ.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.
Результаты проведенного исследования позволяют разработать дополнительные критерии для выделения групп больных ХГН с повышенным риском прогрессировать почечной недостаточности, а также уточнить показания для назначения препаратов, блокирующих РААС.
ВЫВОДЫ.
У больных ХГН отсутствует ассоциация полиморфных маркеров 1/D гена ангиотензинпревращающего фермента {АСЕ), С (-344)Т гена синтетазы аль-достерона (CYP11B2) и 4а/4Ь гена эндотелиальной синтетазы оксида азота (NOS3) с генетической предрасположенностью к возникновению ХГН. Выявлена ассоциация данных полиморфных маркеров с факторами неблагоприятного течения ХГН и быстрого прогрессирования почечной недостаточности.
У больных ХГН носительство комбинации аллеля D гена АСЕ, аллеля С гена CYP11B2 и аллеля 4а гена NOS3 ассоциировано с более частым сочетанием нефротического синдрома и артериальной гипертонии (АГ) в дебюте заболевания. Течение ХГН у больных с генотипом DD (ген АСЕ) осложняется частым присоединением АГ, а у больных с генотипом СС (ген CYP11B2) и у носителей аллеля 4а (ген NOS3) — более тяжелой формой АГ. У больных-носителей аллеля D гена АСЕ достоверно чаще выявляется сочетание АГ и длительно (в течение 6 и более месяцев) персистирующей про-теинурии нефротического уровня.
Развитие определенного морфологического варианта гломерулонефрита не ассоциировано с носительством определенных генотипов полиморфных маркеров I/D гена АСЕ, С (-344)Ттена. CYPJJB2 и 4а/4Ь гена NOS3.
Носительство комбинации аллеля D гена АСЕ, аллеля С гена CYP11B2 и аллеля 4а гена NOS3 является самостоятельным независимым фактором быстрого прогрессирования почечной недостаточности.
Антигипертензивный ответ на лечение ингибиторами АПФ наиболее выражен у носителей комбинации аллеля D гена АСЕ и аллеля С гена CYP11B2, а также у носителей генотипа 4Ъ/4Ъ гена NOS3. С максимальным антипротеинурическим ответом ассоциировано носительство комбинации аллеля D гена АСЕ и аллеля С гена CYP11B2, а также носительство аллеля 4а гена NOS.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
Исследование полиморфных маркеров I/D гена АСЕ, С (-344)Т гена CYP11B2 и 4а/4Ь гена NOS3 может быть использовано в качестве дополнительного критерия оценки тяжести прогноза ХГН.
У больных ХГН с протеинурией, превышающей 3 г/сут, носительство комбинации «неблагоприятных» аллелей — аллеля D гена АСЕ, аллеля С гена CYP11B2 и аллеля 4а гена NOS3 — должно служить показанием для назначения ингибиторов АПФ и/или блокаторов рецепторов ангиотензина П.
