Активность воспаления у больных ишемической болезнью сердца и противовоспалительное действие статинов

Рост сердечно-сосудистой заболеваемости, наблюдавшийся во всех промышленно развитых странах в конце XX века, стабилизировался на достаточно высоких уровнях. Несмотря на интенсивность экспериментальных и клинических исследований, и большое количество полученных фактов, раскрывающих механизмы патогенеза и повышающих эффективность лечения, ишемическая болезнь сердца остается основной причиной смерти и инвалидизации населения [48].

В последние годы, в свете новых данных об активном участии воспаления в атеросклеротическом процессе, стало возможно по-новому взглянуть на концепцию патогенеза атеросклероза. Получено большое количество доказательств активного участия в атерогенезе различных клеток, и в первую очередь иммунокомпетентных клеток крови, что придает болезни характер хронического вялотекущего воспалительного заболевания. В настоящее время стало очевидно, что процессы воспаления играют ведущую роль на всех этапах патологического состояния, инициируя начальные изменения, способствуя прогрессированию и развитию осложнений ^].

Диагностика, лечение и профилактика атеросклероза остаются важнейшими задачами современной медицины, от решения которых во многом зависит успех борьбы с такими грозными заболеваниями, как инфаркт миокарда, мозговой инсульт [щ.

Поиск и создание лекарственных препаратов, блокирующих эндогенный путь синтеза холестерина, осуществлялись в рамках прежней концепции атерогенеза. Статины — ингибиторы ГМГ — КоАредуктазы, оказались самыми эффективными препаратами, стабильно снижающими уровень холестерина в крови. Одновременно получено много данных о том, что действие статинов представляет собой нечто большее, чем только снижение уровня липидов. Показано, что эти соединения оказывают также эффекты, не связанные непосредственно с влиянием на обмен холестерина. Результаты преимущественно экспериментальных работ указывают на возможность прямого действия статинов на основные звенья воспаления при атерогенезе: подавление образования молекул адгезии, торможение прилипания лейкоцитов к поверхности эндотелия, снижение секреторной активности и пролиферации макрофагов в атеросклеротической бляшке, блокирующее действие на миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток и другие ПрОЦеССЫ [48].

Известно, что разрыв атеросклеротической бляшки и последующий тромбоз служат причиной острых коронарных синдромов [48]. Наиболее подвержены разрыву бляшки, содержащие мягкое, богатое липидами ядро, покрытое тонкой фиброзной капсулой. Воспаление в бляшке ведет к ослаблению капсулы, делает ее нестабильной, ранимой, предрасположенной к разрыву [84,68,196]- В этом процессе важная роль принадлежит медиаторам воспаления — цитокинам, которые представляют собой низкомолекулярные белковые медиаторы.

О выраженности воспалительного процесса можно судить по содержанию в крови маркеров острой фазы воспаления, в частности в.ч.С-реактивного белка, б-УСАМ-1, ИЛ-6, неоптерина [57]. Одним из основных клинических значений белков острой фазы является оценка характера и тяжести течения воспалительного процесса и эффективности проводимой терапии.

Способность лекарственных средств снижать уровни маркеров воспаления принято отождествлять с противовоспалительным действием. В настоящее время в качестве препаратов первой линии для первичной и вторичнойпрофилактики сердечно-сосудистых заболеваний, в частности ИБС, рекомендуется использовать статины (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы), которые не только оказывают гиполипидеми-ческое действие, но обладают и противовоспалительным эффектом [60].

Данный факт представляется крайне важным. Во-первых, он позволяет говорить о существенной профилактической значимости плеотропных механизмов действия статинов. Во-вторых, появляются основания переоценить значимость гиперлипидемии, дислипидемии как критерия назначения статинов с профилактической целью [п].

Таким образом, антиатеросклеротическое действие статинов отчасти может быть связано с нелипидными эффектами. Для изучения противовоспалительного действия статинов было проведено настоящее исследование.

Цель исследования.

Определить активность сосудистого воспаления у больных с различными клиническими формами ИБС и оценить влияние на маркеры воспаления ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы симвастатина.

Задачи исследования.

1. Определить содержание маркеров воспаления-в.ч.С-реактивного белка, растворимой формы сосудистых молекул клеточной адгезии — бУСАМ-1,^{й-антител} к кардиолипину, интерлейкина- 6 и неоптерина в плазме крови у больных ИБС (НС и СН).

2. Выявить связь между уровнями маркеров воспаления и факторами риска ИБС.

3. Изучить зависимости, существующие между уровнями маркеров воспаления в плазме крови и клинической картиной ИБС.

4. Оценить влияние статинов на уровень маркеров воспаления у больных ИБС и наличие связи между этим действием и гиполипидемическим эффектом.

Научная новизна исследования.

Выявлена связь маркера активации макрофагов — неоптерина с функциональным классом стенокардии напряжения. Подтверждены данные ряда авторов о связи функционального класса стенокардии напряжения с уровнем С-реактивного белка в плазме крови.

Отмечено, что уровни маркеров воспаления — ИЛ-6, высокочувствительного СРБ, неоптерина, растворимой формы сосудистых молекул клеточной адгезии бУСАМ-1, IgG-AK.II не связаны с «традиционными» ФР ИБС — возрастом, липидным профилем, ИМТ, АГ.

Установлено, что назначение пациенту симвастатина снижает уровни маркеров воспаления: в.ч.СРБ, неоптерина, бУСАМ-1, ИЛ-6, у больных ИБС (НС и СН).

Практическая значимость.

Изучена роль маркеров воспаления — показателей, характеризующих активность системного атеросклеротического процесса у больных ИБС. Определение содержания, в.ч.СРБ, неоптерина, ИЛ-6 и sVCAM-1 рекомендовано для использования в клинической практике с целью выявления больных с более высоким риском осложнений ИБС.

На фоне терапии симвастатином наблюдается снижение уровней маркеров воспаления: в.ч.СРБ., неоптерина, ИЛ-6 и s VC AM-1 у больных ИБС (НС и СН).

Внедрение.

Результаты исследования внедрены в клиническую практику Клинической больницы Управления делами Президента РФ и ФГУ «НИИ трансплантологии и искусственных органов» Росздрава.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 11 научных работ.

Материалы диссертации доложены на национальном конгрессе Человек и лекарство" во время круглого стола «Предвестники острых коронарных событий» 23 апреля 2004гна 5-й ежегодной конференции Американской Ассоциации Сердца «Атеросклероз, тромбоз и сосудистая биология» 8 мая 2004 г в Сан-Франциско, th.

Калифорния, США (5 Annual Conference on Atherosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, May 6−8, Hilton, San Francisco, USA) — на конференции по сердечной недостаточности Европейского Общества Кардиологов 13 июня 2004 г в г. Вроцлав, Польша (Heart Failure Update 2004, 12−15 June 2004, Wroclaw, Poland).

Апробация работы Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на научной конференции кафедры кардиологии факультета усовершенствования врачей ГОУ ВПО РГМУ Росздрава 30 мая 2005 года. л Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 5 глав, содержащих материалы, методы и результаты исследования, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 56 отечественных и 150 зарубежных источников. Работа изложена на 126 страницах, иллюстрирована 21 таблицей и 33 рисунками.

выводы.

1. У больных ишемической болезнью сердца определение содержания в крови уровней маркеров воспаления-высокочувствительного С-реактивного белка, растворимой формы сосудистых молекул клеточной адгезии sVCAM-1, интерлейкина-6, неоптерина являются важными клиническими показателями, характеризующими степень активности сосудистого воспаления.

2. У больных нестабильной стенокардией уровни маркеров воспаления — высокочувствительного С-реактивного белка, растворимой формы сосудистых молекул клеточной адгезии sVCAM-1, интерлейкина-6 и неоптерина в крови статистически достоверно выше, чем у больных стабильной стенокардией напряжения.

3. Уровни маркеров воспаления в кровивысокочувствительного С-реактивного белка, IgG антител к кардиолипину, растворимой формы сосудистых молекул клеточной адгезии sVCAM-1, интерлейкина-6 и неоптерина не зависит от «традиционных» факторов риска ИБС: возраста, индекса массы тела, липидного профиля, наличия артериальной гипертонии.

4. У больных ИБС с низкой толерантностью к физической нагрузке (III и IV функциональным классом) содержание высокочувствительного С-реактивного белка и неоптерина выше, чем у лиц со средней и высокой толерантностью к физической нагрузке (I и II функциональным классом).

5. На фоне приема симвастатина в дозе 20 мг/сутки отмечается достоверное снижение в крови общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, триглицеридов через 6 недель, и статистически достоверное повышение холестерина липопротеинов высокой плотности через 12 недель.

6. Прием симвастатииа 20 мг/сутки приводит к снижению уровней маркеров воспаления — высокочувствительного С-реактивного белка, растворимой формы сосудистых молекул клеточной адгезии бУСАМ-1, интерлейкина-6 и неоптерина через 2 недели, дальнейшее снижение уровней острофазных белков наблюдается до 6 недель, при этом противовоспалительное действие препарата не зависит от гиполипидемического действия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Определение содержания в крови больных ИБС маркеров воспаления — в.ч.СРБ, бУСАМ-1, ИЛ-6, неоптерина позволяет оценить активность вялотекущего сосудистого воспаления у больных ИБС.

2. Обнаруженное статистически достоверное различие в содержании маркеров воспаления — в.ч.СРБ, бУСАМ-1, ИЛ-6, неоптерина у больных нестабильной стенокардией по сравнению с больными стабильной стенокардией напряжения свидетельствует о том, что активность сосудистого воспаления играет важную роль в развитии нестабильности атеросклеротического процесса в коронарных артериях. Определение активности сосудистого воспаления может быть использовано в стратификации степени риска у больных ИБС.

3. Оценка активности сосудистого воспаления позволяет индивидуализировать медикаментозную терапию больных ИБС. Снижение активности сосудистого воспаления на фоне терапии ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатином), указывает на то, что эта группа препаратов обладает противовоспалительным действием. Раннее развитие противовоспалительного эффекта (через 2 недели от начала приема препарата) свидетельствует о свойстве данного препарата оказывать противовоспалительное действие независимо от липидснижающего эффекта.

4. Определение степени активности сосудистого воспаления у больных ИБС должно стать важным объективным показателем эффективности профилактических мероприятий по предупреждению развития острого коронарного синдрома и снижению риска развития осложнений у больных ИБС.